1-甲基-四氫-β-咔啉-3-甲酰YIGS肽、其合成、納米結(jié)構(gòu)、抗血栓作用和應(yīng)用的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了通式I代表的(1S,3S)-1-甲基-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3-甲酰YIGS肽(式中AA為Arg或Lys),公開(kāi)了它們的制備方法,公開(kāi)了它們的納米結(jié)構(gòu),公開(kāi)了它們對(duì)凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集的高度選擇性,公開(kāi)了它們的強(qiáng)抗血栓活性以及它作為抗血栓劑的應(yīng)用。
【專(zhuān)利說(shuō)明】1 -甲基-四氫-β -咔啉-3-甲酰YIGS肽、其合成、納米結(jié)構(gòu)、抗血栓作用和應(yīng)用
[0001]_
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及通式I代表的(1S，3S)-1-甲基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉_3_甲酰RGD肽(式中AA為Ser，Val或Phe)，涉及它們的制備方法，涉及它們的納米結(jié)構(gòu)，涉及它們對(duì)凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集的高度選擇性，涉及它們的強(qiáng)抗血栓活性以及作為抗血栓劑的應(yīng)用。本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。
[0003]
【權(quán)利要求】
1.通式I代表的(1S，3S)-1-甲基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-甲酰HGS肽，特征在于咔啉的I位碳和3位碳都是S構(gòu)型，肽鏈中的AA為Arg或Lys。

2.制備權(quán)利要求1的(1S，3S)-1-甲基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-甲酰HGS肽，特征在于咔啉的I位碳和3位碳都是S構(gòu)型，肽鏈中的AA為Arg或Lys,的方法，該方法由以下步驟構(gòu)成: (1)在二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和N-羥基苯并三唑(HOBt)存在下采用液相法制備BOC-Tyr-1le-Gly-Ser (Bzl) -Arg (NO2) -OBzl 和 Boc-Tyr-1le-Gly-Ser (Bzl) - Lys (Z) -OBzl; (2)在氯化氫-乙酸乙酯溶液中將Boc-Tyr-1le-Gly-Ser (Bzl) -Arg(NO2) -OBzI 和 Boc-Tyr-1le-Gly-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl 脫除 Boc, 生成 HCl.Tyr-1le-Gly-Ser (Bzl) -Arg (NO2) -OBzl 和 HCl.Tyr-1le-Gly-Ser (Bzl) - Lys (Z) -OBzl; (3)在稀硫酸中，室溫下，L-Trp與乙醛反應(yīng)12h直接生成(1S，3S)-1-甲基-1,2，3,4-四氫-β-咔啉-3-羧酸，并以無(wú)色固體的形態(tài)從反應(yīng)液中沉淀析出； (4)將(1S，3S)-1-甲基-1，2，3，4-四氫-β -咔啉-3-羧酸的2位N用Boc保護(hù)生成(1S，3S)-1-甲基-2-Boc-l，2，3，4-四氫-β -咔啉-3-羧酸； (5)在DCC和HOBt存在下將(IS,3S)-1-甲基-2-Boc-l，2，3，4-四氫-β -咔啉-3-羧酸的 3-羧基與 HCl.Tyr-1le-Gly-Ser (Bzl)-Arg(NO2)-OBzl 和 HCl.Tyr-1le-Gly-Ser (Bzl) -Lys (Z) -OBzl 偶聯(lián)生成(IS, 3S)-1-甲基-2-Boc-l, 2，3，4_ 四氫-β -咔啉-3-甲酰-Tyr-1le-Gly-Ser (Bzl)-Arg(NO2)-OBzl, (IS, 3S)-1-甲基-2-Boc-l，2，3，4-四氫-β -咔琳-3-甲酸-Tyr-1le-Gly-Ser (Bzl) -Lys (Z) -OBzl; (6)在氯化氫-乙酸乙酯溶液中將(1S，3S)-1-甲基-2-Boc-l，2，3，4-四氫-β -咔啉-3-甲酰-Tyr-1le-Gly-Ser (Bzl)-Arg (NO2)-OBzl, (IS, 3S)-1-甲基-2-Boc-l, 2，3，4-四氫- β -咔啉-3-甲酰-Tyr-1le-Gly-Ser (Bzl) -Lys (Z) -OBzl 脫除Boc,生成(1S，3S)-1-甲基-1，2，3,4-四氫-β-咔啉-3-甲酰-Tyr-1le-Gly-Ser (Bzl)-Arg (NO2) -OBzl, (1S，3S)-1-甲基-1,2,3，4-四氫-β-咔啉-3-甲酰-Tyr-1le-Gly-Ser (BzI)-Lys(Z)-OBzl; (7)在三氟乙酸中，在三氟甲磺酸存在下將(1S，3S)-1-甲基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-甲酰-Tyr-1le-Gly-Ser (Bzl)-Arg(NO2)-OBzl, (IS, 3S)-1-甲基-1,2,3,4-四氫-β -咔啉-3-甲酰-Tyr-1le-Gly-Ser (Bzl) -Lys (Z) -OBzl 脫保護(hù)基生成(IS, 3S) + 甲基-1,2,3,4-四氫-β -咔啉-3-甲酰-Tyr-1le-Gly-Ser-Arg, (1S，3S)-1-甲基-1，2, 3, 4-四氧-β -咔琳 _3_ 甲酸-Tyr-1le-Gly-Ser-Lys。
3.權(quán)利要求1的(IS, 3S)-1-甲基-1，2，3，4-四氫- β -咔啉-3-甲酰HGS肽，其咔啉的I位碳和3位碳都是S構(gòu)型，其肽鏈中的AA為Arg或Lys，在水溶液中生成的納米球，特征在于在10_n M時(shí)(1S，3S)-1-甲基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-甲酰-Tyr-1le-Gly-Ser-Arg生成的納米球的直徑為52 - 85 nm, (IS, 3S)-1-甲基-1，2，3，4-四氫-β -咔啉-3-甲酰-Tyr-1le-Gly-Ser-Lys生成的納米球的直徑為32 -·100 nm。
4.權(quán)利要求1的(1S，3S)-1-甲基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-甲酰HGS肽，其咔啉的I位碳和3位碳都是S構(gòu)型，其肽鏈中的AA為Arg或Lys，的抗血小板聚集活性，特征在于高度選擇性地抗凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集活性。
5.權(quán)利要求1的(1S，3S)-1-甲基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-甲酰HGS肽，其咔啉的I位碳和3位碳都是S構(gòu)型，其肽鏈中的AA為Arg或Lys,的抗血栓活性，特征在于有效劑量低達(dá)0.001 nmol/kg。
6.權(quán)利要求1的(1S，3S)-1-甲基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-甲酰HGS肽，其咔啉的I位碳和3位碳都是S構(gòu)型，其肽鏈中的AA為Arg或Lys,在制備抗血栓劑中的應(yīng)用。·
【文檔編號(hào)】A61K38/08GK103539836SQ201210242875
【公開(kāi)日】2014年1月29日 申請(qǐng)日期:2012年7月15日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月15日
【發(fā)明者】彭師奇, 趙明, 彭莉 申請(qǐng)人:彭莉