專(zhuān)利名稱(chēng)：一種含龍膽總苷磷脂復(fù)合物的脂質(zhì)制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬中藥制藥領(lǐng)域，涉及一種含龍膽總苷磷脂復(fù)合物的脂質(zhì)制劑及其制備方 法
背景技術(shù)：
現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)了龍膽總苷為常用中藥材龍膽(Radix Et Rhizoma Gentianae)和 秦艽(Radix Gentianae Macrophyllae)中分離純化得到的水溶性裂環(huán)環(huán)烯醚萜苷類(lèi)有效 部位，其有效成分包括龍膽苦苷、當(dāng)藥苷、當(dāng)藥苦苷、苦龍膽酯苷、苦當(dāng)藥酯苷等，其中以龍 膽苦苷的含量最高、活性最強(qiáng)。研究表明，龍膽苦苷具有顯著的抗肝損傷、抗病毒、抗炎作 用，具有重要的開(kāi)發(fā)價(jià)值。但由于龍膽苦苷水溶性強(qiáng)，跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)性能差，難以透過(guò)胃腸壁而 被吸收進(jìn)入體循環(huán)，因此導(dǎo)致生物利用度很低。有研究表明，Beagle犬口服龍膽苦苷后的 絕對(duì)生物利用度僅為4. 20%。從而影響了龍膽總苷口服制劑療效的發(fā)揮，限制了其在臨床 上的使用。磷脂復(fù)合物是由藥物與磷脂在非質(zhì)子溶劑中通過(guò)范德華力或氫鍵結(jié)合而成的、以 一定配比關(guān)系結(jié)合而形成的復(fù)合物。天然活性成分與磷脂結(jié)合形成復(fù)合物后，常常表現(xiàn)出 與原化合物顯著不同的理化性質(zhì)和生物特性，可以顯著的提高水溶性藥物的脂溶性和穩(wěn)定 性，進(jìn)而提高藥物的生物利用度。因此，磷脂復(fù)合物被認(rèn)為是改善中藥水溶性成分口服生物 利用度的一種有效手段。但是，磷脂復(fù)合物在實(shí)際應(yīng)用中仍然存在如下問(wèn)題一是水溶性藥 物與磷脂的結(jié)合并不穩(wěn)定，在胃腸液中容易解離；二是由于磷脂本身具有較高的粘性，形成 的磷脂復(fù)合物在胃腸液中極易成團(tuán)，很難在胃腸道中鋪展、分散并穿透胃腸道生物膜；三是 磷脂復(fù)合物由于具有較強(qiáng)的疏水性，很難分散在普通制劑中。CN200610097385. 3公開(kāi)了一 種三七總皂苷磷脂復(fù)合物的疏水性制劑及其制備方法，通過(guò)將磷脂復(fù)合物溶解于特定的中 鏈或長(zhǎng)鏈的脂肪酸甘油酯中，改善三七總皂苷在胃腸道中的吸收，提高生物利用度。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供含龍膽總苷磷脂復(fù)合物的脂質(zhì)制劑及 其制備方法，具體涉及一種含龍膽總苷磷脂復(fù)合物的組合物及其制備方法。本發(fā)明組合物 將龍膽總苷磷脂復(fù)合物溶解在油相或加入兩親性表面活性劑的油相中，制成磷脂復(fù)合物油 溶液組合物。本發(fā)明通過(guò)將磷脂復(fù)合物進(jìn)一步制成油溶液和自微乳/自乳化組合物，從而增強(qiáng) 龍膽總苷磷脂復(fù)合物的穩(wěn)定性、增強(qiáng)磷脂復(fù)合物與胃腸道的接觸面積和穿透生物膜的能 力，使藥物的生物利用度得到顯著提高，并形成均一、穩(wěn)定的口服制劑，最終增強(qiáng)其藥理作 用與臨床療效。本發(fā)明采用水溶性中藥有效部位龍膽總苷為原料藥，與磷脂采用適當(dāng)?shù)闹苽浞椒?