專利名稱：一種抗腫瘤用藥物組合物及應(yīng)用、試劑盒及包裝件的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗腫瘤用藥物組合物，具體涉及抗腫瘤用藥物組合物及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
一直以來，腫瘤都被視為是“不治之癥”，尤其晚期腫瘤，人們更是談其色變。形成此觀念的原因是多方面的。首先是由于晚期腫瘤患者機(jī)體免疫力低下，快速增殖的腫瘤細(xì)胞在消耗大量營養(yǎng)后，會加劇腫瘤患者免疫功能下降的速度，形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致患者出現(xiàn)高熱、乏力、厭食、進(jìn)行性消瘦等多種癥狀，以至臥床不起。近年來，肺癌、原發(fā)性肝癌、結(jié)直腸癌、婦科惡性腫瘤等的發(fā)病率逐年上升，已成為嚴(yán)重危害人類健康的最常見的惡性腫瘤，給我們的社會、經(jīng)濟(jì)、生活帶來諸多不變。1996年以來，全球每年新確診的腫瘤病人都在1000萬以上，死亡700多萬，到1999年底全球腫瘤病人總數(shù)已逾4000萬。到2000年，依據(jù)衛(wèi)生部信息中心數(shù)據(jù)，城市惡性腫瘤死亡率較大幅 度上升，比十年前增幅為30. 24%。從年齡上來看，目前腫瘤病人的總體增加趨勢和腫瘤發(fā)病者呈年輕化趨勢。但由于治療腫瘤的費(fèi)用非常昂貴，且病死率很高，許多欠發(fā)達(dá)國家和地區(qū)的患者會放棄治療，故全球腫瘤患者的實(shí)際數(shù)量要大于以上數(shù)字?？鼓[瘤主要采用手術(shù)治療、冷凍治療、放療、藥物等方法。手術(shù)治療，通過完整的清除腫瘤組織，達(dá)到治愈的目的，但存在高風(fēng)險、高復(fù)發(fā)的危險，并且有的腫瘤不能進(jìn)行手術(shù)治療，例如中晚期肺癌、淋巴細(xì)胞癌癥等。手術(shù)治療有一定局限性。雖然放化療初期有效率高，但大部分病人副反應(yīng)嚴(yán)重、容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)，同時需要藥物治療，因此，采用藥物治療為最常見的治療方法。抗腫瘤藥物市場近年來呈逐年增長的勢頭，臨床上對于新型腫瘤治療藥的需求量急劇上升?？鼓[瘤藥的平均增長率高于12%，大大高于其他大類藥物年平均8%的增長率，由于腫瘤病人逐年增加，加之癌癥不是一種疾病，且多數(shù)抗腫瘤藥物毒副作用較大，因此在臨床上須聯(lián)用多種藥物綜合治療。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所解決的技術(shù)問題是，提供一種有效抗腫瘤的藥物組合物及應(yīng)用、試劑盒及包裝件。甘露聚糖妝，別名多抗甲素、A型鏈球囷甘露聚糖、多康甲、Ct-甘露聚糖妝，屬免疫增強(qiáng)劑，對人的淋巴細(xì)胞有直接激活作用，能促進(jìn)胸腺淋巴細(xì)胞分化與增殖，促進(jìn)機(jī)體抗腫瘤免疫功能，能激活吞噬細(xì)胞，使白細(xì)胞生成增加，促進(jìn)補(bǔ)體生成，促進(jìn)白細(xì)胞介素-I的生成，能提高骨髓造血功能。豹娃酶(ranpimase,商品名為Onconase),它是從北方豹娃(Rana pipiens)卵或早期胚胎中提取的一種核糖核酸酶，由104個氨基酸殘基組成，相對分子質(zhì)量為11835，等電點(diǎn)為9. 7,是已知的胰核糖核酸酶超家族成員中最小的單結(jié)構(gòu)域蛋白。Onconase可以抑制多種腫瘤的生長，其雖然是蛋白質(zhì)藥物，但免疫原性很低，在臨床上可以應(yīng)用多個療程，它的副反應(yīng)不大，且具有抗多重耐藥性的能力。
