專利名稱：一種治療非感染性炎癥性皮膚病的乳膏及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種治療對皮質(zhì)類固醇有效的非感染性炎癥性皮膚病的鹵美他松乳膏。
背景技術(shù)：
鹵美他松(Halometasone)化學(xué)名為2_ 氯 _6 a，9-二氟-11 P，17，21-三羥基-16 a-甲基留烷-1，4-二烯-3，20-二酮一水合物，又名鹵米松。鹵美他松通過與留體受體結(jié)合，改變與病因相應(yīng)的蛋白質(zhì)的合成；或作用于炎癥細(xì)胞及溶酶體，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。目前市售的鹵美他松為乳膏劑，臨床用于對皮質(zhì)類固醇治療有效的非感染性炎癥性皮膚病，如脂溢性皮炎、接觸性皮炎、異位性皮炎、局限性神經(jīng)性皮炎、錢幣狀皮炎和尋常型銀屑病。 市售的鹵美他松乳膏(商品名澳能)處方中所使用的輔料為三硬脂酸甘油酯、十六醇、十八醇、鯨蠟、白凡士林、十二烷基硫酸鈉、依地酸鈉、丙二醇、甘油等。在對市售乳膏進(jìn)行加速試驗過程中發(fā)現(xiàn)，該乳膏的有關(guān)物質(zhì)升高速度快，這勢必對產(chǎn)品的安全性和有效性產(chǎn)生影響。因此，制備一種穩(wěn)定性好的鹵美他松乳膏具有很好的臨床價值。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療非感染性炎癥性皮膚病的乳膏，解決此半固體制劑中雜質(zhì)升高問題，提高制劑的穩(wěn)定性和安全有效性，使其更有效地發(fā)揮治療作用。本發(fā)明的另一個目的是提供一種制備上述含有鹵美他松的乳膏的方法。因此，本發(fā)明提供了一種治療非感染性炎癥性皮膚病的乳膏，每100重量份的乳膏中包括0. 025-0. 2重量份的鹵美他松或其水合物；2. 5-25重量份的聚乙二醇-7硬脂酸酯；在本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，每100重量份的乳骨含有0. 05-0. 2重量份的齒美他松或其水合物和5-20重量份的聚乙二醇-7硬脂酸酯。本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，所述鹵美他松乳膏還包括藥學(xué)上可接受的其它添加齊U，所述添加劑包括藥學(xué)上可接受的稠度調(diào)節(jié)劑、藥學(xué)上可接受的酸性物質(zhì)、藥學(xué)上可接受的防腐劑、藥學(xué)上可接受的堿性PH調(diào)節(jié)劑中的一種或幾種。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，每100重量份的所述鹵美他松乳膏包括 0. 025重量份的鹵美他松；20重量份的聚乙二醇-7硬脂酸酯。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實例中，每100重量份的所述鹵美他松乳膏包括0. 05重量份的鹵美他松一水合物；8重量份的聚乙二醇-7硬脂酸酯；4重量份的液體石蠟；8重量份的硬脂酸聚烴氧40酯；
8. 9重量份的十六醇；0. 05重量份的檸檬酸；I重量份的苯氧乙醇。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實例中，每100重量份的所述鹵美他松乳膏包括0. 2重量份的鹵美他松一水合物；8重量份的聚乙二醇-7硬脂酸酯；4重量份的液體石蠟；8重量份的硬脂酸聚烴氧40酯； 5重量份的十六醇；0. 25重量份的酒石酸；0.2重量份的苯氧乙醇。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實例中，每100重量份的所述鹵美他松乳膏包括0.1重量份的鹵美他松；10重量份的聚乙二醇-7硬脂酸酯；6重量份的液體石蠟；7重量份的硬脂酸聚烴氧40酯；7重量份的十六醇；0. 01重量份的乙二胺四乙酸二鈉；0. 01重量份的鹽酸半胱氨酸；5重量份的苯氧乙醇。