制成龍膽總苷磷脂復(fù)合物；將制備得到的龍膽總苷磷脂復(fù)合物進(jìn)一步溶解在油相或加入兩 親性表面活性劑的油相中，制成磷脂復(fù)合物的油溶液組合物；或?qū)埬懣傑樟字瑥?fù)合物溶于一定比例的表面活性劑、助表面活性劑和油相中制成自微乳組合物，然后制成軟膠囊，或 加入適當(dāng)輔料后制成片劑、膠囊等口服劑型。本發(fā)明所述的龍膽總苷是指以中藥材龍膽或秦艽為原料，經(jīng)過(guò)提取純化得到的水 溶性有效部位，其中采用紫外分光光度法測(cè)定的、以龍膽苦苷計(jì)的龍膽總苷的含量不得低 于50%，采用高效液相色譜法測(cè)定的龍膽苦苷的含量不得低于20%。本發(fā)明所述的龍膽總苷磷脂復(fù)合物是指以中藥有效部位龍膽總苷為原料藥，與磷 脂采用適當(dāng)?shù)姆椒ㄖ苽涠?。本發(fā)明所述的龍膽總苷磷脂復(fù)合物的油溶液組合物的制備方法為將制備得到的 龍膽總苷磷脂復(fù)合物進(jìn)一步溶解在油相或加入兩親性表面活性劑的油相中，制成磷脂復(fù)合 物油溶液組合物。本發(fā)明所述的龍膽總苷磷脂復(fù)合物的油溶液組合物中油相包括中鏈或/和長(zhǎng)鏈 脂肪酸甘油酯。其中中鏈脂肪酸甘油酯為具有8 10個(gè)碳原子鏈長(zhǎng)的脂肪酸甘油單、雙或 三酯，可以是其中一種單獨(dú)使用，也可以是兩種或兩種以上混合使用；長(zhǎng)鏈脂肪酸甘油酯為 具有12 18個(gè)碳原子鏈長(zhǎng)的甘油單、雙或三酯，可以是其中一種單獨(dú)使用，也可以是兩種 或兩種以上混合使用。本發(fā)明所述的龍膽總苷磷脂復(fù)合物的油溶液組合物中兩親性表面活性劑選自 PLUROL OLEIQUE CC 497、Imwitor 742、吐溫、司盤(pán)、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯Labrasol、聚 乙二醇辛基苯基醚、單硬脂酸丙二醇或單硬脂酸乙二酯，可以是其中一種單獨(dú)使用，也可以 是兩種或兩種以上混合使用。本發(fā)明所述的龍膽總苷磷脂復(fù)合物的油溶液組合物中龍膽總苷磷脂復(fù)合物與油 相或者加入兩親性表面活性劑的油相的質(zhì)量比優(yōu)選為1 0.5 1 15。本發(fā)明所述的龍膽總苷磷脂復(fù)合物的自微乳組合物中表面活性劑為辛酸癸酸聚 乙二醇甘油酯Labrasol、聚山梨酯80、聚氧乙烯蓖麻油Cremophor EL、聚甘油油酸酯、山梨 醇酐單油酸酯中的一種或一種以上的混合物；助表面活性劑為二乙二醇單乙醚Transcutol P、聚乙二醇400、乙醇、丙二醇、丙三醇、聚乙烯醇中的一種或一種以上的混合物；油相為中 鏈椰油甘油酯、中鏈甘油三酸酯、Maisin 35-1、聚甘油脂肪酸酯、辛酸/葵酸三甘油酯、棕 櫚酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯中的一種或一種以上的混合物。本發(fā)明所述的龍膽總苷磷脂復(fù)合物的自微乳組合物的制備方法包括如下步驟1)將重量百分比為10% 50%的表面活性劑、10% 40%的助表面活性劑、 10% 50的油相在20 60°C溫度下攪拌溶解，形成均一的混合溶液；幻在20 60°C的攪拌條件下，將重量比為5 30%的龍膽總苷磷脂復(fù)合物加入 上述溶液中，攪拌0. 5 48小時(shí)后，靜置12 72小時(shí)，得到透明的自微乳溶液。上述方法制備的龍膽總苷磷脂復(fù)合物的油溶液組合物或自微乳組合物可以直接 用軟膠囊包封后制成軟膠囊制劑，或進(jìn)一步用腸溶性材料將軟膠囊包衣后制成腸溶軟膠 囊。也可以加入適量吸附性材料將其固化后再添加藥用輔料制成各種制劑，如顆粒劑、膠囊 劑、片劑、丸劑、腸溶膠囊、腸溶片或腸溶微丸等。所述的吸附性材料可以選自淀粉、糊精、乳 糖、二氧化硅、磷酸氫鈣、環(huán)糊精、微晶纖維素、白陶土、氫氧化鋁等。