專利名稱：磷酸二酯酶iii型抑制劑或者鈣增敏劑用于治療無癥狀(潛隱性)心力衰竭的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及磷酸二酯酶III型(PDE III)抑制劑或“Ca2+增敏劑”或其可藥用的衍生物用于制備藥物的用途，該藥物用于逆轉(zhuǎn)重構(gòu)患無癥狀(潛隱性，occult)心力衰竭患者的心臟并延緩心力衰竭臨床癥狀的發(fā)作。
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背景信息心力衰竭分成不同的階段(ISACHC-階段-等級I至III)。心臟的病理自ISACHC等級I開始，其中出現(xiàn)心臟雜音或心室增大，但不出現(xiàn)臨床癥狀(等級I或潛隱性階段)。已知心力衰竭的發(fā)展與心臟大小的增加有關(guān)。在擴(kuò)張型心肌病(DCM)中，左心室壁厚度與心室直徑之比率降低且二尖瓣及三尖瓣環(huán)的圓周與心室擴(kuò)張的大小成比例地增加。DCM或主要由(例如)遺傳異常導(dǎo)致或繼發(fā)于(例如)由瓣膜關(guān)閉不全造成，二者皆導(dǎo)致心容積超負(fù)荷。然而，其通常涉及心臟重構(gòu)，心臟重構(gòu)可定義為在臨床上表現(xiàn)為心臟的大小、形狀及功能的改變的基因組表達(dá)、分子、細(xì)胞及間質(zhì)改變。心臟重構(gòu)通常為不好的跡象且與心力衰竭的進(jìn)展聯(lián)系在一起。逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)(reverse cardiac remodelling)是心力衰竭治療的治療目標(biāo)。心力衰竭治療傳統(tǒng)上主要集中于癥狀的緩解而非針對根本的疾病問題。許多患有癥狀性DCM的犬只具有受限制的預(yù)后(Monnet等人，1995)，其中具體而言Dobermanns通常僅存活很短的時間(Calvert等人，1982 ;Calvert等人，1997)。很少有研究對治療對于患有癥狀性DCM的犬只存活的影響加以檢驗，盡管在LIVE研究中對患有DCM的犬只的亞分析表明，在那些接受依那普利的犬只中治療失敗的時間有所改善(與安慰劑相比，分別為142.8天對56.5天)(Ettinger等人，1998)?？傮w而言，于許多試驗公開口服的增強(qiáng)收縮藥盡管具有短期血液動力學(xué)益處但卻對存活具有不利的后果之后，近些年來其在治療人類患者的慢性心力衰竭上已不再受歡迎(Packer等人，1991 ；Cowley及Skene, 1994)。最近建議認(rèn)為鈣增敏劑可能產(chǎn)生增強(qiáng)收縮效應(yīng)，卻不產(chǎn)生某些與更傳統(tǒng)的增強(qiáng)收縮藥(例如多巴酚丁胺、氨力農(nóng)及米力農(nóng))有關(guān)的有害作用(包括鈣超負(fù)荷)。在其中出現(xiàn)心臟雜音或心室增大卻未出現(xiàn)臨床癥狀的ISACHC等級I階段心力衰竭中，治療將具有兩個目的-降低心臟尺寸的病理改變(至正常參數(shù)-“逆轉(zhuǎn)重構(gòu)”)-延長至臨床癥狀發(fā)作的時間。然而，目前沒有已證明能夠在無癥狀的階段(ISACHC等級I)將心臟尺寸的病理改變降低至正常參數(shù)“逆轉(zhuǎn)重構(gòu)”的藥物。已公開在無癥狀的階段使用ACE-抑制劑的研究，但并未顯示任何治療效應(yīng)(SVEP-試驗)，未產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)重構(gòu)亦未延長直至臨床癥狀發(fā)作的時間。當(dāng)病狀進(jìn)展時，臨床癥狀亦出現(xiàn)(等級II或III)，對于此階段，數(shù)種藥物皆顯示可提高生活品質(zhì)，并且某些藥物亦顯示可延長存活時間。這些藥物之一是磷酸二酯酶III型(PDE III)抑制劑或“Ca2+增敏劑”，例如西洛他唑、匹莫苯、米力農(nóng)、左西孟旦、氨力農(nóng)、依諾昔酮及匹羅昔酮TZC-5665等。鈣增敏劑并不增加進(jìn)入心肌細(xì)胞的鈣，而是通過使收縮蛋白質(zhì)對現(xiàn)有細(xì)胞溶質(zhì)鈣敏感(此通過改變鈣與肌鈣蛋白-C的結(jié)合實現(xiàn))來實現(xiàn)其增強(qiáng)收縮效應(yīng)。