專利名稱：包含四氫葉酸的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含四氫葉酸例如5-甲基-(6S)-四氫葉酸鈣的固體藥物組合物，尤其是ロ服避孕藥。由本發(fā)明提供的組合物允許所述四氫葉酸在貯存時的良好穩(wěn)定性，同時仍確保所述組合物中存在的雌激素和孕激素的快速而可靠的釋放。
背景技術(shù)：
在懷孕婦女體內(nèi)，低葉酸鹽血清水平的糾正需要至少兩個月，而儲量只能持續(xù)短至幾周。根據(jù)公共衛(wèi)生服務(wù)機構(gòu)推薦，可能懷孕的所有婦女因此都應(yīng)該消耗400 μ g/天的葉酸以減少出生缺陷的風(fēng)險(MMWR Morb. Mortal. Wkly. Rep. 1992;41 (RR-14) : 1-7)。在停 止使用ロ服避孕藥之前立即補充葉酸或者在已經(jīng)獲得陽性妊娠試驗后立即補充葉酸可能不足以最佳地保護發(fā)育中的胎兒。此外，對服用ロ服避孕藥的婦女的多項研究顯示相對于陰性對照的降低的葉酸鹽血清水平。對該現(xiàn)象所報告的假定機理包括聚谷氨酸鹽的吸收減少、葉酸的排泄増加、葉酸鹽結(jié)合蛋白的產(chǎn)生增加和葉酸鹽依賴性肝微粒體酶的誘導(dǎo)。因此，ロ服避孕藥使用者體內(nèi)的葉酸鹽血清水平下降為在中斷使用后三至六個月內(nèi)懷孕的這些使用者造成額外的風(fēng)險。因此，葉酸應(yīng)該理想地被添加到ロ服避孕藥中，因為在圍妊娠期過程中的充分葉酸攝取有助于保護對抗許多先天性畸形，包括神經(jīng)管缺陷如脊柱裂(脊髄和脊柱的不完全閉合)、無腦畸形(腦嚴(yán)重發(fā)育不全)和腦膨出(腦組織從顱骨的異常開ロ向皮膚突出)。所有這些缺陷都發(fā)生在妊娠最初的28天，通常甚至在婦女知道她懷孕之前。然而，在ロ服避孕藥中摻加葉酸可能造成嚴(yán)重的健康風(fēng)險，因為它將抑制維生素B12缺乏的癥狀如貧血。例如，葉酸可以糾正與維生素B12缺乏相關(guān)的貧血，但不幸的是，葉酸不會糾正由維生素B12缺乏所致的神經(jīng)系統(tǒng)變化。如果維生素B12缺乏沒有得到治療，就可能因此發(fā)生永久的神經(jīng)損傷。因此，本發(fā)明人已提議ロ服避孕藥中摻加四氫葉酸如天然葉酸衍生物5-甲基46S)-四氫葉酸，它是在前藥葉酸的相當(dāng)復(fù)雜的分解代謝途徑中形成的。ロ服避孕藥中摻加四氫葉酸如5-甲基-(6S)-四氫葉酸可能提供與葉酸相關(guān)的所有有益效果，而沒有掩蓋維生素B12缺乏的貧血的潛在缺陷。然而，四氫葉酸極不穩(wěn)定并對氧化和水分高度敏感。因此，從制劑的角度看，將四氫葉酸摻加到固體ロ服藥物如ロ服避孕藥中表現(xiàn)了巨大的挑戰(zhàn)。所得固體藥物組合物不僅應(yīng)該在貯存時顯示令人滿意的穩(wěn)定性(就四氫葉酸而言)，而且就是所述組合物本身的制備也被認(rèn)為是有問題的，因為預(yù)計在制備過程中暴露于氧化性賦形劑、濕度和/或開放空氣將引起四氫葉酸降解，因此應(yīng)該避免。此外，如將從由本文提供的實施例而變得明顯的，穩(wěn)定四氫葉酸的問題不可能単獨地得到解決，因為已經(jīng)證實穩(wěn)定四氫葉酸在許多情況下令人驚訝地引起組合物的其它活性劑的不充分釋放。此外，在ロ服避孕藥中，四氫葉酸被認(rèn)為是活性成分。因此，通常用于維生素補充產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性測量如藥物過量或更寬的規(guī)定限度不適用于ロ服避孕藥。