菲并喹喏里西啶生物堿衍生物及其鹽以及它們的制備、抗植物病毒和抗癌活性的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及菲并喹喏里西啶生物堿衍生物(I)及其鹽(II)以及它們的制備，抗植物病毒活性和抗癌活性，式中各基團(tuán)的意義見說明書。本發(fā)明的菲并喹喏里西啶生物堿衍生物(I)及其鹽(II)顯示出特別優(yōu)異的抗植物病毒活性，能很好地抑制煙草花葉病毒(TMV)。該類化合物同時(shí)表現(xiàn)出很好的抗癌活性，能很好地抑制人肺腺癌A-549和人白血病HL-60。
【專利說明】菲并喹喏里西啶生物堿衍生物及其鹽以及它們的制備、抗
植物病毒和抗癌活性
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及菲并喹喏里西啶生物堿衍生物及其鹽以及它們的制備、抗植物病毒和抗癌應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]菲并喹暗里西卩定類生物堿主要存在樟科(Lauraceae),葡萄科(Vitaceae)和蕁麻科(Urticaceae)等天然植物中。自1948年首個(gè)菲并喹暗里西唳類生物堿Cryptopleurine被分離報(bào)道以來，到目前為止僅有五個(gè)該類生物堿:(14aR) -Cryptopleurine、Cryptop Ieuridine、(14aR)-Boehmerias in A、Boehmerias in B 和(14aR,15R)-15-Hydroxycryptopleurine被分離發(fā)現(xiàn)。盡管該類生物堿在自然界中的含量極少，但
是其良好的生物活性仍然引起了化學(xué)家和藥物學(xué)家的廣泛關(guān)注。
[0003]
【權(quán)利要求】
1.如下通式所示結(jié)構(gòu)的菲并喹喏里西啶生物堿衍生物(I)及其鹽(II)， ⑴-其特征在于優(yōu)選的通式I和II所示的化合物是: 2，3-二甲氧基-6，7-亞甲二氧基-菲-[9，ΙΟ-b]-喹喏里西啶(Ι-a-l)； 6，7-二甲氧基-2，3-亞甲二氧基-菲-[9，10-b]_喹喏里西啶(1-a-2)； 6，7-二甲氧基-2，3-亞乙二氧基-菲-[9，10-b]_喹喏里西啶(1-a-4)； 2，3-二甲氧基-6，7-亞乙二氧基-菲-[9，10-b]_喹喏里西啶(1-a-6)； 2，3-二甲氧基-6-芐氧基-菲-[9，10-b]_喹喏里西啶(1-a-8)； 6-羥基-2，3-二甲氧基-菲-[9，10-b]_喹喏里西啶(1-a-9)； 2，3-二甲氧基-6-環(huán)丙基甲氧基-菲-[9，10-b]_喹喏里西啶(Ι-a-lO)； 2，3，6，7_四乙氧基-菲-[9，10-b]_喹喏里西啶(Ι-a-ll)； 2，3，6，7_四芐氧羰酰氧基-菲-[9，10-b]_喹喏里西啶(Ι-b-l)； 2，3，6，7-四乙氧羰酰氧基-菲-[9，10-b]_喹喏里西啶(1-b-2)； 2，3，6，7-四乙酰氧基-菲-[9，10-b]_喹喏里西啶(1-b-3)； 2，3，6，7-四苯甲酰氧基-菲-[9，10-b]_喹喏里西啶(1-b-4)；` 2，3，6，7-四叔丁酰氧基-菲-[9，10-b]_喹喏里西啶(1-b-5)； 2，3，6，7-四(二甲基氨基甲酰氧基)_菲-[9，10-b]_喹喏里西啶(1-b-6)； 2.3.6.7-四(2_乙氧基_2_氧代乙氧基)-菲-[9,10_b]_喧暗里西唆(I_b_7)； 2，3，6，7-四甲氧基-菲-[9，10-b]_喹喏里西啶-9-甲酸乙酯(1-d-l)； 2，3，6，7-四甲氧基-菲-[9，10-b]_喹喏里西啶-9-甲醇(1-d-2)； 2，3-二甲氧基-6，7-亞甲二氧基-菲-[9，10-b]_喹喏里西啶鹽酸鹽(I1-2)； 6，7-二甲氧基-2，3-亞甲二氧基-菲-[9，ΙΟ-b]-喹喏里西啶鹽酸鹽(I1-3)； 6-羥基-2，3-二甲氧基-菲-[9，ΙΟ-b]-喹喏里西啶鹽酸鹽(I1-4)； 2.3.6.7-四羥基-菲-[9，ΙΟ-b]-喹喏里西啶鹽酸鹽(I1-5)； 2，3，6，7_四乙氧基-菲-[9，10-b]_喹喏里西啶鹽酸鹽(I1-6)； 2，3，6，7_四甲氧基-菲-[9，10-b]_喹喏里西啶二氯乙酸鹽(I1-1O)； 2，3，6，7_四甲氧基-菲-[9，10-b]_喹喏里西啶對甲苯磺酸鹽(11-12)； 2，3，6，7_四甲氧基-菲-[9，10-b]_喹喏里西啶水楊酸鹽(11-13)； 2，3，6，7_四甲氧基-菲-[9，10-b]_喹喏里西啶甲烷磺酸鹽(11-15)； 2，3，6，7_四甲氧基-菲-[9，10-b]_喹喏里西啶(D)樟腦磺酸鹽(11-17)； 2，3，6，7_四甲氧基-菲-[9，10-b]_喹喏里西啶蘋果酸鹽(11-18)； 2，3，6，7_四甲氧基-菲-[9，10-b]_喹喏里西啶馬來酸鹽(11-19)。