所述的姚勇2輔料可以 選自淀粉、糊精、乳糖、二氧化硅、磷酸氫鈣、環(huán)糊精、微晶纖維素、硬脂酸鎂、滑石粉等。本發(fā)明的有益效果在于所制得的龍膽總苷磷脂復(fù)合物的組合物可顯著提高龍膽總苷磷脂復(fù)合物的穩(wěn)定性和跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)能力，增強(qiáng)其穿透生物膜進(jìn)入血液循環(huán)的能力，顯著 提高龍膽總苷的生物利用度，而且便于制劑成型。下面通過(guò)大鼠和Beagle犬的生物利用度試驗(yàn)等證明本發(fā)明的有益效果。一、龍膽總苷、龍膽總苷磷脂復(fù)合物、龍膽總苷磷脂復(fù)合物油溶液組合物和龍膽總 苷磷脂復(fù)合物自微乳組合物的大鼠生物利用度考察健康雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠，體重180_200g，實(shí)驗(yàn)前M小時(shí)禁食不禁水， 每組6只，分別灌胃給予龍膽總苷水溶液、龍膽總苷磷脂復(fù)合物混懸液、龍膽總苷磷脂復(fù)合 物油溶液和龍膽總苷磷脂復(fù)合物自微乳溶液，各組給藥劑量以龍膽苦苷計(jì)均為80mg/kg， 尾靜脈取血，測(cè)定給藥不同時(shí)間后龍膽苦苷的血藥濃度，計(jì)算血藥濃度曲線下面積AUC和 相對(duì)生物利用度。血藥濃度-時(shí)間曲線見(jiàn)

圖1，藥動(dòng)學(xué)參數(shù)見(jiàn)表1。由表1所示，大鼠灌 胃給予龍膽總苷水溶液、龍膽總苷磷脂復(fù)合物混懸液和磷脂復(fù)合物油溶液后的AUQ—分 別為 6. 27 士 2. 12μ g · mL_1 · h、23. 38 士 10. 67 μ g · mL_1 · h、47. 01 士 20. 53 μ g · mL_1 · h 和 60. 75士33. 76 μ g -πιΓ1化。結(jié)果顯示，將磷脂復(fù)合物制成油溶液組合物或自微乳組合物后， 可進(jìn)一步提高龍膽苦苷的生物利用度，其相對(duì)原料藥的生物利用度分別達(dá)到了 749. 45%和 968. 49%，是磷脂復(fù)合物的2. 01倍和2. 60倍。而且可顯著延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間，消除半衰 期t1/2由龍膽總苷磷脂復(fù)合物的2. 09h分別延長(zhǎng)到6. 05h和10. 23h。表1大鼠口服龍膽總苷、龍膽總苷磷脂復(fù)合物、龍膽總苷磷脂復(fù)合物油溶液和龍 膽總苷磷脂復(fù)合物自微乳溶液后的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)
權(quán)利要求
1.一種含龍膽總苷磷脂復(fù)合物的組合物，其特征在于，以中藥有效部位龍膽總苷為原 料藥，與磷脂采用適當(dāng)?shù)姆椒ㄖ瞥桑渲?，將龍膽總苷磷脂?fù)合物溶解在油相或加入兩親性 表面活性劑的油相中，制成磷脂復(fù)合物油溶液組合物；或?qū)埬懣傑樟字瑥?fù)合物溶于一定 比例的表面活性劑、助表面活性劑和油相中采用適當(dāng)方法制成自微乳組合物。
2.按權(quán)利要求1所述的含龍膽總苷磷脂復(fù)合物的組合物，其特征在于，所述的油相選 自中鏈或/和長(zhǎng)鏈脂肪酸甘油酯。
3.按權(quán)利要求1或2所述的含龍膽總苷磷脂復(fù)合物的組合物，其特征在于，其中中鏈脂 肪酸甘油酯為具有8 10個(gè)碳原子鏈長(zhǎng)的脂肪酸甘油單、雙或三酯中的一種或兩種或兩種 以上混合；長(zhǎng)鏈脂肪酸甘油酯為具有12 18個(gè)碳原子鏈長(zhǎng)的甘油單、雙或三酯中的一種或 兩種或兩種以上混合。
