專利名稱：黃芩天然活性成分的磷脂復(fù)合物及其制備方法和制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種黃芩天然活性成分的磷脂復(fù)合物及其制劑。以磷脂為材料制備載藥磷脂復(fù)合物，既可明顯改善黃芩天然活性成分的親水性，又可提高其親脂性，在此基礎(chǔ)上進行各類制劑的設(shè)計與制備，可提高口服生物利用度，或滿足注射給藥及粘膜給藥的要求。
背景技術(shù)：
唇形科植物黃岑Scutellaria baicalensis Georgi的根有清熱燥濕,灣火解毒， 止血和安胎功能。黃芩的有效成分是黃酮類化合物，主要有黃芩苷(Baicalin)、黃芩素 (Baicalein)、漢黃岑素(wogomin)、漢黃岑苷(Wogonoside)等四種成分。黃岑苷(黃岑素-7-0-葡萄糖醛酸苷)制劑臨床上已用于呼吸道感染、急性扁桃體炎、咽炎、慢性阻塞性肺病、傳染性肝炎、急慢性胃腸炎及細菌性痢疾、腎盂腎炎等的治療。近年來研究發(fā)現(xiàn)，黃芩素同黃芩苷有相類似的藥理作用，但抗菌抗病毒活性及抗菌譜均優(yōu)于黃芩苷。
黃芩素分子中帶有三個鄰位的酚羥基，容易被氧化成為醌類化合物，化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定。
研究表明，黃芩素親水性和親脂性均較差，水中溶解度O. 026mg/ml，正己烷中不溶,大豆油中溶解度為O. 33mg/m。
受理化性質(zhì)的限制，黃芩素或漢黃芩素制劑研究存在以下問題
1、口服制劑生物吸收差
口服制劑服用后需先崩解、分散和溶出(與藥物親水性有關(guān))，使活性成分與胃腸粘膜充分接觸，然后利用活性成分的親脂性使其透過粘膜被吸收進入體循環(huán)。
對于黃芩素活性成分，如直接制成口服制劑，因親水性和親脂性均較差，不利于溶出與吸收。
2、無法滿足注射給藥或粘膜給藥制劑設(shè)計和制備的要求
黃芩素在中性及酸性條件下穩(wěn)定性良好，但在pH < 7. 5時黃芩素溶解度極低，不能滿足劑量要求；當pH > 8. 5，藥物溶解度增大，但在72小時后幾乎全部發(fā)生降解，化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定。
為將黃芩素制成注射給藥制劑，CN1562147A公開了一種“黃芩提取物凍干粉針劑及其制備方法”，由黃芩提取物22 80%、堿性溶解劑If 75%、抗氧劑、絡(luò)合劑I 12%和填充劑I 30%組成?；邳S芩素的溶解度和穩(wěn)定性特征，該專利將pH值限定在7. 45 8. 0，這種要求難以滿足產(chǎn)業(yè)化的要求。此外，制成的凍干粉在用生理鹽水或葡萄糖注射液稀釋時可能發(fā)生配伍變化，導(dǎo)致物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)的改變。
為改善黃芩素理化性質(zhì)，有文獻對其脂質(zhì)體進行了研究。但脂質(zhì)體存在包封率低、 長期貯存易泄漏、不易產(chǎn)業(yè)化等缺陷，使產(chǎn)品開發(fā)和臨床應(yīng)用受到限制。
為制備穩(wěn)定的注射給藥制劑，滿足臨床用藥需求，本發(fā)明人曾試圖將黃芩素制成水包油(0/W)脂肪乳劑，以提高制劑載藥量、提高長期貯存的穩(wěn)定性。研究發(fā)現(xiàn)，黃芩素親脂性較差，在大豆油中溶解度僅O. 3mg/ml,中鏈油為lmg/ml，油酸、油酸乙酯、肉豆蘧酸異丙酯和棕櫚酸異丙酯為O. 5mg/ml。油相中較低的溶解度難以滿足乳劑載藥量的要求，同時乳劑在滅菌時藥物易發(fā)生相轉(zhuǎn)移，黃芩素由內(nèi)油相遷移至外水相，隨之出現(xiàn)破乳、分層和析出藥物結(jié)晶的現(xiàn)象。
綜上所述，黃芩素溶解度和穩(wěn)定性不能滿足注射劑制備的要求，通過控制pH值制備凍干粉針，或采用亞微乳技術(shù)制備脂肪乳劑均不能獲得滿意的結(jié)果。
80年代,意大利學(xué)者Bombardelli等在研究脂質(zhì)體時,發(fā)現(xiàn)許多天然活性成分與磷脂具有特殊的親和力。國內(nèi)外文獻報道，天然活性成分與磷脂在一定條件下進行復(fù)合，得到天然活性成分磷脂復(fù)合物(phytosomes或phospholipid complex),其理化性質(zhì)和生物特性較原化合物均有不同程度的改變，具有較強的親脂性，可有效地提高天然活性成分在體內(nèi)的吸收，顯著改變其生物有效性。