通過鈣增敏來產(chǎn)生增強(qiáng)收縮效應(yīng)，從而可避免細(xì)胞溶質(zhì)鈣超負(fù)荷的某些有害作用。細(xì)胞溶質(zhì)鈣水平增加通常與心律不齊及突然死亡的可能性有關(guān)。在患有心力衰竭的人類患者中長期使用口服匹莫苯的臨床試驗已證明，運動耐量及生活品質(zhì)得到提高，同時未并對存活產(chǎn)生不良作用(Kubo等人，1992 ；Katz等人，1992)。本發(fā)明的根本問題在于提供一種藥物，該藥物可延長不出現(xiàn)臨床癥狀的時間并重·構(gòu)心臟的大小來降低患有無癥狀的心臟病(ISACHC等級I)的患者死亡的風(fēng)險。

發(fā)明內(nèi)容
令人吃驚地，已發(fā)現(xiàn)磷酸二酯酶III型(PDE III)抑制劑及/或Ca2+增敏劑優(yōu)選匹莫苯或其可藥用的衍生物可用于制備在為無癥狀(潛隱性)心力衰竭(例如無癥狀的DCM)的情況下能延長直至臨床癥狀發(fā)作的時間及降低心臟大小的藥物。此外，本發(fā)明涉及一種在無癥狀(潛隱性)心力衰竭(例如無癥狀的DCM)的情況下降低心臟大小的方法，該方法包括向患有無癥狀的心力衰竭(例如無癥狀的DCM)的患者施用有效量的TOE III抑制劑(優(yōu)選匹莫苯)或其可藥用的衍生物。此外，本發(fā)明涉及一種制造物件，該制造物件包括封裝材料，該封閉材料內(nèi)含有在患有無癥狀(潛隱性)心力衰竭(例如無癥狀的DCM)的患者中能有效地延長直至癥狀發(fā)作的時間并降低心臟大小的組合物，且該封裝材料包含標(biāo)簽，該標(biāo)簽指明該組合物可用于在患有無癥狀(潛隱性)心力衰竭(例如無癥狀的DCM)的患者中延長直至癥狀發(fā)作的時間并降低心臟大小，其中組合物包含至少一種I3DE III抑制劑或Ca2+增敏劑(優(yōu)選匹莫苯)或其可藥用的衍生物。


圖I是國際小動物心臟健康委員會(ISACHC)的心臟機(jī)能不全評分。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及磷酸二酯酶III型(PDE III)抑制劑優(yōu)選TOE III抑制劑、Ca2+增敏劑或另外顯示鈣增敏效應(yīng)(Ca2+增敏劑)的TOE III抑制劑或其可藥用的衍生物用于制備藥物的用途，該藥物可用于在患有無癥狀(潛隱性)心力衰竭(例如無癥狀的DCM)的患者中延長直至臨床癥狀發(fā)作的時間并降低心臟大小。上下文所用“roE III”抑制劑是指磷酸二酯酶(PDE)III抑制劑，其可防止cAMP分解成5’ AMP且因此可維持cAMP對于蛋白激酶及其他次級信使激活的效應(yīng)。PDE III抑制劑的效應(yīng)通常是增強(qiáng)收縮及血管舒張，此可降低患心力衰竭患者的后負(fù)荷，使之感覺舒服些。
術(shù)語Ca2+增敏劑是指可增強(qiáng)心臟收縮蛋白質(zhì)的Ca2+敏感性，即在給定Ca2+濃度下增加形成的收縮力的化合物。優(yōu)選TOE III抑制劑或Ca2+增敏劑是西洛他唑、匹莫苯、米力農(nóng)、左西孟旦、氨力農(nóng)、依諾昔酮及匹羅昔酮TZC-5665或其可藥用的鹽、衍生物、代謝產(chǎn)物或前藥。最優(yōu)選的是匹莫苯及左西孟旦或其可藥用的鹽、衍生物、代謝產(chǎn)物或前藥。甚至更優(yōu)選的是匹莫苯及左西孟旦。甚至更優(yōu)選的是匹莫苯、其可藥用的鹽、衍生物、代謝產(chǎn)物或前藥。

匹莫苯通常稱為4，5-二氫-6-[2-(4-甲氧基苯基)-IH-苯并咪唑_5_基]_5_甲基-3 (IH)-噠嗪酮，其例如公開于歐洲專利第EP 008 391 BI號中。左西孟旦是噠嗪酮-二腈衍生物。具體而言，左西孟旦通常稱為(R) -[ [4-(1, 4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)苯基]亞肼基]丙烷二腈，且早已闡述于例如英國專利第2228004號、美國專利第5，151，420號及美國專利第5，569，657號中。上下文所用術(shù)語“患者”是指具有無癥狀(潛隱性)心力衰竭(例如無癥狀的DCM)的動物或人。術(shù)語“患者”涵蓋哺乳動物，例如包括人類在內(nèi)的靈長類動物。除靈長類動物外，多種其他哺乳動物亦可根據(jù)本發(fā)明的方法加以治療。