專利名稱：糖苷衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及糖苷衍生物，其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體以及中間體，和這些化合物及其中間體的制備方法。具體涉及作為鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT)抑制劑的糖苷衍生物，其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體以及中間體，和這些化合物及其中間體的制備方法。本發(fā)明的糖苷衍生物能夠用于如胰島素依賴型的糖尿病(I型糖尿病)、非胰島素依賴型糖尿病(II型糖尿病)等糖尿病外，還能用于包括胰島素抗性疾病和肥胖的各種糖尿病相關(guān)疾病的治療，以及這些疾病的預(yù)防。
背景技術(shù)：
全世界大約有I億人患有II型糖尿病，其特征在于因過量肝葡萄糖產(chǎn)生和外周胰島素抗性所致的高血糖。高血糖被認(rèn)為是形成糖尿病并發(fā)癥的主要危險(xiǎn)因素，并且可能與晚期II型糖尿病的胰島素分泌受損直接相關(guān)。因此可以預(yù)料II型糖尿病患者中的血糖的 正常化可以改善胰島素的作用。目前已有的糖尿病藥物如磺酰脲類、噻唑烷二酮類、二甲雙胍和胰島素具有潛在的副作用，因此需要開發(fā)新的、安全和口服有效的抗糖尿病藥物。在腎臟，葡萄糖可以自由地從腎小球?yàn)V過(約180g/天)，但幾乎在近曲小管主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)而重吸收。其中兩個(gè)鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子對(duì)葡萄糖的重吸收發(fā)揮了重要作用，即SGLTl和SGLT2。而SGLT2的作用尤為突出。SGLT2在近端小管的SI段特異表達(dá)的跨膜蛋白，其最主要的生理作用之一是吸收流過腎小管血液中的糖份，占重吸收作用的90%，SGLT2以鈉一葡萄糖I :1的比率進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)，SGLT-2抑制劑能抑制血糖在腎小管的吸收，使糖份從尿中大量排出。而SGLTl主要在遠(yuǎn)曲小管表達(dá)，占重吸收作用的10%，SGLTl以鈉一葡萄糖2 1的比率轉(zhuǎn)運(yùn)。另外在腸道和其他組織中也發(fā)現(xiàn)了 SGLT1。這些轉(zhuǎn)運(yùn)子通過Na+/ATP酶泵發(fā)揮作用，并且通過葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子2 (GLUT2)轉(zhuǎn)移回血液中。這表明最有可能發(fā)展成藥物作用靶點(diǎn)的是SGLT2轉(zhuǎn)運(yùn)子，一方面是它對(duì)葡萄糖的絕對(duì)重吸收作用，另一方面是它僅表達(dá)于腎臟。在對(duì)家族型腎病尿糖的研究，也證實(shí)了該途徑的可行性。家族性腎病尿糖主要表現(xiàn)為不定量的尿糖(約10-120g/天)，但患者一般狀況良好，沒有發(fā)現(xiàn)對(duì)健康不利的長期負(fù)面影響。這種良性尿糖主要是由于SGLT-2轉(zhuǎn)運(yùn)子基因突變所致，這表明選擇性地對(duì)SGLT-2的藥理抑制除了誘導(dǎo)糖尿外可能不會(huì)產(chǎn)生不良后果。通過作用于SGLT-2轉(zhuǎn)運(yùn)子抑制腎糖的重吸收來治療高血糖，為糖尿病的治療提供了新的途徑。盡管這個(gè)途徑并不能直接作用于2型糖尿病的病理生理學(xué)，但是通過增加腎臟葡萄糖的排泄來降低血糖，會(huì)引起凈能量的不足，促進(jìn)體重下降并間接改善肥胖癥狀。研究發(fā)現(xiàn)這些藥物可以和現(xiàn)有的降糖藥物或胰島素合用，發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)更低并有潛在降低體重的作用。長期臨床實(shí)驗(yàn)的安全性和有效性將最終決定是否SGLT-2抑制劑可以在2型糖尿病中的藥物治療中占有一席之地。其中，W00127128, US2005209166等專利文獻(xiàn)公開了一系列作為SGLT-2抑制劑的化合物。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的技術(shù)方案如下通式(I )所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構(gòu)體
權(quán)利要求
1.通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構(gòu)體
2.如權(quán)利要求I所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構(gòu)體 其中， A環(huán)代表苯環(huán)，或具有1-4個(gè)選自N、S、O的雜原子的3-12元的雜環(huán)； R1代表烷基，3-8元環(huán)烷基，-NR9R9a,苯環(huán)，飽和、部分飽和、不飽和的具有1-4個(gè)選自N、S、O和/或SO2的雜原子的3-12元的雜環(huán)； R2，R3，R4，R5分別代表氫原子，OH, OR8, O芳基，OCH2芳基，C卜6烷基，C3_8環(huán)烷基，-OCHF2, -OCF3, -CF3,鹵素，-CN, -NR9R9a,羰基，-COOR8a, -C00H, -COR9b, -CH(OH)R9c, -CH (OR8f) R9d, -CONR9R9a, -NHCOR8b, -NHSO2R8c, -NHSO2-芳基，芳基，-SR8d, -SOR8e, -SO2R8f, -SO2 芳基，含有 1-2 個(gè)為 N、O、S、SO 和/或 SO2 的雜原子的 3-12元的雜環(huán)；R8，R8a, R8b, R8。，R8d, R8e, R8f 分別代表 C卜6 烷基，C3_8 環(huán)烷基，或被 N、O、S、SO 和/或 SO2的雜原子替代ー個(gè)或多個(gè)碳原子的所述C^6烷基、C3_8環(huán)烷基； R9，R9a, R9b, R9c, R9d分別代表氫原子，CV6烷基，芳基，烷芳基，C3_8環(huán)烷基，或R9和R9a與它們所連接的N —起形成含有1-2個(gè)選自N、O、S、SO和/或SO2雜原子的3-12元的雜環(huán)；R6，R7a, R7b, R7c分別代表氫原子；η為0，I或2 ; X為亞甲基； 其中，所述的烷基，環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)可進(jìn)ー步被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基包括齒素原子、輕基、氣基、竣基、燒基、燒氧基、氣基橫酸基、氣基甲酸基、被齒素原子取代的Cu燒氧基、被齒素原子、輕基、氣基、竣基的取代基取代的Cu燒基。