為此，本發(fā)明采用磷脂復(fù)合物技術(shù)對黃芩活性成分進行研究，在提高親脂性的基礎(chǔ)上制備載藥量高、滅菌時不發(fā)生相轉(zhuǎn)移、長期貯存質(zhì)量穩(wěn)定的脂肪乳劑，實現(xiàn)注射給藥或粘膜給藥的目的。此外，磷脂復(fù)合物在對黃芩活性成分親脂性改善的同時，還可提高其在水中的分散性，因此，對提高口服制劑的生物利用度和有效性具有重大現(xiàn)實意義。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是提供一種黃芩天然活性成分的磷脂復(fù)合物，從而解決上述黃芩天然活性成分水溶性和脂溶性均較差，隨著溶液PH值升高溶解度增加，但在堿性條件易發(fā)生化學(xué)降解的缺點，改善黃芩活性成分的親水性和親脂性，以期提高口服制劑生物利用度， 或滿足注射給藥制劑及粘膜給藥制劑設(shè)計要求。
本發(fā)明的另外一個目的是提供該黃芩天然活性成分的磷脂復(fù)合物的制備方法。
本發(fā)明的又一個目的是提供含有黃芩天然活性成分磷脂復(fù)合物的制劑。
1、黃芩活性成分磷脂復(fù)合物
本發(fā)明所述的黃芩天然活性成分的磷脂復(fù)合物是由黃芩天然活性成分和磷脂材料復(fù)合而成，黃芩天然活性成分的重量百分比為5-75%，磷脂重量百分比為25-95%，黃芩天然活性成分是從中藥黃芩中提取分離得到的黃芩素含量在50%以上的有效部位或黃芩素含量在90%以上的有效成分以及漢黃芩素含量在50%以上的有效部位或漢黃芩素含量在90%以上的有效成分，磷脂材料是天然磷脂或合成磷脂或它們的混合物。
以黃芩素有效成分(含黃芩素為92% )進行試驗，大豆磷脂為載體材料，按藥物/ 磷脂重量比為1: 2進行投料，在一定溫度條件下進行復(fù)合，以復(fù)合率為評估標準，考察乙醇、丙酮、乙酸乙酯和四氫呋喃對復(fù)合率的影響。結(jié)果表明，不同的溶劑復(fù)合率有明顯差異， 其中以四氫呋喃為溶劑，復(fù)合率高達99%。
制備的磷脂復(fù)合物中，黃芩天然活性成分的重量百分比為優(yōu)選10-30%，更優(yōu)選15-25 % ;磷脂重量百分比為優(yōu)選70-90 %，更優(yōu)選75-85 %。
制備本發(fā)明所述的黃芩天然活性成分磷脂復(fù)合物，所用的磷脂材料可選自天然磷脂，也可選自合成磷脂，還可選自它們的混合物。其中優(yōu)選天然磷脂，包括卵磷脂、豆磷脂、膽甾醇和膽酸類、海藻酸鈉、殼聚糖等。
以水、注射用大豆油和中鏈油為溶劑進行考察，結(jié)果表明，黃芩素形成磷脂復(fù)合物后，在水中可形成膠束溶液，在大豆油和中鏈油中的溶解度提高30倍以上。因此，可將黃芩苷元磷脂復(fù)合物用于各類釋藥系統(tǒng)的研究，如注射給藥、口服制劑、粘膜給藥及經(jīng)皮給藥坐寸ο
制備本發(fā)明所述的黃芩天然活性成分磷脂復(fù)合物的方法可選自以下兩種方法
其中一種方法包括將黃芩天然活性成分與磷脂材料混合，加有機溶劑溶解，攪拌， 蒸發(fā)去除有機溶劑，真空干燥即得。
另一種方法包括取黃芩天然活性成分與磷脂材料，分別用不同的有機溶劑溶解， 混合后攪拌，蒸發(fā)去除有機溶劑，真空干燥即得。
上述方法中使用的有機溶劑選自乙醇、甲醇、苯甲醇、丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃或它們的混合物。
2、載藥磷脂復(fù)合物注射用凍干粉針
本發(fā)明還提供了磷脂復(fù)合物的制劑，其中該制劑是注射用凍干粉針或口服制劑。
所述磷脂復(fù)合物的制劑的制備方法包括，將載藥磷脂復(fù)合物溶于水中，加入適量的支撐劑，無菌過濾后和除熱原后，經(jīng)冷凍干燥即可制得注射用凍干粉針，臨用時用萄葡糖或生理鹽水稀釋后靜滴。
3、載藥磷脂復(fù)合物口服制劑
載藥磷脂復(fù)合物可用于各類釋藥系統(tǒng)的制備，包括經(jīng)皮釋藥和口服制劑。制備口服制劑時可以將黃芩天然活性成分的磷脂復(fù)合物與藥劑學(xué)上常用的輔料混合，采用特定的制備工藝，制成片劑、膠囊、顆粒劑、滴丸和軟膠囊。
取黃芩天然活性成分磷脂復(fù)合物適量，2_8°C放置24小時，粉碎，加入適量稀釋劑混合均勻，加入全量I %的硬脂酸鎂混勻，裝入硬膠囊中，即得。
取黃芩天然活性成分磷脂復(fù)合物溶于植物油中，采用壓制法或滴制法即可制備軟膠囊。