例如，可對包括但不限于下列的哺乳動物加以治療牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、豚鼠、大鼠或其他?？苿游铩⒕d羊科動物、馬科動物、犬科動物、貓科動物、嚙齒動物或鼠科動物。然而，該方法亦可于其他物種例如鳥類中實施。優(yōu)選者是人類患者、犬、貓及馬。人類患者是患有無癥狀(潛隱性)心力衰竭(例如無癥狀的DCM)的女性或男性個體。通常這些個體是兒童、青年、成年人或老年人，年齡可在6與80歲之間，優(yōu)選在30與65歲之間。上下文所用術(shù)語“無癥狀的心臟疾病”是指無心力衰竭臨床癥狀的心臟的任何收縮性障礙或疾病。具體而目，其是指ISACHC-階段-等級I的心力裳竭。更具體而目，其是指ISACHC-階段-等級I的DCM。上下文所用術(shù)語“心臟大小的減小”是指使用超聲心動圖顯象診斷的患者心臟大小的減小，有無癥狀(潛隱性)心力衰竭，例如無癥狀的DCM。上下文所用術(shù)語“至臨床癥狀的發(fā)作的延長”涉及從診斷出心臟變化直至出現(xiàn)心力衰竭臨床癥狀的時間。具體而言，其涉及自ISACHC等級I的心力衰竭至等級II及進(jìn)一步地至等級III的延長。更具體而言，其涉及自ISACHC等級I的DCM的心力衰竭至等級II及進(jìn)一步地至等級III的延長。本文所用術(shù)語“有效量”是指當(dāng)所述roE III抑制劑或Ca2+增敏劑以單一劑量施用時足以實現(xiàn)延長直至出現(xiàn)臨床癥狀的時間及降低心臟大小的量。根據(jù)本發(fā)明另一實施方案，PDE III抑制劑及/或Ca2+增敏劑與第二活性治療劑一起施用。此第二活性治療劑優(yōu)選地選自鈣通道阻斷劑、ACE抑制劑、利尿劑、血小板抑制劑、^阻斷劑及血管緊張素II拮抗劑、醛固酮拮抗劑、毛地黃糖苷、抗心律不齊劑或利尿劑。具體而言■其中鈣通常阻斷劑選自地爾硫卓、維拉帕米及非洛地平或其可藥用的衍生物；及/或■其中ACE抑制劑選自奧馬曲拉、MDL100240、阿拉普利、貝那普利、卡托普利、西
拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、福辛普利拉、咪達(dá)普利、賴諾普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、雷米普利拉、醋酸肌丙抗增壓素、替莫普利、群多普利、群多普利拉、西那普利、莫昔普利、喹普利拉及螺普利或其可藥用的衍生物；及/或■其中0阻斷劑選自比索洛爾、卡維地洛(carvediol)、美托洛爾、普奈洛爾及噻嗎洛爾或其可藥用的衍生物，及/或■其中血管緊張素II拮抗劑選自醋酸肌丙抗增壓素、坎地沙坦、環(huán)庚塞(cilexetil)、纈沙坦、坎地沙坦、洛沙坦鉀、依普羅沙坦、厄貝沙坦、他索沙坦、泊米沙坦及替米沙坦或其可藥用的衍生物，及/或■其中醛甾酮拮抗劑選自螺內(nèi)酯、依普利酮、坎利酮、坎利酮鉀(potassiumcanrenone)或其可藥用的衍生物,及/或■其中抗心律不齊劑選自胺碘酮、比崔連(betrylium)、丙卩比胺、多非利特、氟卡·尼、伊布利特、美西律、妥卡尼、普魯卡因胺、普羅帕酮、奎尼丁、索他洛爾(solalol)或其可藥用的衍生物，及/或■其中利尿劑選自呋塞米、托拉塞米、布美他尼、依他尼酸、阿佐塞米、莫唑胺、批咯他尼、曲帕胺、節(jié)氟噻嗪(bendroflumethazide)、氯噻嗪、氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、甲氯噻嗪、泊利噻嗪、三氯噻嗪、氯噻酮(chlorthialidone)、卩引達(dá)帕胺、美托拉宗、喹乙宗、依托唑啉、氨苯蝶唳(triamteren)、阿米洛利或其可藥用的衍生物,及/或■其中毛地黃糖苷選自地高辛、洋地黃毒苷、g_氯毒毛旋花子苷(g-strophantin)、^ -甲基地高辛、P -乙酰地高辛或其可藥用的衍生物。最優(yōu)選地，該TOE III抑制劑或Ca2+增敏劑(優(yōu)選匹莫苯或左西孟旦，甚至更優(yōu)選匹莫苯)是與一種或多種選自一種或多種ACE抑制劑、一種或多種利尿劑及一種或多種毛地黃糖苷的藥物一起施用。本發(fā)明化合物可以諸如片劑、膠囊(各自皆可包括延遲釋放或立即釋放配方)、丸劑、粉劑、顆粒、酏劑、藥酒、懸浮劑、糖漿及乳劑等口服劑型施用。其亦可以靜脈內(nèi)(濃注或輸注)、腹膜腔內(nèi)、皮下或肌內(nèi)形式施用，所有形式皆使用本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的劑型。