2.權(quán)利要求1所述的菲并喹喏里西啶生物堿衍生物(I)及其鹽(II)，其特征在于優(yōu)選化合物與已知化合物相比具有突出優(yōu)點(diǎn)，具體表現(xiàn)在:(I)光、熱穩(wěn)定性明顯增強(qiáng)，同等條件下用日光燈照射或控溫80°C持續(xù)24小時(shí)后用核磁定性檢測，上述化合物沒有發(fā)生變化，而對照樣品(R)-Cryptopleurine大部分已經(jīng)分解；(2)水溶解增強(qiáng)，對照樣品(R)-Cryptopleurine幾乎不溶于水,而優(yōu)選化合物通過成鹽或引入修飾基團(tuán)改善了水溶解性；上述兩點(diǎn)對化合物在農(nóng)藥上的應(yīng)用具有至關(guān)重要的作用。
3.一種簡潔的制備菲并喹喏里西啶生物堿衍生物(I)的方法(路線一): 路線一:
4.一種簡潔的制備菲并喹喏里西啶生物堿衍生物(I)的方法(路線二):首先化合物1-a在三溴化硼條件下脫甲基，再與相應(yīng)的酰氯或鹵代烴反應(yīng)得化合物I_b。 路線二:
5.一種簡潔的制備菲并喹喏里西啶生物堿衍生物(I)的方法(路線三):首先化合物1-a在三溴化硼條件下脫甲基，再與氯甲酸芐酯反應(yīng)得化合物1-b，最后經(jīng)鈀炭催化氫化得化合物Ι-c。 路線二:
6.一種簡潔的制備菲并喹喏里西啶生物堿衍生物(I)的方法(路線四):中間體8與相應(yīng)的醛經(jīng)Pictet-Spengler關(guān)環(huán)反應(yīng)得目標(biāo)化合物I_d (部分化合物還需經(jīng)四氫鋁鋰還原)。 路線四:
7.一種簡潔的制備菲并喹喏里西啶生物堿衍生物的鹽(II)的方法(路線五):菲并喹喏里西啶生物堿衍生物(I)與相應(yīng)的酸反應(yīng)得其鹽(II)。 路線五:
8.權(quán)利要求1所述的菲并喹喏里西啶生物堿衍生物(I)及其鹽(II)的應(yīng)用，其特征在于它們的抗植物病毒活性，能很好地抑制煙草花葉病毒(TMV)。
9.按照權(quán)利要求8所述的菲并喹喏里西啶生物堿衍生物(I)及其鹽(II)的應(yīng)用，其特征在于化合物1-a-6，1-a-9, 11_4，11_9，11-10，I1-12-11-15和11-19具有特別優(yōu)異的抗植物病毒活性。
10.按照權(quán)利要求8所述的菲并喹喏里西啶生物堿衍生物(I)及其鹽(II)的應(yīng)用，其特征在于化合物 1-a-l-1-a-5, ItlO-1-a-13，1-b-l-1-W，1-c-1，1-d-l，I~d~2, 11-2，11-3，11-5-11-8，11-11，I1-16-11-18具有很好的抗煙草花葉病毒活性。
11.權(quán)利要求1所述的菲并喹喏里西啶生物堿衍生物(I)及其鹽(II)的應(yīng)用，其特征在于它們的抗癌活性，能很好地抑制人肺腺癌A-549和人白血病HL-60。
12.按照權(quán)利要求1所述的菲并喹喏里西啶生物堿衍生物(I)及其鹽(II)的應(yīng)用，其特征在于化合物1-a-l-1-a-3，I_a_`12，I_a_13，11-2，I1-3具有很好的抗癌活性。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK103509029SQ201210209130
【公開日】2014年1月15日 申請日期:2012年6月25日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月25日
【發(fā)明者】汪清民, 王茲穩(wěn), 馮安政, 王力鐘, 劉玉秀, 崔明波 申請人:南開大學(xué)