具體地，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案(I) 一種抗腫瘤用藥物組合物，其含有作為聯(lián)合制劑供同時、分開或順序使用的治療有效量的甘露聚糖肽和治療有效量的豹蛙酶。其中，所述組合物在給藥于患者時，甘露聚糖肽日劑量為5-20mg，豹蛙酶日劑量為5-15mg，優(yōu)選將甘露聚糖肽及豹蛙酶在用藥周期每天均給藥于患者，所述用藥周期為14天。另外，年齡>65歲化療藥物用上述劑量的2 / 3。(2)根據(jù)技術(shù)方案(I)所述的組合物，以重量份計，含有5-20份甘露聚糖肽和0. 2-0. 8份豹蛙酶，優(yōu)選含有5-10份甘露聚糖肽和5-10份豹蛙酶，更優(yōu)選含有10份甘露聚糖肽和10份豹蛙酶。(3)—種抗腫瘤用試劑盒，包括含有甘露聚糖肽的第一試劑盒單元和含有豹蛙酶的第二試劑盒單元。 (4)根據(jù)技術(shù)方案(3)所述的試劑盒，所述含有甘露聚糖肽的第一試劑盒單元包括5-20mg、優(yōu)選5-10mg、更優(yōu)選IOmg日劑量/單元的甘露聚糖肽單元，所述含有豹蛙酶的第二試劑盒單元包括5-15mg、優(yōu)選5-10mg、更優(yōu)選IOmg日劑量/單元的豹娃酶單元,所述日劑量為活性成分的質(zhì)量。(5)根據(jù)技術(shù)方案(4)所述的試劑盒，所述含有甘露聚糖肽的第一試劑盒單元包括1-3個5-20mg、優(yōu)選5-10mg、更優(yōu)選IOmg日劑量/單元的甘露聚糖肽單元，所述含有豹蛙酶的第二試劑盒單元包括1-3個5-15mg、優(yōu)選5-10mg、更優(yōu)選IOmg日劑量/單元的豹娃酶單元，其中甘露聚糖肽單元數(shù)和豹蛙酶單元數(shù)比例為1:1。其中，上述試劑盒中每兩個甘露聚糖肽單元和每一個豹蛙酶單元聯(lián)合作為用于腫瘤患者的一個周期藥物。另外，年齡>65歲化療藥物用上述劑量的2 / 3。因此，在制作試劑盒時，每個甘露聚糖肽單元中可以包含若干獨(dú)立包裝的小甘露聚糖肽單元，各小甘露聚糖肽單元中的甘露聚糖肽總量滿足上述日劑量范圍要求；每個豹蛙酶單元中可以包含若干獨(dú)立包裝的小豹蛙酶單元，各小豹蛙酶單元中豹蛙酶總量滿足上述日劑量的范圍要求。(6)—種包裝抗腫瘤用藥物的包裝件，包括包裝空間彼此獨(dú)立的含有甘露聚糖肽的第一包裝單元和含有豹蛙酶的第二包裝單元。(7)根據(jù)技術(shù)方案(6)所述的包裝件，所述含有甘露聚糖肽的第一試劑盒單元包括
5-20mg、優(yōu)選5-10mg、更優(yōu)選IOmg日劑量/單元的甘露聚糖肽單元，所述含有豹蛙酶的第二試劑盒單元包括5-15mg、優(yōu)選5-10mg、更優(yōu)選IOmg日劑量/單元的豹娃酶單元,所述日劑量為活性成分的質(zhì)量。(8)根據(jù)技術(shù)方案(7)所述的包裝件，所述含有甘露聚糖肽的第一試劑盒單元包括1-3個5-20mg、優(yōu)選5-10mg、更優(yōu)選IOmg日劑量/單元的甘露聚糖肽單元，所述含有豹蛙酶的第二試劑盒單元包括1-3個5-15mg、優(yōu)選5-10mg、更優(yōu)選IOmg日劑量/單元的豹娃酶單元，其中甘露聚糖肽單元數(shù)和豹蛙酶單元數(shù)比例為1:1。其中，上述試劑盒中每兩個甘露聚糖肽單元和每一個豹蛙酶單元聯(lián)合作為用于腫瘤患者的一個周期藥物。另外，年齡>65歲化療藥物用上述劑量的2 / 3。因此，在制作試劑盒時，每個甘露聚糖肽單元中可以包含若干獨(dú)立包裝的小甘露聚糖肽單元，各小甘露聚糖肽單元中的甘露聚糖肽總量滿足上述日劑量范圍要求；每個豹蛙酶單元中可以包含若干獨(dú)立包裝的小豹蛙酶單元，各小豹蛙酶單元中豹蛙酶總量滿足上述日劑量的范圍要求。