根據(jù)臨床用藥需求，還可將黃芩天然活性成分磷脂復(fù)合物制成片劑、顆粒劑和滴丸等。
4、載藥磷脂復(fù)合物脂肪乳及其制劑
黃芩活性成分磷脂復(fù)合物不僅可直接制成凍干粉、經(jīng)皮釋藥制劑和各類口服制劑，還可利用其親脂性，將其溶于油相中制成粒徑在600nm以下的水包油(0/W)脂肪乳。
黃芩活性成分磷脂復(fù)合物脂肪乳可采用如下方法制備將載藥磷脂復(fù)合物、乳化劑及脂溶性成分溶于植物油中作為油相，水溶性成分溶于注射用水形成水相。油相和水相分別加熱到60 80°C，在攪拌下將油相緩緩地加入水相，高速剪切形成初乳。初乳迅速冷卻后，轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機中進行均質(zhì)，控制乳滴粒徑在600nm以下，即得。
黃芩活性成分磷脂復(fù)合物脂肪乳中的油相與水相比例可控制在1: 30至1: 3。
制備本發(fā)明所述的黃芩活性成分磷脂復(fù)合物脂肪乳，所用 的油相包含長鏈、中鏈脂肪酸，長鏈、中鏈脂肪酸酯，長鏈脂肪醇及上述幾種的混合物，具體可選自大豆油、蓖麻油、亞油酸、玉米油、橄欖油、花生油、棉籽油、油酸、單硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯、中鏈脂肪酸的甘油酯、十六醇等；所用的乳化劑為非離子表面活性劑和天然表面活性劑，非離子表面活性劑可選自脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯脂肪醇醚類、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、山梨醇及失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯類、Vitamin E衍生物類、聚氧烯烴整體共聚表面活性劑，天然表面活性劑可選自卵磷脂、豆磷脂、膽留醇和膽酸類、海藻酸鈉、殼聚糖等；所用的助乳化劑是刺激性小的聚乙二醇(PEG)類和聚氧烯烴整體共聚表面活性劑(泊洛沙姆類)；所用的穩(wěn)定劑為油酸、PEG類、甘油、木糖醇、山梨醇(糖)醇和甘露醇；所述的其他添加劑是指抗氧劑和抑菌劑。
脂肪乳經(jīng)熱壓滅菌或無菌過濾，可制得注射用小針劑和輸液，加入支撐劑經(jīng)冷凍干燥后還可制成注射用干乳劑。
采用不同的裝置，可將脂肪乳分裝成供眼粘膜、鼻·粘膜、口腔粘膜或呼吸道粘膜用的滴劑、噴霧劑或氣霧劑，還可制成肺部吸入制劑。
具體實施方式
為進一步說明本發(fā)明方法的制備工藝和所體現(xiàn)的創(chuàng)新性，特列出以下實施例，但本發(fā)明的權(quán)利保護并不僅限于實施例描述的內(nèi)容。
實施例1:載藥磷脂復(fù)合物(I)
取黃岑素有效成分O. 6g,大豆磷脂3. 66g,加入四氫呋喃40ml,40°C復(fù)合I小時后， 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除四氫呋喃，經(jīng)真空干燥12小時以上(20 30°C )，即得載藥磷脂復(fù)合物，密閉包裝，放入冰箱冷藏保存。
實施例2 :載藥磷脂復(fù)合物(II)
取黃岑素有效成分O. 6g,大豆磷脂3. 62g,加入預(yù)熱至4011C的丙酮40ml, 4011C復(fù)合 I小時后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除溶劑，經(jīng)真空干燥12小時以上(20 30°C )，即得載藥磷脂復(fù)合物， 密閉包裝，放入冰箱冷藏保存。
實施例3 :載藥磷脂復(fù)合物(III)
取黃芩素有效成分O. 4g，大豆磷脂2. 43g，加入預(yù)熱至40°C的乙醇丙酮60ml，40°C 復(fù)合2小時后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除溶劑，經(jīng)真空干燥12小時以上(20 30°C )，即得載藥磷脂復(fù)合物，密閉包裝，放入冰箱冷藏保存。
實施例4 :載藥磷脂復(fù)合物(IV)
取黃芩素有效成分O. 6g，大豆磷脂3. 65g，加入乙酸乙酯40ml，40°C復(fù)合I小時后， 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除溶劑，經(jīng)真空干燥12小時以上(20 30°C )，即得載藥磷脂復(fù)合物，密閉包裝，放入冰箱冷藏保存。
