專利名稱：人參二醇皂苷組分在制備防治癲癇藥物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及人參二醇皂苷活性組分(后面簡(jiǎn)稱人參二醇皂苷組分，Panaxadiol Saponins Fraction, PDSF)的制備和一種含人參二醇阜苷組分(PDSF)藥物在防治癲癇中的應(yīng)用。更具體地說(shuō)，綜合利用人參、西洋參藥材及其莖葉和它們的提取物或總皂苷制備人參二醇皂苷組分的方法；和人 參二醇皂苷組分單獨(dú)或與其它物質(zhì)包括已知抗癲癇藥物特別是拉莫三嗪一起制成的藥物制劑在治療和預(yù)防癲癇、癲癇并發(fā)癥以及對(duì)現(xiàn)有抗癲癇藥的增效和減毒作用的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
I.現(xiàn)有抗癲癇藥物具有諸多缺陷，需要更加安全、更加有效的治療藥物。癲癇為最常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂或退化性疾病之一，以重復(fù)癲癇發(fā)作為特征，具有突發(fā)性、暫時(shí)性、反復(fù)性三大特點(diǎn)，最常見(jiàn)的發(fā)作形式是意志喪失、昏迷不醒、抽搐。而且癲癇患者常伴有生殖內(nèi)分泌和神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂以及神經(jīng)精神性癥狀等多種并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的身心健康，也給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。現(xiàn)有抗癲癇藥具有諸多缺陷如，現(xiàn)有抗癲癇藥多對(duì)癥治療即主要是控制癲癇發(fā)作，而且對(duì)30%左右的癲癇患者無(wú)效；停藥常常出現(xiàn)癲癇發(fā)作復(fù)發(fā)；更糟糕的是，現(xiàn)有抗癲癇藥物多有嚴(yán)重的不良反應(yīng)和副作用，突出表現(xiàn)為認(rèn)知能力降低、精神失常、生殖內(nèi)分泌和神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂和皮疹等?？拱d癇藥物的毒副作用不僅給患者帶來(lái)痛苦，并時(shí)常使治療無(wú)法繼續(xù)。癲癇患者升學(xué)難、工作難、結(jié)婚難，這無(wú)一不與癲癇患者的智力受到損傷有關(guān)。除癲癇發(fā)作引起的神經(jīng)損傷外，現(xiàn)有抗癲癇藥物的毒副作用是癲癇患者智力降低的重要原因。拉莫三嗪是美國(guó)FDA批準(zhǔn)治療癲癇和憂郁(特別是雙情障礙)的藥物，適合于各種年齡段的癲癇患者。據(jù)統(tǒng)計(jì)70%癲癇患者有不同程度的憂郁情緒，但多數(shù)抗癲癇藥物不僅不能改善患者的憂郁情緒反而會(huì)誘發(fā)和加重憂郁，所以拉莫三嗪作為抗癲癇藥物具有較其它抗癲癇藥物的獨(dú)到之處。拉莫三嗪的常見(jiàn)不良反應(yīng)具有包括皮疹、共濟(jì)失調(diào)和攻擊行為等。其中皮疹發(fā)生率為10%，常發(fā)生在用藥4周內(nèi)，特別是初始劑量過(guò)大時(shí)容易發(fā)生；與丙戊酸合用時(shí)發(fā)生率可高達(dá)22.8%，兒童嚴(yán)重皮疹發(fā)生率為1.0 %，可出現(xiàn)嚴(yán)重血管神經(jīng)性水腫甚至危及生命。拉莫三嗪引起皮炎的副作用不僅給患者帶來(lái)很大痛苦，而且常常使治療無(wú)法繼續(xù)，甚至對(duì)嚴(yán)重皮炎處理不當(dāng)可危及患者生命?，F(xiàn)有的多種抗癲癇藥物聯(lián)合應(yīng)用毒副作用更大。為了提高對(duì)癲癇發(fā)作的控制，尤其是對(duì)那些對(duì)單一藥物治療無(wú)效的患者，臨床上常常需要采用多種抗癲癇藥物聯(lián)合應(yīng)用。聯(lián)合治療雖然增強(qiáng)了控制癲癇發(fā)作的療效，但也不可避免地增強(qiáng)了藥物的毒副作用尤其是對(duì)智力毒性和藥疹(藥敏性皮炎)，常常給患者帶來(lái)極大的痛苦甚至是治療無(wú)法繼續(xù)。