一種γ-分泌酶抑制劑及其用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及如式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、旋光純的對(duì)映體、外消旋體、前藥或衍生物：其中，R1為H，或者CH3；R2為C1-3烷基、-(CR’R”)n-CF3、-(CR’R”)n-CHF2、-(CR’R”)n-CH2F、或?yàn)?(CH2)n-鹵素，n＝0-2，任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素或CF3的取代基取代；芳香基、取代芳香基；R3，R4為H，鹵素，C1-3烷基。
【專利說(shuō)明】—種Y-分泌酶抑制劑及其用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及化合物，是Y分泌酶的抑制劑并且其用于治療或預(yù)防與Y分泌酶有關(guān)的疾病如腫瘤。
【背景技術(shù)】
[0002]癌癥是世界上死亡率最高的疾病之一。對(duì)于大部分腫瘤，仍然存在與極差的預(yù)后相關(guān)的高復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率。目前可用的藥物包括細(xì)胞毒性化學(xué)治療、抗血管生成劑和靶向藥物。由于治療過(guò)程中出現(xiàn)的耐藥性和毒性(例如，血液學(xué)毒性、肝臟毒性、腎臟毒性、和神經(jīng)毒性)，使用大部分目前可用的抗癌藥物獲得的臨床益處是有限的。
[0003]癌癥是一種以不可控的增殖為特征的疾病。在對(duì)驅(qū)動(dòng)癌癥的信號(hào)通路深入研究的過(guò)程中，人們發(fā)現(xiàn)腫瘤中存在一群具有干細(xì)胞特征的細(xì)胞，這些細(xì)胞不斷分化成具有增殖特性的bulk細(xì)胞。其中影響干細(xì)胞的通路之一為Notch途徑。
[0004]最早認(rèn)為，Notch信號(hào)通路的功能是維持細(xì)胞的未分化狀態(tài)，使細(xì)胞對(duì)誘導(dǎo)分化信息的反應(yīng)變得容易，研究證明它能夠抑制T細(xì)胞等血細(xì)胞的分化。進(jìn)一步的研究表明Notch信號(hào)通路的功能遠(yuǎn)不止這些，Notch信號(hào)通路通過(guò)調(diào)控細(xì)胞的分化、增殖和凋亡從而影響正常組織和細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育和疾病發(fā)生的很多關(guān)鍵環(huán)節(jié)，不同種類細(xì)胞中的Notch通路能阻止或促進(jìn)細(xì)胞的分化，并且在腫瘤干細(xì)胞向腫瘤發(fā)展的過(guò)程中也發(fā)揮重要作用，如vanEs等發(fā)現(xiàn)在腸道中Notch通路被激活后腫瘤干細(xì)胞活性才能增加并形成腸道腫瘤[NatCommun.2010 May17 ；1(2): 1-5]。據(jù)文獻(xiàn)(Cell，1991，66: 649-661)報(bào)道Notch 是通過(guò)Akt, P38，STAT3等基本信號(hào)通路調(diào)節(jié)干細(xì)胞增殖的。Notch和腫瘤的關(guān)系最先是在T細(xì)胞白血病中發(fā)現(xiàn)的:由點(diǎn)突變或者染色體易位t (7 ；9) (q34: q34.3)引起的T細(xì)胞白血病中，Notch通路都是持續(xù)活化的[Trends Mol Med.2004Dec ；10(12): 591-8]。隨后的研究表明，許多腫瘤都與Notch信號(hào)通路活性的改變有關(guān)。
`[0005]Notch的活化需要經(jīng)過(guò)兩步蛋白酶水解過(guò)程剪切全長(zhǎng)的Notch受體，從而釋放出Notch的胞內(nèi)段結(jié)構(gòu)域NI⑶。介導(dǎo)這一過(guò)程的蛋白酶之一為Y-分泌酶。Y-分泌酶抑制劑可阻斷由Y -分泌酶介導(dǎo)的Notch受體酶切過(guò)程,使Notch受體分子無(wú)法轉(zhuǎn)變成有效的活性片段，從而抑制Notch信號(hào)通路的激活，阻止Notch的活化。Y -分泌酶是抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)的一個(gè)重要靶點(diǎn)。
[0006]因此，醫(yī)學(xué)上非常需要更好的Y -分泌酶抑制劑，從而進(jìn)一步改善腫瘤患者的治療現(xiàn)狀。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明提供如下通式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、旋光純的對(duì)映體、外消旋體、前藥或衍生物、使用這種化合物的方法和包含這種化合物及其鹽的藥物組合物。
[0008]
【權(quán)利要求】
1.如下通式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、旋光純的對(duì)映體、外消旋體、前藥或衍生物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為C1-3烷基、-(CR’ R”)n-CF3、- (CR’ R”)n-CHF2、-(CR’ R”)n-CH2F、或?yàn)?(CH2)n-鹵素，η = 0_2，R’，R”任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素或CF3的取代基取代；或?yàn)楸交?、取代苯基?br> 3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為C1-3烷基、-(CR’ R”)n-CF3、- (CR’ R”)n-CHF2、-(CR’ R”)n-CH2F、或?yàn)?(CH2)n-鹵素，η = 0_2，R’，R”任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素或CF3的取代基取代；或?yàn)楸交?、鹵素取代苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中該化合物為:
5.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-4中任一所述的化合物以及可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
6.權(quán)利要求1-4中任一所述化合物或權(quán)利要求5所述藥物組合物在制備Y分泌酶參與的疾病的預(yù)防、治療藥物中的用途。
7.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)化合物或權(quán)利要求5所述藥物組合物在制備治療腫瘤和阿爾茨海默病的藥物中的用途。`
【文檔編號(hào)】A61P25/28GK103664904SQ201210347565
【公開(kāi)日】2014年3月26日 申請(qǐng)日期:2012年9月7日 優(yōu)先權(quán)日:2012年9月7日
【發(fā)明者】王麗梅, 李振 申請(qǐng)人:李振, 王麗梅