其可單獨施用，但通常與根據(jù)所選施用途徑及標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)藥實踐選擇的藥用載體一起使用。當(dāng)然，本發(fā)明化合物的劑量方案將根據(jù)已知的因素而變化，這些因素是例如具體藥劑的藥效特性及其施用模式及途徑；接受者的物種、年齡、性別、健康狀況、體格狀況及體重；癥狀的性質(zhì)及程度；并行治療的種類；治療頻率；施用途徑、患者的腎臟及肝臟功能以及期望的效果。醫(yī)師或獸醫(yī)可確定并規(guī)定預(yù)防、抑制或阻止疾病的進(jìn)展所需的藥物有效量。作為一般指導(dǎo)，當(dāng)加以使用以實現(xiàn)所指示效應(yīng)時，各活性成份(優(yōu)選匹莫苯或左西孟旦)的日口服劑量將介于約10微克/公斤至10毫克/公斤之間，優(yōu)選為自0. 05毫克/公斤至5毫克/公斤，尤其是自0. I毫克/公斤至2毫克/公斤。最優(yōu)選每日施用約0. I毫克/公斤至I. 5毫克/公斤的匹莫苯。這些PDE III抑制劑及/或Ca2+增敏劑可以單次日劑量施用，或總的日劑量可以每日兩次、三次或四次的分次劑量施用。這些TOE III抑制劑及/或Ca2+增敏劑可經(jīng)由局部使用合適的鼻內(nèi)媒劑以鼻內(nèi)形式施用或使用經(jīng)皮皮膚貼片經(jīng)由經(jīng)皮途徑施用。當(dāng)以經(jīng)皮遞送系統(tǒng)形式施用時，在整個劑量方案中劑量施用當(dāng)然是持續(xù)施用而非間歇施用。
這些PDE III抑制劑及/或Ca2+增敏劑通常與根據(jù)預(yù)期施用(即口服片劑、膠囊、酏劑、糖漿等)合適的地選擇且與習(xí)用藥用實踐一致的合適的藥用稀釋劑、賦形劑或載體(在本文中統(tǒng)稱為藥用載體)混合在一起施用。例如，對于片劑或膠囊的經(jīng)口施用，活性藥物組份可與口服的可藥用的無毒惰性載體例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸氫鈣、磷酸鈣、甘露糖醇、山梨糖醇等組合；對于液體形式的口服施用，口服藥物組份可與任何口服的可藥用的無毒惰性載體例如乙醇、甘油、水等組合。此外，當(dāng)期望或需要時，亦可將合適的結(jié)合劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑納入該混合物中。合適的結(jié)合劑包括淀粉、明膠、天然糖例如葡萄糖或3-乳糖、玉米甜味劑、天然及合成膠例如阿拉伯膠、磺蓍膠、或藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。這些劑型中所用潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。這些PDE III抑制劑及/或Ca2+增敏劑亦可以脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)(例如小單層囊泡、大單層囊泡及多層囊泡)形式施用。脂質(zhì)體可自多種磷脂例如膽留醇、硬脂胺或磷脂酰·膽堿形成。這些PDE III抑制劑及/或Ca2+增敏劑亦可與作為可靶向的藥物載體的可溶性聚合物偶合。這些聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙酰胺-苯酚、聚羥乙基天冬酰胺苯酚、或聚環(huán)氧乙烷聚賴胺酸(經(jīng)棕櫚酰殘基取代)。此外，這些PDE III抑制劑及/或Ca2+增敏劑可偶合至一類可用于實現(xiàn)藥物受控釋放的生物可降解聚合物，例如，聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸與聚乙醇酸的共聚物、聚-e -己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝膠的交聯(lián)或兩親性嵌段共聚物。適于施用的劑型(藥物組合物)每劑量單位可含有自約I毫克至約100毫克的活性成份。在這些藥物組合物中，該活性成份通常以占該組合物總重的約0. 5至95重量％的