到目前為止，在世界范圍內(nèi)尚未見(jiàn)有一種藥物，本身具有一定的抗癲癇作用，當(dāng)與其它抗癲癇藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可產(chǎn)生極大的抗癲癇活性同時(shí)可降低其它抗癲癇藥物的毒副作用。本發(fā)明涉及的人參二醇皂苷組分在制備治療癲癇藥物中的應(yīng)用，正是要提供一種與其它抗癲癇藥物聯(lián)合應(yīng)用，既可極大地增強(qiáng)現(xiàn)有抗癲癇藥物的抗癲癇療效又可降低它們的毒副作用的藥物，從而克服目前抗癲癇藥物療效不足和安全性低的缺陷。2.人參二醇型皂苷和三醇型皂苷混合使用會(huì)相互干擾人參或西洋參的臨床治療效果。人參和西洋參均為名貴中藥，而二者的藥性、功效和臨床用途則顯然不同，這種不同是由它們的主要有效成分不同而決定的。人參藥性溫?zé)?，為溫補(bǔ)藥，具有大補(bǔ)元?dú)?，固脫，回?yáng)等功效；而西洋參藥性屬?zèng)鲂?，具有滋補(bǔ)肺陰、養(yǎng)陰生律、清虛熱之功效，被認(rèn)為補(bǔ)而不燥，所以更適用于失眠、煩躁、記憶力衰退及老年癡呆等癥狀。人參皂苷包括人參三醇和人參二醇型皂苷被認(rèn)為是人參和西洋參對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用的主要藥理活性成分。人參較西洋參含有更多的人參三醇型皂苷，而西洋參則含有更多二醇型皂苷。有研究證明，人參可促進(jìn)中樞興奮性活動(dòng)而西洋參具有中樞鎮(zhèn)靜作用，這種藥效差別主要是由它們所含人參皂苷的差異所決定。可見(jiàn)，人參二醇皂苷和三醇皂苷與藥性和藥效密切相關(guān)，應(yīng)該分別加以利用；否則二者混合在一起應(yīng)用，當(dāng)需要三醇類皂苷的中樞興奮性藥效時(shí)，二醇類皂苷的中樞鎮(zhèn)靜作 用就會(huì)減弱或抵消三醇類皂苷的中樞興奮性藥效，反之也然。但是，長(zhǎng)期以來(lái)人參和西洋參主要以根莖直接入藥；而人參和西洋參的提取物的保健藥物或產(chǎn)品主要是人參總皂苷包括二醇和三醇皂苷。這就很難實(shí)現(xiàn)人參或西洋參或它們的總皂苷產(chǎn)品有效治療中樞興奮性或抑制性疾病和癥狀的藥用價(jià)值。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種人參二醇皂苷組分在制備防治癲癇藥物中的應(yīng)用，所述癲癇疾病包括癲癇發(fā)作和癲癇并發(fā)癥，如生殖內(nèi)分泌和神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂以及精神行為癥狀；所述藥物為人參二醇皂苷組分為活性成分單獨(dú)或與其他藥物或與有效成分一起，與藥學(xué)上可接受的載體組成的藥物。所述其它藥物如拉莫三嗪。所述人參二醇皂苷組分的主要活性成分為人參皂苷RbpRlvRbyRc和Rd，這五種人參二醇皂苷的總含量占人參二醇皂苷組分的50 98%之間，優(yōu)先彡90%，而Rbi、Rb2、Rb3、Re和Rd這五種單體化合物各自的含量分別占人參二醇皂苷組分的3 50%之間，優(yōu)先在彡10 30%之間，但不包括這五種單體化合物的含量同時(shí)大于20%的情況。人參二醇皂苷結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1.一種人參二醇皂苷組分在制備防治癲癇病藥物中的應(yīng)用，所述的人參二醇皂苷組分主要包括人參阜苷RbpRbyRbyRc和Rd五種人參二醇阜苷,這五種人參二醇阜苷的總含量占人參二醇皂苷組分的50 98%，而RbpRlvRbpRc和Rd這五種單體化合物各自的含量分別占人參二醇皂苷組分的3 50%，但不包括這五種單體化合物的含量同時(shí)大于20%,人參二醇皂苷結(jié)構(gòu)式為