本發(fā)明另一方面，提供了一種制備鹵美他松乳膏的方法，它包括步驟(a)將聚乙二醇-7硬脂酸酯置50-90度熔化；(b)將純化水加熱至(a)相同的溫度；(c)在持續(xù)攪拌下，將步驟(a)與步驟(b)得到的物質(zhì)混合，溫度控制在50-90°C;(d)將步驟(C)得到的混合物在25-50度攪拌，加入藥物攪拌均勻；(e)分裝得到鹵美他松乳膏。在所述步驟(a)中還可加入1-20重量份的藥學(xué)上可接受的稠度調(diào)節(jié)劑；在所述步驟(b)中還可加入1-20重量份的藥學(xué)上可接受的稠度調(diào)節(jié)劑、0. 01-0. 25重量份的藥學(xué)上可接受的酸性物質(zhì)和0. 01-5重量份的藥學(xué)上可接受的防腐劑；在所述步驟(d)中還可加入藥學(xué)上可接受的堿性pH調(diào)節(jié)劑。
具體實施例方式本發(fā)明人在研究鹵美他松乳膏時，經(jīng)過大量摸索和深入研究，發(fā)現(xiàn)使用聚乙二醇-7硬脂酸酯制備的鹵美他松乳膏具有更佳的化學(xué)穩(wěn)定性，可有效防止乳膏中有關(guān)物質(zhì)的升聞。一方面，本發(fā)明每100重量份的鹵美他松乳膏中含有0. 025-0. 2重量份的鹵美他松或其水合物和2. 5-25重量份的聚乙二醇-7硬脂酸酯。在本發(fā)明中鹵美他松可以是鹵美他松，也可以是其水合物，包括但不限于鹵美他松一水合物。
在本發(fā)明的組合物中，每100重量份的鹵美他松乳膏中聚乙二醇-7硬脂酸酯的含量應(yīng)為2. 5-25重量份，優(yōu)選為5-20重量份，最優(yōu)選為8-15重量份。在本發(fā)明中，上述聚乙二醇-7硬脂酸酯具體是購自法國佳法賽(Gattefosse)公司的商品Tefose 。所述聚乙二醇-7硬脂酸酯是通過聚乙二醇300、聚乙二醇1500和乙二醇與50%的硬脂酸通過酯化反應(yīng)獲得，最終產(chǎn)物中乙二醇的平均聚合度約為7。聚乙二醇-7硬脂酸酯收載于美國FDA輔料指南中(英文名Pegoxol 7Stearate),是一種藥學(xué)上允許的輔料。Tefose 類型通常包括Tefose 63和Tefose 1500。上述聚乙二醇_7硬脂酸酯外觀為臘狀固體，Tefose 63 熔點約 49°C，HLB = 9-10 ;TefoSe 1500 熔點約 44°C，HLB = 10-12。除了乳膏劑中含有的純化水以外，在本發(fā)明的鹵美他松乳膏中，還可包括其他藥學(xué)上可接受的添加劑。對于所述添加劑的類型并沒有任何限制，可以是本領(lǐng)域中常規(guī)的添加劑，具體是選自藥學(xué)上可接受的稠度調(diào)節(jié)劑、藥學(xué)上可接受的酸性物質(zhì)、藥學(xué)上可接受的 防腐劑、藥學(xué)上可接受的堿性PH調(diào)節(jié)劑中的一種或幾種。在本發(fā)明中，對于其他添加劑的用量并沒有任何限制。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，每100重量份的乳膏中含有所述添加劑的含量為1-40重量份，優(yōu)選為3-35重量份，最優(yōu)選為5-30重量份。在本發(fā)明中，對于藥學(xué)上可接受的稠度調(diào)節(jié)劑的類型并沒有任何限制，它可以是本領(lǐng)域中常用的稠度調(diào)節(jié)劑。能調(diào)節(jié)乳膏稠度的稠度調(diào)節(jié)劑包括可以與水混溶而在制備過程中加入至水相中的稠度調(diào)節(jié)劑，也包括不能與水混溶而在制備過程中加入至油相中的稠度調(diào)節(jié)劑。稠度調(diào)節(jié)劑選自液體石蠟、十六醇、硬脂酸聚烴氧40酯、十八醇、凡士林、單硬脂酸甘油酯或其組合。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，所述稠度調(diào)節(jié)劑選自液體石蠟、十六醇、硬脂酸聚烴氧40酯或其組合。在本發(fā)明中，對于稠度調(diào)節(jié)劑的用量并沒有任何限制，它可以是本領(lǐng)域中的常規(guī)用量。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，每100重量份的乳膏中所述稠度調(diào)節(jié)劑的含量為1-40重量份，優(yōu)選為3-35重量份，最優(yōu)選為8-30重量份。