(9)根據(jù)技術(shù)方案(3) - (5)中任一項所述的試劑盒或技術(shù)方案6-8中任一項所述的包裝件，還包含說明書，該說明書中規(guī)定，所述甘露聚糖肽單元中的甘露聚糖肽及豹蛙酶在用藥周期每天均給藥于患者，所述用藥周期為14天。另外，年齡>65歲化療藥物用上述劑量的2/3。(10)根據(jù)技術(shù)方案(9)所述的試劑盒或包裝件，所述甘露聚糖肽和所述豹蛙酶為注射制劑；片劑。(11)甘露聚糖肽和豹蛙酶的組合在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。(12)根據(jù)技術(shù)方案(11)所述的應(yīng)用，所述甘露聚糖肽和豹蛙酶用量以重量計為(5-20) / (5-15)，優(yōu)選(5-10) / (5-10)。
在本發(fā)明中，所述甘露聚糖肽和所述豹蛙酶在組合用于抗腫瘤治療時，可以是任意已知劑型的組合，優(yōu)選，甘露聚糖肽和豹蛙酶各自以獨(dú)立的注射制劑相組合用于抗腫瘤。本發(fā)明中的甘露聚糖肽和豹蛙酶可以為市面上出售的各種劑型。上述試劑盒或包裝件的制備方法是采用試劑盒常用的包裝試劑的材料或容器，將市購或本發(fā)明實(shí)施例中制備的甘露聚糖肽和豹蛙酶藥物制劑，按照本發(fā)明規(guī)定的上述日劑量進(jìn)行分裝。本發(fā)明的藥物組合物、試劑盒及包裝件用于抗腫瘤時，能夠獲得優(yōu)異的治療效果，并且各毒副作用小。
具體實(shí)施例方式甘露聚糖肽系具有免疫活性的甘露聚糖肽類物質(zhì)，在體外對人和小鼠腫瘤細(xì)胞的生長、生物大分子合成有直接抑制作用；現(xiàn)代分子生物學(xué)和免疫學(xué)證明，糖肽化學(xué)結(jié)構(gòu)與腫瘤、病毒分子表面受體及配體有獨(dú)特的親和力，通過細(xì)胞之間的相互作用方式，對腫瘤、病毒的DNA、RNA及蛋白質(zhì)生物合成能產(chǎn)生較強(qiáng)的抑制作用。能提升外周血的白細(xì)胞，增強(qiáng)單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的吞噬功能，活化巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，提高機(jī)體應(yīng)激能力。由于甘露聚糖肽的不良反應(yīng)中胃腸道反應(yīng)較輕，未見腎及神經(jīng)毒性，毒性低，能與多種抗癌藥物聯(lián)合用藥，提高療效。豹蛙酶能特異性地誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，對多種腫瘤有選擇性殺傷，但對正常細(xì)胞影響不大，它不損傷骨髓，也不易引起耐藥性。臨床研究表明，豹蛙酶在體內(nèi)的作用機(jī)理與RNA 干擾相似，他能特異性地降解tRNA，對rRNA和mRNA沒有作用。由于這兩種藥物的作用機(jī)理不同，在癌癥的治療上起著相互補(bǔ)充的作用，協(xié)同治療癌癥。