量存在。明膠膠囊可含有該活性成份及粉末載體，例如乳糖、淀粉、纖維素衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸等。類似的稀釋劑可用于制備壓縮片劑。片劑及膠囊皆可制造成持續(xù)釋放產(chǎn)品以于數(shù)小時的時間內(nèi)提供藥物的持續(xù)釋放。壓縮片劑可具有糖衣或包衣以遮蔽任何討厭的味道并使片劑與大氣隔絕，可具有腸溶包衣以在胃腸道中選擇性崩解。用于經(jīng)口施用的液體劑型可含有著色劑及矯味劑以增加患者的可接受性。通常，水、合適的油、鹽水、右旋糖(葡萄糖)水溶液及相關(guān)的糖溶液及二醇例如丙二醇或聚乙二醇是適于腸胃外溶液的載體。用于腸胃外施用的溶液優(yōu)選含有該活性成份的水溶性鹽、合適的穩(wěn)定劑及若需要緩沖物質(zhì)。單獨或組合使用的抗氧化劑例如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或抗壞血酸是合適的穩(wěn)定劑。亦使用的是檸檬酸及其鹽及EDTA鈉。另外，腸胃外溶液可含有防腐劑，例如苯扎氯銨、對羥基苯甲酸甲基酯或?qū)αu基苯甲酸丙基酯及氯丁醇。合適的藥用載體闡述于此領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)參考文本Reminqton’ s PharmaceuticalSciences, Mack Publishing Company 中。當(dāng)兩種或多種上述第二治療劑與該H)E III抑制劑及/或Ca2+增敏劑一起施用時，典型日劑量及典型劑型中各組份的量相對于該藥劑單獨施用時的通常劑量通常要降低，此是考慮到治療劑在組合施用時的加合或協(xié)同效應(yīng)。具體而言，當(dāng)以單一劑量單位形式提供時，組合的活性成份間存在發(fā)生化學(xué)相互作用的可能。為此，當(dāng)式I化合物與第二治療劑在單一劑量單位中組合時，盡管這些活性成份組合在單一劑量單位中組合，但應(yīng)使活性成份間的物理接觸降至最低(即減少)。例如，一種活性成份可涂有腸溶包衣。用腸溶包衣涂布活性成份之一不僅可將組合的活性成份間的接觸降至最低，而且可控制這些組份之一在胃腸道中的釋放，從而使這些組份之一不是在胃里而是在腸中釋放。這些活性成份之一可涂有可實現(xiàn)在整個胃腸道中的持續(xù)釋放且亦用于使組合的活性成份間的物理接觸降至最低的材料。此外，該持續(xù)釋放組份可另外涂有腸溶包衣，以使此組份的釋放僅發(fā)生于腸中。另一方法將涉及組合產(chǎn)品的制劑，其中一種組份涂布有持續(xù)及/或腸道釋放聚合物，而另一 組分亦涂布有聚合物(例如低粘度級羥丙基甲基纖維素(HPMC)或本領(lǐng)域已知的其他合適的材料)以進(jìn)一步分離這些活性組份。該聚合物涂層用于形成另外的障壁來防止與另一組份的相互作用。用于制備本發(fā)明組合物的實例性程序?qū)⒏敿?xì)地闡述于下文中。下列實例僅用于詳細(xì)舉例說明本發(fā)明的標(biāo)題物質(zhì)，而非對其加以限制。該研究于癥狀性犬只中實施。
實施例支持本發(fā)明的該研究在患有潛隱性的擴(kuò)張型心肌病癥的犬中使用匹莫苯(Vetmedi n_: )實施。納入標(biāo)準(zhǔn)是診斷為患有由擴(kuò)張型心肌病癥導(dǎo)致的根據(jù)ISACHC評分為等級I充血性心力衰竭的犬?；加袩o癥狀(潛隱性)心力衰竭(例如無癥狀的DCM)的犬只必須具有通過超聲波心動描記術(shù)確認(rèn)的降低的心臟收縮性或其他的心臟功效降低的征兆，例如容積超負(fù)荷或心室擴(kuò)張。這些犬只保持單一治療，直至充血性心力衰竭發(fā)展惡化成心臟機(jī)能不全評分(ISACHC)等級II或III a或b。在通過X射線放射照相術(shù)確認(rèn)充血后，這些犬只接受呋塞米(furosemid)治療或若臨床或超聲波心動描記結(jié)果使得增加另一心力衰竭治療成為必須(主要終點)。于第一治療前第0天對犬只實施研究，然后在治療開始后約3個月再實施研究。為獲得長時間的存活資料，研究者于是將每3至6個月便重復(fù)一次對照隨訪。于治療開始前(0天)實施Echo (超聲心動描記)且在隨后的隨訪中支持臨床診斷并評價藥物對于心臟收縮的影響。根據(jù)針對愛爾蘭獵狼犬(Irish Wolfhounds)心臟病案例報告形式實施超聲心動描記。所研究的主要參數(shù)是心臟機(jī)能不全評分(ISACHC)。