通過加入稠度調(diào)節(jié)劑，將所述鹵美他松乳膏粘度調(diào)節(jié)至20-200帕 秒為好，又以其粘度為20-100帕 秒更佳。在本發(fā)明中，對于藥學(xué)上可接受的酸性物質(zhì)的類型并沒有任何限制，它可以是本領(lǐng)域中常用的酸性物質(zhì)。所述藥理允許的酸性物質(zhì)選自有機酸、酸性氨基酸或其組合。其中有機酸選自酒石酸、檸檬酸、蘋果酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、山梨酸，優(yōu)選為酒石酸、檸檬酸、蘋果酸，更優(yōu)選為檸檬酸、酒石酸；酸性氨基酸選自鹽酸半胱氨酸、L-天冬氨酸、谷氨酸，優(yōu)選為鹽酸半胱氨酸、L-天冬氨酸，更優(yōu)選為鹽酸半胱氨酸。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，每100重量份的乳膏中所述酸性物質(zhì)的含量為0. 01-0. 25重量份。在本發(fā)明中，對于藥學(xué)上可接受的防腐劑的類型并沒有任何限制，它可以是本領(lǐng)域中常用的防腐劑。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，所述防腐劑選自苯氧乙醇、乙二胺四乙酸二鈉或其組合。在本發(fā)明中，對于防腐劑的用量并沒有任何限制，它可以是本領(lǐng)域中的常規(guī)用量。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，每100重量份的乳膏中所述防腐劑的含量為0. 01-5重量份，優(yōu)選為0. 2-2重量份。在本發(fā)明中，對于藥學(xué)上可接受的堿性pH調(diào)節(jié)劑的類型并沒有任何限制，它可以是本領(lǐng)域中常用的PH調(diào)節(jié)劑。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，所述pH調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、三乙醇胺或其組合。在本發(fā)明中，對于pH調(diào)節(jié)劑的用量并沒有任何限制，它可以是本領(lǐng)域中的常規(guī)用量。通過加入PH調(diào)節(jié)劑將所述鹵美他松乳膏的pH值調(diào)節(jié)至2. 5-7. 0為好，又以其pH值為3. 5-6. O更佳。在本發(fā)明中，所用術(shù)語“藥學(xué)上可接受的添加劑”是指藥學(xué)上可接受的加強制劑性能的添加劑。此類添加劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，包括稠度調(diào)節(jié)劑、酸性物質(zhì)、防腐劑、堿性PH調(diào)節(jié)劑及其他。其中稠度調(diào)節(jié)劑為液體石蠟、固體石蠟、十六醇、十八醇、單硬脂酸甘油酯等；酸性物質(zhì)為檸檬酸、酒石酸、鹽酸半胱氨酸等；防腐劑為苯氧乙醇、苯甲酸、丁基羥基茴香醚、乙二胺四乙酸二鈉等；pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉、三乙醇胺等。
本發(fā)明另一方面，提供了一種制備鹵美他松乳膏的方法，它包括步驟(a)將聚乙二醇-7硬脂酸酯置50-90度熔化；(b)將純化水加熱至(a)相同的溫度；(c)在持續(xù)攪拌下，將步驟(a)與步驟(b)得到的物質(zhì)混合，溫度控制在50-90°C;(d)將步驟(C)得到的混合物在25-50度攪拌，加入藥物攪拌均勻；(e)分裝得到鹵美他松乳膏。在所述步驟(a)中還可加入1-20重量份的藥學(xué)上可接受的稠度調(diào)節(jié)劑；在所述步驟(b)中還可加入1-20重量份的藥學(xué)上可接受的稠度調(diào)節(jié)劑、0. 01-0. 25重量份的藥學(xué)上可接受的酸性物質(zhì)和0. 01-5重量份的藥學(xué)上可接受的防腐劑；在所述步驟(d)中還可加入藥學(xué)上可接受的堿性pH調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明的組合物可顯著降低含有鹵美他松的乳膏制劑的降解速率和程度，顯著提高制劑的穩(wěn)定性，使其具有更好的臨床治療作用和安全性。