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構(gòu)體 其中， A環(huán)代表苯環(huán)，或具有1-4個(gè)選自N、S、O的雜原子的5-12元的雜環(huán)； R1代表CV6烷基，3-8元環(huán)烷基，-NR9R9a ； R2代表氫原子； R3, R4, R5分別代表氫原子，OR8, C3_8環(huán)烷基，鹵素，-OCHF2, -OCF3, -CF3, -CN，芳基，或含有1-2個(gè)為N、O、S、SO和/或SO2的雜原子的5-12元的雜環(huán)； R8代表CV6烷基，C3_8環(huán)烷基，或被N、O、S、SO和/或SO2的雜原子替代ー個(gè)或多個(gè)碳原子的所述Ci_6燒基、C3_8環(huán)燒基； R9，R9a分別代表氫原子，CV6烷基，C3_8環(huán)烷基，或R9和R9a與它們所連接的N —起形成含有1-2個(gè)選自N、O、S雜原子的3-12元的雜環(huán)； R6，R7a, R7b, R7c分別代表氫原子； η為I或2 ; X為亞甲基； 其中，所述的烷基，環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)可進(jìn)ー步被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基包括齒素原子、輕基、氣基、竣基、C1^燒基、C^6燒氧基、氣基橫酸基、氣基甲酸基。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構(gòu)體 其中， A環(huán)代表苯環(huán)，或具有1-2個(gè)選自N、S、O的雜原子的5-12元的雜芳環(huán)； R1代表CV6烷基，3-8元環(huán)烷基，-NR9R9a ； R2，R3，R5分別代表氫原子； R4代表氫原子，OR8, C3_8環(huán)烷基，芳基； R8代表CV4烷基，C3_8環(huán)烷基，或包含被N、O、S、SO或SO2的雜原子替代ー個(gè)碳原子的所述C3_6環(huán)燒基； R9，R9a分別代表氫原子，CV4烷基，C3_8環(huán)烷基，或R9和R9a與它們所連接的N —起形成含有1-2個(gè)選自N、O、S雜原子的3-8元的雜環(huán)；R6，R7a, R7b, R7c分別代表氫原子； η為2 ; X為亞甲基； 其中，所述的烷基，環(huán)烷基，芳基可進(jìn)ー步被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構(gòu)體 其中， A代表苯環(huán)，或具有1-2個(gè)選自N、S、O的雜原子的5-6元的雜芳環(huán)； R1代表CV4烷基，3-8元環(huán)烷基，-NR9R9a ； R9，R9a分別代表氫原子，C1^4烷基，3-8元環(huán)烷基； R2，R3，R5分別代表氫原子； R4代表-OCH2CH3，一O' ' 環(huán)丙基，氟代苯基； R6，R7a, R7b, R7c分別代表氫原子； η為2 ; X為亞甲基。
6.如權(quán)利要求2所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構(gòu)體，所述的化合物選自
7.本發(fā)明進(jìn)一歩要求保護(hù)通式(I )所示化合物在制備過程中的中間體，即通式(II )、(III)、(IV)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構(gòu)體，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R7a、R7b、R' X、n 和 A 如權(quán)利要求 I 中所定義。R2 f0)1 し,'R2 xS(O)B R,
8.制備通式(I)所示化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構(gòu)體的方法，該方法包括使通式(IV)所示化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構(gòu)體，與通式(V)所示化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構(gòu)體發(fā)生親核反應(yīng)，
9.包括權(quán)利要求I 7任ー權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構(gòu)體與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，為藥學(xué)上可接受的任一劑型。
10.如權(quán)利要求I 7任ー權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構(gòu)體在制備治療和/或預(yù)防糖尿病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及通式(I)所示的糖苷衍生物，其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其立體異構(gòu)體以及中間體，和這些化合物及其中間體的制備方法。具體涉及作為鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT)抑制劑的糖苷衍生物，其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其立體異構(gòu)體以及中間體，和這些化合物及其中間體的制備方法。本發(fā)明的糖苷衍生物能夠用于如胰島素依賴型的糖尿病(I型糖尿病)、非胰島素依賴型糖尿病(II型糖尿病)等糖尿病外，還能用于包括胰島素抗性疾病和肥胖的各種糖尿病相關(guān)疾病的治療，以及這些疾病的預(yù)防。其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R7a、R7b、R7c、X、n和A如說明書中所定義。
文檔編號(hào)A61K31/381GK102827122SQ20121019973
公開日2012年12月19日 申請(qǐng)日期2012年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月17日
發(fā)明者吳永謙, 松山皓治 申請(qǐng)人:山東亨利醫(yī)藥科技有限責(zé)任公司