維生素補充產(chǎn)品的典型藥物過量高至25%, Metafolin 在有些維生素補充產(chǎn)品中的劑量為0.6-5.6mg,高于推薦的每日劑量(0.45mg)。由于在以低濃度摻加到藥物組合物中時，穩(wěn)定性問題更為突出，包含低劑量四氫葉酸的穩(wěn)定的藥物組合物的制備本身就是個具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)。盡管如此，通過仔細(xì)選擇關(guān)鍵賦形劑和/或制備エ藝，本發(fā)明人令人驚訝地成功制備了ロ服避孕藥，所述ロ服避孕藥一方面具有令人滿意的四氫葉酸穩(wěn)定性，另ー方面仍然滿足對組合物中存在的雌激素和孕激素的釋放和因此對生物利用度的必要要求。WO 03/070255描述了用于避孕和激素替代療法的藥盒，其包含一種或多種留體如雌激素和孕激素；一種或多種四氫葉酸鹽組分；和維生素B12。US 6190693涉及適合作為ロ服避孕藥或用于激素替代療法的包含葉酸的藥物組合物。US 6011040涉及四氫葉酸鹽用于影響高半胱氨酸水平、特別是用于輔助高半胱氨酸再甲基化的用途。 US 6，441，168描述了 5_甲基四氫葉酸的穩(wěn)定晶體鹽。發(fā)明概述在第一方面，本發(fā)明涉及包含孕激素、雌激素、四氫葉酸或其鹽和至少ー種藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體的固體藥物組合物。在另一方面，本發(fā)明涉及包含本發(fā)明組合物的固體ロ服劑型。本發(fā)明的其它方面將由下面的公開和所附權(quán)利要求書而變得明顯。附圖
簡述圖I顯示了 5-甲基-(6S)_四氫葉酸鈣在按實施例I所述制備的片劑中的穩(wěn)定性。Y-軸指示在貯存后剰余的5-甲基-(6S)-四氫葉酸鈣的百分比以及分解產(chǎn)物的總和。X-軸指示按月計的貯存時間?；n250C /60%RH(密閉容器); 40°C /75%RH(密閉容器);■ 250C /60%RH(密閉容器);▲ 40°C /75%RH(密閉容器)。圖2顯示了屈螺酮、炔雌醇和5-甲基-(6S)-四氫葉酸鈣從實施例I制備的片劑中的溶出度。Y-軸指示溶解量，X-軸指示按分鐘計的溶出度測定時間?！萃弧鋈泊拼?； 5-甲基-(6S)-四氫葉酸鈣。圖3顯示了屈螺酮從實施例制備的片劑中的溶出度。Y-軸指示溶解量，X-軸指示按分鐘計的溶出度測定時間。 實施例I ; ■實施例4 ;▲實施例5 ;X實施例6 ；
AYasmine □ Yaz =.發(fā)明詳述術(shù)語“雌激素”意在包括具有雌激素活性的所有化合物(天然的或合成的、甾體或非甾體化合物)。這些化合物尤其包括結(jié)合型雌激素、雌激素受體特異性激動劑和具有雌激素活性的非留體化合物。所述術(shù)語還意在包括所述雌激素的所有異構(gòu)和物理形式，包括水合物、溶劑合物、鹽和復(fù)合物，例如與環(huán)糊精的復(fù)合物。更具體地，所述雌激素可以選自炔雌醇、雌ニ醇、氨基磺酸雌ニ醇、戊酸雌ニ醇、苯甲酸雌ニ醇、雌酮、美雌醇、雌三醇、琥珀酸雌三醇和結(jié)合型雌激素，包括馬結(jié)合雌激素如硫酸雌酮、硫酸17 β-雌ニ醇、硫酸17α-雌ニ醇、硫酸馬烯雌酮、硫酸17 β - ニ氫馬烯雌酮、硫酸17 α- ニ氫馬烯雌酮、硫酸馬萘雌酮、硫酸17 β - ニ氫馬萘雌酮和硫酸17 α - ニ氫馬萘雌酮。特別令人感興趣的雌激素選白炔雌醇、雌ニ醇、氨基磺酸雌ニ醇、戊酸雌ニ醇、苯甲酸雌ニ醇、雌酮、美雌醇和硫酸雌酮。