本發(fā)明經(jīng)過長期反復(fù)的大量實(shí)驗，驚奇的發(fā)現(xiàn)，甘露聚糖肽和豹蛙酶組成的藥物組合物具有協(xié)同增效的效果，抗腫瘤作用優(yōu)于豹蛙酶單品，對惡性間皮瘤、肺癌、胃癌、惡性間皮瘤的治療效果明顯，并且安全性好，抑制腫瘤細(xì)胞生長的同時保護(hù)骨髓造血功能，提高機(jī)體免疫力，并能有效改善化療期間患者生活質(zhì)量的作用。下面通過實(shí)施例來說明如何實(shí)施本發(fā)明，但是本發(fā)明并不限于實(shí)施例中所揭示的內(nèi)容。實(shí)施例實(shí)施例I本實(shí)驗對比觀察了甘露聚糖肽聯(lián)合豹蛙酶對實(shí)驗小鼠移植性腫瘤S18(l、H22的抑制作用
一、材料I、動物實(shí)驗動物昆明種小鼠，體重20_30g，雌雄各半。2、藥物甘露聚糖肽注射劑、豹蛙酶注射劑、甘露聚糖肽口服片劑、豹蛙酶口服片齊U，均按照本發(fā)明方法制備；豹蛙酶片劑，采用常規(guī)制法制得的片劑。(請確認(rèn)目前是否能買到市售該產(chǎn)品)3、試劑與陽性對照藥注射用環(huán)磷酰胺；氟脲嘧啶注射液；其余試劑均為市售國產(chǎn)分析純。4、瘤株小鼠移植性腫瘤S18(l、H22引自山西省腫瘤研究所，每7日無菌條件下傳代一次保種。二、方法與結(jié)果
I、對小鼠移植性腫瘤S18tl的影響取傳代后生長良好的S18tl小鼠，無菌條件下抽取腹水，用無菌生理鹽水按I : 3稀釋，顯微鏡下計數(shù)，調(diào)瘤細(xì)胞數(shù)為1.0X107個/ml (置冰浴中)。然后取正常小鼠50只，于每只小鼠腋部皮下接種0. 2ml, 24小時后隨機(jī)分為5組，每組10只，雌、雄各半。分為對照組(生理鹽水)、市售豹蛙酶片劑組、本發(fā)明注射劑組(甘露聚糖肽注射劑及豹蛙酶注射劑)、本發(fā)明片劑組(甘露聚糖肽片劑及豹蛙酶片劑)及陽性藥環(huán)磷酰胺組。給藥劑量及給藥方式為對照組生理鹽水20ml/kg，皮下注射給藥；市售豹蛙酶片劑20. Og/kg，灌胃給藥；本發(fā)明注射劑組20. Og/kg，皮下注射給藥；本發(fā)明片劑組20. Og/kg，灌胃給藥；陽性藥環(huán)磷酰胺組500mg/kg,皮下注射給藥。甘露聚糖肽連續(xù)給藥二十八天,豹娃酶連續(xù)給藥十四天，末次給藥后24小時，取小鼠按常規(guī)方法處死解剖腫瘤，稱重。按下列公式計算抑制率，比較用藥組同對照組差異。抑制率(％)=(對照組平均瘤重-用藥組平均瘤重)/對照組平均瘤重。結(jié)果見下表。本發(fā)明制劑對小鼠實(shí)體瘤的S18tl影響(X土SD)
權(quán)利要求
1.一種抗腫瘤用藥物組合物，其含有作為聯(lián)合制劑供同時、分開或順序使用的治療有效量的甘露聚糖肽和治療有效量的豹蛙酶。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的組合物，以重量份計，含有5-20份甘露聚糖肽和5-15份豹蛙酶，優(yōu)選含有5-10份甘露聚糖肽和5-10份豹蛙酶，更優(yōu)選含有10份甘露聚糖肽和10份豹蛙酶。