4.按權(quán)利要求1所述的含龍膽總苷磷脂復(fù)合物的組合物，其特征在于，所述的兩親性 表面活性劑選自PLUROL OLEIQUE CC 497、Imwitor 742、吐溫、司盤(pán)、辛酸癸酸聚乙二醇甘 油酯Labrasol、聚乙二醇辛基苯基醚、單硬脂酸丙二醇或單硬脂酸乙二酯中的一種或兩種 或兩種以上混合。
5.按權(quán)利要求1所述的含龍膽總苷磷脂復(fù)合物的組合物，其特征在于，所述龍膽總苷 磷脂復(fù)合物與油相或者加入兩親性表面活性劑的油相的質(zhì)量比為1 0.5 1 15。
6.按權(quán)利要求1所述的含龍膽總苷磷脂復(fù)合物的組合物，其特征在于，所述的龍膽總 苷磷脂復(fù)合物的自微乳組合物中，表面活性劑選自辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯Labrasol、聚 山梨酯80、聚氧乙烯蓖麻油Cremophor EL、聚甘油油酸酯、山梨醇酐單油酸酯中的一種或一 種以上的混合物。
7.按權(quán)利要求1所述的含龍膽總苷磷脂復(fù)合物的組合物，其特征在于，所述的龍膽總 苷磷脂復(fù)合物的自微乳組合物中，助表面活性劑選自二乙二醇單乙醚Transcutol P、聚乙 二醇400、乙醇、丙二醇、丙三醇、聚乙烯醇中的一種或一種以上的混合物。
8.按權(quán)利要求1所述的含龍膽總苷磷脂復(fù)合物的組合物，其特征在于，所述的龍膽 總苷磷脂復(fù)合物的自微乳組合物中，所述的油相選自中鏈椰油甘油酯、中鏈甘油三酸酯、 Maisin 35-1、聚甘油脂肪酸酯、辛酸/葵酸三甘油酯、棕櫚酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯中的 一種或一種以上的混合物。
9.一種制備權(quán)利要求1所述的龍膽總苷磷脂復(fù)合物自微乳組合物的方法，其特征在于 包括如下步驟1)將重量百分比為10% 50%的表面活性劑、10% 40%的助表面活性劑、10% 50%的油相在20 60°C溫度下攪拌溶解，形成均一的混合溶液；2)在20 60°C的攪拌條件下，將重量比為5 30%的龍膽總苷磷脂復(fù)合物加入上述 溶液中，攪拌0. 5 48小時(shí)后，靜置12 72小時(shí)，得到透明的自微乳溶液。
10.一種制備權(quán)利要求1的龍膽總苷磷脂復(fù)合物組合物制劑的方法，其特征在于，將含 有龍膽總苷磷脂復(fù)合物的油溶液或自微乳溶液用軟膠囊囊材包裹制成軟膠囊，或用腸溶性 材料包衣后制成腸溶軟膠囊。
11.一種制備權(quán)利要求1的龍膽總苷磷脂復(fù)合物組合物制劑的方法，其特征在于一種 按權(quán)利要求1和2所述的龍膽總苷磷脂復(fù)合物組合物制劑的制備方法，其特征在于，在含有 龍膽總苷磷脂復(fù)合物的油溶液或自微乳溶液中加入吸附性輔料制成顆粒劑、膠囊劑、片劑、丸劑、腸溶膠囊、腸溶片或腸溶微丸。
全文摘要
本發(fā)明屬中藥制藥領(lǐng)域，涉及一種含龍膽總苷磷脂復(fù)合物的脂質(zhì)制劑及其制備方法，本發(fā)明以中藥有效部位龍膽總苷與磷脂以磷脂復(fù)合物的形式，溶于一種或多種中鏈或長(zhǎng)鏈脂肪酸甘油酯中或加入兩親性表面活性劑的油相中，制成油溶液組合物；或加入到一定比例的表面活性劑、助表面活性劑和油相中制成自微乳組合物。本發(fā)明所得組合物可顯著提高龍膽總苷磷脂復(fù)合物穿透生物膜的能力和生物利用度。
文檔編號(hào)A61P29/00GK102085238SQ20091020011
公開(kāi)日2011年6月8日 申請(qǐng)日期2009年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月8日
發(fā)明者施雯, 沈鳴, 王建新, 秦晶, 韓麗妹 申請(qǐng)人:復(fù)旦大學(xué)