其他參數(shù)是運動耐量、呼吸及循環(huán)系統(tǒng)研究結(jié)果以及超聲心動描記資料。結(jié)果4年后，該間歇分析顯示，用匹莫苯治療的犬只發(fā)展成臨床癥狀階段(等級II)的比例顯著低。用匹莫苯治療的犬只(約80%)已顯示左心室逆轉(zhuǎn)重構(gòu)(LVRR，=左心室大小及功能的正?；?。由于在患有非癥狀的心力衰竭的犬只中使用其他藥物實施的其他研究未能顯示至臨床癥狀發(fā)作的時間延長，故這些結(jié)果出人意料且因此具有創(chuàng)造性。此外，其他研究未顯示在患有無癥狀的心臟疾病的犬只中有心力衰竭的逆轉(zhuǎn)重構(gòu)，因此這些結(jié)果出人意料且因此具有創(chuàng)造性。參考文獻(xiàn)Calvert, C. A., Chapman, W. C. , and Toal，R. C. (1982) Congestive cardiomyopathyin Doberman Pinscher dogs.Journal of the American Veterinary MedicalAssociation 181:598-602.Calvert, C. A.，Pickus，C. W.，Jacobs，G. J.，and Brown, J. (199 7)Signalment，survival, and prognostic factors in Doberman Pinschers with end—stagecardiomyopathy. Journal of Veterinary Internal Medicine 11:323-326.Cohn J N，et al. (2000)Cardiac Remodeling-Concepts and Clinicalimplications:·
A Consensus Paper From an International Forum on Cardiac RemodelingJ. of the American College of Cardiology, Vol. 35，No. 3，569-582Cowl ey, A. J. and Skene, A. M. (1994) Treatment of severe heartfailure:quantity or quality of life A trial of enoximone. British Heart Journal72:226-230.Ettinger，S. J.，Benitz, A. M.，Ericsson, G. F.，Cifelli，S.，Jernigan，A. D.，Longhofer, SLj Trimboli, W. , and Hanson, P. D. (1998)Effects of enalapril maleateon survival of dogs with naturalIy acquired heart failure.The Long-TermInvestigation of Veterinary Enalapril(LIVE)Study Group. Journal of the AmericanVeterinary Medical Association 213:1573-1577.Katz, S. D.，Kuboj S. H.，Jessup, M.，Brozena, S.，Troha, J. M.，Wahl, J.，Cohn, J.N.，Sonnenblick，E. H.，and Lejemtel，T. H. (1992) A multicenter, randomized, double-blind，placebo—controlled trial of pimobendan，a new cardiotonic and vasodilatoragent,in patients with severe congestive heart failure. American Heart Journal123:95-103.Kuboj S. H.，Gollub，S.，Bourge, R.，Rahko，P.，Cobb, F.，Jessup, M.，Brozena, S.