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達(dá)比加群酯咖啡酸鹽及其制備方法和應(yīng)用的制作方法

文檔序號:1239924閱讀:191來源:國知局
達(dá)比加群酯咖啡酸鹽及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種通式如下的達(dá)比加群酯咖啡酸鹽、其水合物和/或溶劑化物:結(jié)構(gòu)如(I)所示;其中,n為1、2或3。本發(fā)明還提供了達(dá)比加群酯咖啡酸鹽、其水合物和/或溶劑化物的制備方法,以及在制備用于治療或預(yù)防心血管疾病的藥物中的應(yīng)用。
【專利說明】達(dá)比加群酯咖啡酸鹽及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種達(dá)比加群酯的酸加成鹽,具體涉及一種達(dá)比加群酯咖啡酸鹽及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]達(dá)比加群(Dabigatran)是一種創(chuàng)新的抗凝血劑,即新一代薄血藥,在藥物分類學(xué)上,屬于“直接凝血酶抑制劑”(Direct Thrombin Inhibitors, DTI)。目前醫(yī)學(xué)界已研究證實(shí)“達(dá)比加群”在多項(xiàng)臨床適應(yīng)癥中所發(fā)揮的作用,它有可能取代屬舊式薄血藥的“華法林”(warfarin),成為大多數(shù)病例中用于抗凝血的首選藥物。
[0003]“達(dá)比加群”以其前驅(qū)藥“達(dá)比加群酯”(dabigatran etexilate)的形態(tài)經(jīng)口服進(jìn)入人體?!斑_(dá)比加群酯”由德國Boehringer Ingelheim研發(fā),于2008年在歐洲上市,商品名為“Pradaxa”,加拿大的商品名為“Pradax”。“Pradaxa”的香港中文商品則名為“百達(dá)生”,而中國大陸及臺灣的中文商品名稱正于申請審核中。目前,已有75個國家和地區(qū)批準(zhǔn)其以“Pradaxa”為商品名上市銷售。美國食品藥品管理局(FDA)于2010年9月20日批準(zhǔn)將達(dá)比加群酯(一種口服直接凝血酶抑制劑)用于非瓣膜性心房纖顫患者(AF),以降低其發(fā)生卒中和全身性血管栓塞的風(fēng)險。
[0004]達(dá)比加群酯(DABIGATRAN ETEXILATE)是一種取代的苯并咪唑類化合物,化學(xué)名3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亞氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯,其分子結(jié)構(gòu)式如下:
【權(quán)利要求】
1.一種通式如下的達(dá)比加群酯咖啡酸鹽、其水合物和/或溶劑化物:
2.權(quán)利要求1所述的達(dá)比加群酯咖啡酸鹽、其水合物和/或溶劑化物,其特征在于,每分子所述達(dá)比加群酯咖啡酸鹽的水合物中含有0.5^10分子的水。
3.權(quán)利要求1所述的達(dá)比加群酯咖啡酸鹽、其水合物和/或溶劑化物,其特征在于,每分子所述達(dá)比加群酯咖啡酸鹽的水合物中含有0.5^2分子的水。
4.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的達(dá)比加群酯咖啡酸鹽、其水合物和/或溶劑化物,其特征在于,所述溶劑化物為乙醇溶劑化物、甲醇溶劑化物、丙酮溶劑化物、乙腈溶劑化物、乙酸乙酯溶劑化物、四氫呋喃溶劑化物和乙醚溶劑化物中的一種或多種。
5.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的達(dá)比加群酯咖啡酸鹽、其水合物和/或溶劑化物,其特征在于,在所述水合物中,達(dá)比加群酯咖啡酸鹽占95 wt%以上。
6.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的達(dá)比加群酯咖啡酸鹽、其水合物和/或溶劑化物的制備方法,其特征在于,該方法包括:將達(dá)比加群酯和咖啡酸鹽在水或第一有機(jī)溶劑中混合成鹽并析晶,經(jīng)過濾、洗滌、干燥后,使用水或第二有機(jī)溶劑進(jìn)行重結(jié)晶,制得所述達(dá)比加群酯咖啡酸鹽、其水合物或溶劑化物;所述達(dá)比加群酯與所述咖啡酸的摩爾比為98%。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法,其特征在于,所述混合成鹽在(TC至水或第一有機(jī)溶劑的回流溫度下進(jìn)行,在(0~30°C下進(jìn)行;所述達(dá)比加群酯與所述咖啡酸的摩爾比為3:1~1:3 ;所述第一有機(jī)溶劑和第二有機(jī)溶劑相同或不同,選自乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇、丁醇、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙醚、異丙醚、正丁醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁醚、四氫呋喃、石油醚、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、環(huán)己烷、丙酮、丁酮、戊酮、甲苯、二甲基乙酰胺或二甲苯。
8.一種藥物組合物,其特征在于,該藥物組合物包含權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的達(dá)比加群酯咖啡酸鹽、其水合物和/或溶劑化物以及藥學(xué)上可接受的輔料;所述藥物組合物中,達(dá)比加群酯咖啡酸鹽與所述藥學(xué)上可接受的輔料的重量比為1:1~5。
9.權(quán)利要求8所述的藥物組合物,其特征在于,所述藥物組合物為片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、滴丸劑、顆粒劑、微丸劑或口服液體劑;所述藥物組合物中,達(dá)比加群酯咖啡酸鹽與所述藥學(xué)上可接受的輔料的重量比為1:1~2。
10.權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的達(dá)比加群酯咖啡酸鹽、其水合物和/或溶劑化物在制備用于治療或預(yù)防心血管疾病的藥物中的應(yīng)用,特別是在用于治療或預(yù)防靜脈血栓或急性冠狀動脈綜合癥的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61P7/02GK103509004SQ201210215168
【公開日】2014年1月15日 申請日期:2012年6月27日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月27日
【發(fā)明者】許輝 申請人:天津拓飛生物科技有限公司
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