3.一種抗腫瘤用試劑盒，包括含有甘露聚糖肽的第一試劑盒単元和含有豹蛙酶的第二試劑盒單元。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的試劑盒，所述含有甘露聚糖肽的第一試劑盒単元包括5-20mg、優(yōu)選5-10mg、更優(yōu)選IOmg日劑量/単元的甘露聚糖肽單元，所述含有豹蛙酶的第二試劑盒單元包括5-15mg、優(yōu)選5-10mg、更優(yōu)選IOmg日劑量/單元的豹娃酶單元,所述日劑量為活性成分的質(zhì)量。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的試劑盒，所述含有甘露聚糖肽的第一試劑盒単元包括1-3個5-20mg、優(yōu)選5-10mg、更優(yōu)選IOmg日劑量/單元的甘露聚糖肽單元，所述含有豹蛙酶的第二試劑盒單元包括1-3個5-15mg、優(yōu)選5-10mg、更優(yōu)選IOmg日劑量/單元的豹娃酶單元，其中甘露聚糖肽単元數(shù)和豹蛙酶單元數(shù)比例為1:1。
6.ー種包裝抗腫瘤用藥物的包裝件，包括包裝空間彼此獨(dú)立的含有甘露聚糖肽的第一包裝單元和含有豹蛙酶的第二包裝単元。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的包裝件，所述含有甘露聚糖肽的第一試劑盒単元包括5-20mg、優(yōu)選5-10mg、更優(yōu)選IOmg日劑量/単元的甘露聚糖肽單元，所述含有豹蛙酶的第二試劑盒單元包括5-15mg、優(yōu)選5-10mg、更優(yōu)選IOmg日劑量/單元的豹娃酶單元,所述日劑量為活性成分的質(zhì)量。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的包裝件，所述含有甘露聚糖肽的第一試劑盒単元包括1-3個5-20mg、優(yōu)選5-10mg、更優(yōu)選IOmg日劑量/單元的甘露聚糖肽單元，所述含有豹蛙酶的第二試劑盒單元包括1-3個5-15mg、優(yōu)選5-10mg、更優(yōu)選IOmg日劑量/單元的豹娃酶單元,其中甘露聚糖肽単元數(shù)和豹蛙酶單元數(shù)比例為1:1。
9.根據(jù)權(quán)利要求3-5中任一項所述的試劑盒或權(quán)利要求6-8中任一項所述的包裝件，還包含說明書，該說明書中規(guī)定，所述甘露聚糖肽単元中的甘露聚糖肽及豹蛙酶在用藥周期每天均給藥于患者，所述用藥周期為14天。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的試劑盒或包裝件，所述甘露聚糖肽和所述豹蛙酶為注射制劑；片劑。
11.甘露聚糖肽和豹蛙酶的組合在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
12.根據(jù)技術(shù)方案11所述的應(yīng)用，所述甘露聚糖肽和豹蛙酶用量以重量計為(5-20)/(5-15)，優(yōu)選(5-10)/ (5-10)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗腫瘤用藥物組合物及應(yīng)用、試劑盒及包裝件。所述藥物組合物、試劑盒及包裝件含有作為聯(lián)合制劑供同時、分開或順序使用的治療有效量的甘露聚糖肽和治療有效量的豹蛙酶。本發(fā)明的藥物組合物、試劑盒及包裝件用于治療腫瘤時，能夠獲得優(yōu)異的治療效果，并且各毒副作用小。
文檔編號A61P35/00GK102698255SQ201210200259
公開日2012年10月3日 申請日期2012年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月18日
發(fā)明者何莉華, 張濤濤, 張芝庭 申請人:貴州神奇集團(tuán)控股有限公司