，Brodsky, M. , Kirlin, P. , and ShanesjJ. (1992)Beneficial effects of pimobendan onexercise tolerance and quality of life in patients with heart failure. Resultsof a multicenter trial. The Pimobendan Multicenter Research Group. Circulation85:942-949.Monnet，E.，Orton，E. C.，Salman，M.，and Boon, J. (1995) Idiopathic dilatedcardiomyopathy in dogs: survival and prognostic indicators. Journal of VeterinaryInternal Medicine 9:12-17.Kvart C, Haggstrom J, Pedersen HD et al.，(2002) Efficacy of enalaprilfor prevention of congestive heart failure in dogs with myxomatous valvedisease and asymptomatic mitral regurgitation.J Vet Intern Med.2002Jan-Feb;16(I):80-8.Packer, M.，Carver, J. R.，Rodeheffer, R. J.，et al, and for the PROMISE StudyResearch Group(1991)Effect of oral milrinone on mortality in severe chronicheart failure. New England Journal of Medicine 325:1468-1475.·
權(quán)利要求
1.磷酸二酯酶III型(PDEIII)抑制劑或Ca2+增敏劑或其可藥用的衍生物在制備用于降低患無癥狀(潛隱性)心力衰竭患者的心臟大小，或用于延長患無癥狀(潛隱性)心力衰竭患者至臨床癥狀發(fā)作的時間的藥物中的用途。
2.如權(quán)利要求I的用途，其中無癥狀(潛隱性)心力衰竭是無癥狀(潛隱性)DCM。
3.如權(quán)利要求I或2的用途，其中TOEIII抑制劑另外具有鈣增敏效應(yīng)。
4.如權(quán)利要求I 3中任一項的用途，其中TOEIII抑制劑或Ca2+增敏劑選自匹莫苯、米力農(nóng)、左西孟旦、氨力農(nóng)、依諾昔酮及匹羅昔酮或其可藥用的衍生物。
5.前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中TOEIII抑制劑或Ca2+增敏劑以經(jīng)口或腸胃外形式使用。
6.前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中I3DEIII抑制劑或Ca2+增敏劑是以10微克/公斤至10毫克/公斤的日劑量施用。
7.前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中患者是選自包括人類的靈長類動物、犬、貓及馬的哺乳動物。
8.一種用于降低患心力衰竭的患者的心臟大小的方法，所述的方法對所述的患者給藥有效量的I3DE III抑制劑或Ca2+增敏劑或其可藥用的衍生物。
9.一種包含封裝材料的物件，該封裝材料內(nèi)含有能有效地降低患有無癥狀(潛隱性)心力衰竭患者的心臟大小的組合物，且該封裝材料包含標(biāo)簽，該標(biāo)簽標(biāo)明該組合物可用于降低患有無癥狀(潛隱性)心力衰竭的患者的心臟大小或延長患有無癥狀(潛隱性)心力衰竭的患至臨床癥狀發(fā)作的時間，其中所述的組合物包含至少一種磷酸二酯酶III型(PDEIII)抑制劑或Ca2+增敏劑或其可藥用的衍生物。
全文摘要
本發(fā)明涉及磷酸二酯酶III型(PDE III)抑制劑或Ca2+增敏劑或其可藥用的衍生物在制備用于延長患無癥狀(潛隱性)心力衰竭患者直至臨床癥狀發(fā)作的時間，或降低患無癥狀(潛隱性)心力衰竭患者的心臟大小的藥物中的用途。
文檔編號A61K31/50GK102784394SQ20121014417
公開日2012年11月21日 申請日期2006年11月8日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月14日
發(fā)明者克里斯琴·特羅奇爾, 安德烈亞·沃爾馬, 雷納·克利曼 申請人:貝林格爾·英格海姆維特梅迪卡有限公司