2.權(quán)利要求I所述的人參二醇皂苷組分的制備方法，其特征在于，通過(guò)以下步驟實(shí)現(xiàn) (1)根據(jù)HPLC分析方法測(cè)定人參根莖藥材、西洋參根莖藥材、人參莖葉藥材、西洋參莖葉藥材以及它們的總提取物或總皂苷等原材料中五種人參二醇皂苷Rh、Rb2, Rb3> Re和Rd各自的含量情況，利用上述一種原材料單獨(dú)為起此原料，或綜合利用上述兩種或兩種以上不同原材料組成的混合物為起此原料，用于人參二醇皂苷活性組分的制備； (2)起此原料總提取物的制備起此原料粗粉以水或不同濃度的乙醇水溶液為溶媒，采用加熱回流提取法、滲漉法、浸潰法或水煎煮法，并經(jīng)減壓濃縮提取液，最后經(jīng)冷凍干燥得到人參總提取物； (3)人參二醇皂苷組分的分離與純化用大孔吸附樹(shù)脂和十八烷基硅烷鍵合硅膠柱層析相結(jié)合的色譜分離純化技術(shù)來(lái)大量制備高純度的人參二醇皂苷活性組分，具體步驟為 ①將上述步驟(2)制備的人參總提取物或購(gòu)買的人參總提取物或它們的混合物溶解于體積比45%乙醇水溶液中，樣品液經(jīng)大孔吸附樹(shù)脂柱層析分離，先后用體積比45%和70%乙醇水溶液洗脫，收集70%乙醇洗脫液，減壓回收溶劑并經(jīng)冷凍干燥得人參總皂苷，人參總提取物與大孔吸附樹(shù)脂填料重量比為I :8 15 ; ②將上述制備的人參總皂苷或購(gòu)買的人參總皂苷或它們的混合物溶解于體積比50%乙醇水溶液中，樣品液經(jīng)十八烷基硅烷鍵合硅膠(ODS)柱層析分離，先用50%乙醇水溶液，后用75%乙醇水溶液洗脫，分段收集75%乙醇洗脫液，用高效液相色譜檢測(cè)各組分，將含有人參皂甙RbpR^RlvRb3和Rd的各組分合并，合并液減壓回收溶劑并經(jīng)冷凍干燥得到人參二醇皂苷組分，人參總皂苷與ODS重量填比為I :25 30 ； (4)人參二醇皂苷組分的配制利用上述步驟(I)-(3)所述的不同起此原料分別制備得到的人參二醇皂苷組分，根據(jù)它們的HPLC分析測(cè)定所獲得的五種人參二醇皂苷Rb:、Re>Rb2,Rb3和Rd的各自含量比例和它們的總皂苷含量，選用兩種或兩種以上的人參二醇皂苷組分以I :1-5重量比混合配制得到所述的人參二醇皂苷活性組分，其中得到五種人參二醇皂苷的總含量> 90%，且這五種單體化合物各自的含量比例較接近的優(yōu)化人參二醇皂苷活性組分； (5)人參二醇皂苷組分的質(zhì)量分析用HPLC方法對(duì)所分離得到的人參二醇皂苷組分中的人參皂苷Rbp Re、Rb2、Rb3和Rd五種成分進(jìn)行定性和定量分析。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物由人參二醇皂苷組分單獨(dú)或與其他治療癲癇藥物或與其它活性化合物，與制劑允許的賦形劑或載體制成，所述其他治療 癲癇藥物選用拉莫三嗪，所述其它活性化合物選用中藥活性物質(zhì)、天然產(chǎn)物、人工合成化合物和體內(nèi)活性物質(zhì)。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物的制劑形式有液體制劑、固體制齊U、膠囊制劑、緩釋制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物的給藥方式為口服給藥或注射給藥或經(jīng)口鼻噴霧給藥。
全文摘要
本發(fā)明提供一種人參二醇皂苷組分在制備抗癲癇藥物中的應(yīng)用，組分中主要成分為人參皂苷Rb1、Rb2、Rb3、Rc和Rd，所述藥物為單一的人參二醇皂苷組分中的活性成分或與其它藥物一起制成。根據(jù)人參、西洋參根莖藥材，人參莖葉、西洋參藥材莖葉藥材以及它們的總提取物或總皂苷等原材料中五種人參二醇皂苷，利用上述一種原材料單獨(dú)為起此原料，或綜合利用上述兩種或兩種以上不同原材料組成的混合物為起此原料，建立色譜分離純化等技術(shù)制備。本發(fā)明的藥物可極大提高抗癲癇效果而且可對(duì)抗現(xiàn)有看癲癇藥物的毒副作用特別是皮炎和智力毒性，從而克服了抗癲癇藥物長(zhǎng)期存在的療效不足和安全性低的缺陷，人參二醇皂苷結(jié)構(gòu)式為。
文檔編號(hào)A61K31/704GK102743401SQ20121024292
公開(kāi)日2012年10月24日 申請(qǐng)日期2012年7月15日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月15日
發(fā)明者喬慧, 張治針, 連曉媛, 郭欣 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)