專利名稱：達比加群的酯衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，具體而言，本發(fā)明涉及具有凝血酶抑制劑活性的達比加群的酯衍生物、所述衍生物的制備方法、包含所述衍生物的藥物組合物、以及所述衍生物和藥物組合物在制備凝血酶抑制劑類藥物和治療相關疾病中的用途。
背景技術：
達比加群(Dabigatran,見下式16)是一種選擇性的高效凝血酶抑制劑,但是由于其存在強堿性脒基，口服無法吸收
權利要求
1.一種式I所示的達比加群酯的衍生物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型體、對映體或外消旋混合物，
2.根據(jù)權利要求I所述的達比加群酯的衍生物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型體、對映體或外消旋混合物，其特征在于，R1是C1-C5的烷基； 優(yōu)選地，R3和R4獨立地是氫或C1-C3的烷基； 優(yōu)選地，η為I ; 優(yōu)選地，R5是C1-C6烷基或任選地取代的C1-C6烷基。
3.根據(jù)權利要求I或2所述的達比加群酯的衍生物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型體、對映體或外消旋混合物，其特征在于，R1是C1-C3的烷基，優(yōu)選-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3> -CH (CH3) 2，進一步優(yōu)選-CH2CH3 ； 優(yōu)選地，R3和R4獨立地是氫。
4.根據(jù)權利要求I至3中任一項所述的達比加群酯的衍生物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型體、對映體或外消旋混合物，其特征在于，R5是C1-C6的烷基，優(yōu)選-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3'-CH (CH3) 2、-C (CH3) 3、_CH (CH3) CH2CH3'-CH2CH (CH3) CH3 > -CH2CH2CH2CH3 > -CH2CH2CH2CH2CH3,進一步優(yōu)選-CH3、-CH2CH3> -CH2CH2CH3^ -CH (CH3)2,更優(yōu)選-CH (CH3) 2。
5.根據(jù)權利要求I至4中任一項所述的達比加群酯的衍生物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型體、對映體或外消旋混合物，其特征在于，所示達比加群酯的衍生物如下式12所示
6.—種權利要求I至5中任一項所述的達比加群酯的衍生物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型體、對映體或外消旋混合物的制備方法，所述制備方法包括使式Ia所示化合物與式X所示化合物反應的步驟
7.—種權利要求5所述的達比加群酯的衍生物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型體、對映體或外消旋混合物的制備方法，所述制備方法包括以下步驟 (1)使式III所示化合物與NH2OH反應生成式IVII所示化合物
8.—種藥物組合物，該藥物組合物包含根據(jù)權利要求I至5中任一項所述的達比加群酯的衍生物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型體、對映體或外消旋混合物，以及藥學上可接受的輔料。
9.根據(jù)權利要求I至5中任一項所述的達比加群酯的衍生物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型體、對映體或外消旋混合物或根據(jù)權利要求8所述的藥物組合物在制備凝血酶抑制劑類藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種式I所示的達比加群酯的衍生物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型體、對映體或外消旋混合物，其中，R1是氫或C1-C5的烷基；R2是，其中R3和R4獨立地是氫或C1-C5的烷基，n為0或1，R5是C1-C8烷基或任選地取代的C1-C8烷基。該化合物具有凝血酶抑制劑活性。本發(fā)明還提供了所述化合物的制備方法、包含所述化合物的藥物組合物、以及所述化合物和藥物組合物在制備凝血酶抑制劑類藥物和治療相關疾病中的用途。
文檔編號A61P7/02GK102766134SQ20121025216
公開日2012年11月7日 申請日期2012年7月19日 優(yōu)先權日2012年7月19日
發(fā)明者王志巖 申請人:北京普祿德醫(yī)藥科技有限公司