實施例5 :載藥磷脂復(fù)合物復(fù)合率考察
取以上四種實施例制備的復(fù)合物，采用高效液相色譜法測定復(fù)合率，結(jié)果如下
表1:磷脂復(fù)合物粒徑及復(fù)合率測定結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種黃芩天然活性成分的磷脂復(fù)合物，由黃芩天然活性成分和磷脂材料復(fù)合而成， 黃芩天然活性成分的重量百分比為5-75%，磷脂重量百分比為25-95%，黃芩天然活性成分是從中藥黃芩中提取分離得到的黃芩素含量在50%以上的有效部位或黃芩素含量在 90%以上的有效成分，或者漢黃芩素含量在50%以上的有效部位或漢黃芩素含量在90% 以上的有效成分，磷脂材料是天然磷脂或合成磷脂或它們的混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷脂復(fù)合物，其特征在于，其中黃芩天然活性成分的重量百分比為10-30% ;磷脂重量百分比為70-90%。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的磷脂復(fù)合物，其特征在于，其中黃芩天然活性成分的重量百分比為15-25% ;磷脂重量百分比為75-85%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的磷脂復(fù)合物，其特征在于所述的磷脂材料選自卵磷脂、 豆磷脂、膽留醇、膽酸類、海藻酸鈉和殼聚糖中的一種或多種。
5.制備權(quán)利要求1-4中任一項所述的磷脂復(fù)合物的方法，它包括將黃芩天然活性成分與磷脂材料混合，加有機溶劑溶解，攪拌，蒸發(fā)去除有機溶劑，真空干燥即得。
6.制備權(quán)利要求1-4中任一項所述的磷脂復(fù)合物的方法，它包括取黃芩天然活性成分與磷脂材料，分別用不同的有機溶劑溶解，混合后攪拌，蒸發(fā)去除有機溶劑，真空干燥即得。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的制備方法，其特征在于有機溶劑選自乙醇、甲醇、苯甲醇、 丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃或它們的混合物。
8.含有權(quán)利要求1-4中任一項所述的磷脂復(fù)合物的制劑，其特征在于它是口服制劑或注射用凍干粉針。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制劑，其特征在于，將黃芩天然活性成分的磷脂復(fù)合物與藥劑學(xué)上常用的輔料混合，采用特定的制備工藝，制成片劑、膠囊、顆粒劑、滴丸和軟膠囊。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制劑，其特征在于將黃芩天然活性成分的磷脂復(fù)合物分散于水中，加入支撐劑和抗氧劑，經(jīng)O. 22 μ m微孔濾膜過濾，采用冷凍干燥工藝制備而得注射用凍干粉針。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種黃芩天然活性成分的磷脂復(fù)合物及其制劑制備方法。黃芩天然活性成分系指從中藥黃芩中提取分離得到的黃芩素(Baicalein)有效部位(黃芩素含量在50%以上)或有效成分(黃芩素含量在90%以上)以及漢黃芩素(wogomin)有效部位(漢黃芩素含量在50%以上)或有效成分(漢黃芩素含量在90%以上)。黃芩天然活性成分水溶性和脂溶性均較差，隨著溶液pH值升高溶解度增加，但在堿性條件易發(fā)生化學(xué)降解。黃芩天然活性成分理化性質(zhì)的不足使其無法制成注射給藥制劑，口服后生物利用度較低。本發(fā)明通過磷脂復(fù)合物技術(shù)，使黃芩活性成分的水分散性和親脂性明顯改善，在此基礎(chǔ)上可制備高生物利用度口服制劑，或者制成注射用凍干粉針，或制成脂肪乳劑，滿足注射或粘膜給藥的要求。
文檔編號A61P13/12GK102988484SQ20121035000
公開日2013年3月27日 申請日期2006年6月12日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月12日
發(fā)明者劉玉玲, 曲敬來, 溫純青, 溫育青, 曾曉蓮, 劉家琛, 高雪 申請人:北京五和博澳醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司