下面通過具體的實施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，但并沒有限制本發(fā)明的范圍。有關(guān)物質(zhì)測定方法取本品約2. 5g，精密稱定，置60ml分液漏斗中，加正己烷25ml，強烈振搖，靜置I小時后，再次強烈振搖，分別用乙腈7. 5ml, 7. 5ml與5ml分三次提取，合并提取液，置25ml量瓶中，用乙腈稀釋至刻度，搖勻，0. 22um微孔有機濾膜濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；取Iml供試品溶液，置IOOml量瓶內(nèi)，用乙腈稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄VD)測定。以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；檢測波長244nm;柱溫30—C;以乙腈-水-冰醋酸(37 63 0.1)為流動相；精密量取供試品溶液和對照品溶液各20 1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至鹵美他松峰保留時間的2倍，供試品溶液色譜圖中如顯雜質(zhì)峰，計算單一雜質(zhì)和總雜質(zhì)。實施例I乳膏I的配方
組成用量
鹵美他松0.025g
聚乙二醇-7硬脂酸酯20g
純化水加至IOOg制備過程(a)將聚乙二醇-7硬脂酸酯置60度熔化；(b)將純化水加熱至60度；(c)在持續(xù)800轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下，將熱的純化水轉(zhuǎn)入聚乙二醇-7硬脂酸酯液體中，攪拌20分鐘；(d)將混合物降溫至30度，800轉(zhuǎn)/分鐘左右連續(xù)攪拌15分鐘，加入鹵美他松攪拌均勻；(e)灌裝，得到鹵美他松乳膏。實施例2
乳膏2的配方
組成用量
鹵美他松一水合物0.05g
聚乙二醇-7硬脂酸酯8g
液體石蠟4g
硬脂酸聚烴氧40酯8g
十六醇8.9g
檸檬酸0.05g
苯氧乙醇Ig
純化水加至IOOg制備過程(a)將聚乙二醇-7硬脂酸酯、十六醇、液體石蠟置60度熔化；(b)將純化水加熱至60度，加入苯氧乙醇、硬脂酸聚烴氧40酯、檸檬酸溶解；(c)在持續(xù)1200轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下，將(b)轉(zhuǎn)入(a)中，攪拌20分鐘；(d)將混合物降溫至35度，1200轉(zhuǎn)/分鐘連續(xù)攪拌15分鐘，加入鹵美他松一水合物攪拌均勻，再加入lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至4. 0-6. 0 ；(e)灌裝，得到鹵美他松乳膏。實施例3乳膏3的配方
組成用量
鹵美他松一水合物0.2g
聚乙二醇-7硬脂酸酯8g
液體石蠟4g
硬脂酸聚烴氧40酯8g
十六醇5g
酒石酸0.25g
苯氧乙醇0_2g
純化水加至IOOg制備過程(a)將聚乙二醇-7硬脂酸酯、十六醇、液體石蠟置60度熔化；
(b)將純化水加熱至60度，加入苯氧乙醇、硬脂酸聚烴氧40酯、酒石酸溶解；(c)在持續(xù)1200轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下，將(b)轉(zhuǎn)入(a)中，攪拌20分鐘；(d)將混合物降溫至35度，1200轉(zhuǎn)/分鐘連續(xù)攪拌15分鐘，加入鹵美他松一水合物攪拌均勻，再加入氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值至4. 0-7. 0 ；(e)灌裝，得到鹵美他松乳膏。實施例4乳膏4的配方
組成用量
鹵美他松O.lg
聚乙二醇-7硬脂酸酯IOg
液體石蠟6g
硬脂酸聚烴氧40酯7g
十六醇7g
乙二胺四乙酸二鈉O.Olg
鹽酸半胱氨酸O.Olg
苯氧乙醇5g
純化水加至IOOg制備過程(a)將聚乙二醇-7硬脂酸酯、十六醇、液體石蠟置60度熔化；(b)將純化水加熱至60度，加入苯氧乙醇、乙二胺四乙酸二鈉、硬脂酸聚烴氧40酯、鹽酸半胱氨酸溶解；(c)在持續(xù)1200轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下，將(b)轉(zhuǎn)入(a)中，攪拌20分鐘；(d)將混合物降溫至35度，1200轉(zhuǎn)/分鐘連續(xù)攪拌15分鐘，加入鹵美他松攪拌均勻，再加入氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值至5. 0-7. 0 ；(e)灌裝，得到鹵美他松乳膏。將實施例2-4分別于30°C、60%相對濕度條件下進(jìn)行加速實驗，并分別于0天，第1，2，3月取樣測定有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果見下表I表I實施例2-4與市售乳膏(批號1104513，香港澳美制藥)加速試驗有關(guān)物質(zhì)測
定結(jié)果實施例2實施例3實施例4市售乳""膏
時目單個最總有關(guān)單個最總有關(guān)單個最總有關(guān)單個最總有關(guān)
大雜質(zhì)物質(zhì)大雜質(zhì)物質(zhì)大染質(zhì)物質(zhì)人雜質(zhì)物質(zhì) O 月 ////////
加速 I 月 / /0.15 0.210.16 0.230.13 0.25
加速 2 月 / /0.16 0.260.14 0.250.57 1.18
加速 3 月 0.25 0.250.27 0.340.30 0.301.03 1.35 由表I可知，經(jīng)過三個月的加速試驗后，實施例2-4較市售乳膏的有關(guān)物質(zhì)變化明顯小，表明按照本發(fā)明實施例所得的乳膏比市售乳膏的穩(wěn)定性顯著提高。
權(quán)利要求
1.一種治療非感染性炎癥性皮膚病的乳膏，其特征在干，每100重量份的乳膏含有0.025-0. 2重量份的鹵美他松或其水合物和2. 5-25重量份的聚こニ醇_7硬脂酸酷。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的治療非感染性炎癥性皮膚病的乳膏，其特征在于，還含有藥學(xué)上可接受的稠度調(diào)節(jié)劑，所使用的稠度調(diào)節(jié)劑為液體石蠟、硬脂酸聚烴氧40酷、十六醇或其組合，稠度調(diào)節(jié)劑在每100重量份的乳膏中的含量為1-40重量份。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的治療非感染性炎癥性皮膚病的乳膏，其特征在于，還含有藥學(xué)上可接受的酸性物質(zhì)，所使用酸性物質(zhì)為檸檬酸、酒石酸、鹽酸半胱氨酸或其組合，酸性物質(zhì)在每100重量份的乳膏中的含量為0. 01-0. 25重量份。
4.如權(quán)利要求I所述的治療非感染性炎癥性皮膚病的乳膏，其特征在干，每100重量份的乳膏中包括 ·0.05重量份的鹵美他松一水合物； 8重量份的聚こニ醇_7硬脂酸酯； 4重量份的液體石蠟； 8重量份的硬脂酸聚烴氧40酷； ·8.9重量份的十六醇； ·0.05重量份的朽1檬酸； I重量份的苯氧こ醇。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種治療非感染性炎癥性皮膚病的乳膏。本發(fā)明每100重量份的乳膏中含有0.025-0.2重量份的鹵美他松或其水合物和2.5-25重量份的聚乙二醇-7硬脂酸酯。還包括藥學(xué)上可接受的稠度調(diào)節(jié)劑、藥學(xué)上可接受的酸性物質(zhì)、藥學(xué)上可接受的防腐劑、藥學(xué)上可接受的堿性pH調(diào)節(jié)劑中的一種或幾種。本發(fā)明能夠顯著抑制乳膏中有關(guān)物質(zhì)的升高，使其較市售品具有更好的熱穩(wěn)定性。
文檔編號A61K9/06GK102727426SQ201210257900
公開日2012年10月17日 申請日期2012年7月25日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月25日
發(fā)明者張建軍, 趙媛媛, 高緣 申請人:中國藥科大學(xué)