更優(yōu)選地，所述雌激素選白炔雌醇、雌ニ醇和美雌醇。最優(yōu)選的雌激素是炔雌醇。在本文的語境中，術(shù)語“孕激素”(有時也稱為“促孕激素”)覆蓋發(fā)揮抗雌激素(對抗雌激素在體內(nèi)的作用)和抗促性腺激素(抑制性留體和性腺的產(chǎn)生)性質(zhì)的合成激素化合物。孕激素的具體例子包括但不限于選自左炔諾孕酮、炔諾孕酮、炔諾酮、地諾孕素、醋酸炔諾酮、雙醋炔諾醇、地屈孕酮、醋酸甲羥孕酮、異炔諾酮、烯丙雌醇、利奈孕酮、醋炔醚、美屈孕酮、諾孕烯酮、地美炔酮、炔孕酮、醋酸氯地孕酮、甲地孕酮、普美孕酮、去氧孕烯、3-酮基-去氧孕烯、諾孕酷、孕ニ烯酮、替勃龍、醋酸環(huán)丙孕酮和屈螺酮的孕激素。特別優(yōu)選的孕激素是屈螺酮。術(shù)語“治療等效量的炔雌醇”指其他雌激素以產(chǎn)生與特定量的炔雌醇相同療效的量給藥。同樣，術(shù)語“治療等效量的屈螺酮”指其他孕激素以產(chǎn)生與特定量的屈螺酮相同療效的量給藥。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員，當(dāng)已知炔雌醇和/或屈螺酮的有效劑量 時，確定這些其它雌激素和/或孕激素的治療等效量或劑量是常規(guī)的。例如，Timmer和Geurts的論文提供了如何確定等效劑量的指導(dǎo)(參見"Bioequivalence assessmentof three different estradiol rormulations in postmenopausal women in anopen, randomised, single-dose,3~way cross-over ",在 European Journa丄 of DrugMetabolism and Pharmacokinetics, 24 (I) :47-53,1999)。而且，可參考 EP 1253607,它一方面提供了對炔雌醇和雌ニ醇的治療等效量的詳細(xì)描述，另一方面提供了對各種孕激素的治療等效量的詳細(xì)描述。關(guān)于確定各種雌激素和孕激素的等效劑量的進ー步細(xì)節(jié)，ロ丁多考"Probleme der Dosisfindung Sexualhormone;/ [Problems of Dose-Finding Sex Hormones」；F. Neumann 等，在"Arzneimittelforschung " (Pharmaceutical AgentResearch) 27, 2a, 296-318 (1977), 以及"Aktuelle Entwicklungen in der honnonalenKontrazeption " [Current Developments in Hormonal Conraception] ；H. Kuhl,在(iyiKikologc" [Gynecologist]25 :231-240(1992)。當(dāng)用于本文吋，術(shù)語“微?；币庵噶６确植际沟弥辽?0%的粒子具有小于30 μ m的粒徑(由在球形粒子假設(shè)下的體積分布曲線算得)，即最大為30 μ m時的d9(l值。因此，重要的是注意無論何時在本文中使用“粒度分布”、“粒徑”、“d9(l”等，都應(yīng)該理解為隨其使用的特定值或范圍總是指由在球形粒子假設(shè)下的體積分布曲線確定。由本公開、包括本文提供的實施例將理解，最重要的是所述雌激素以及所述孕激素在中性或酸性條件下以快速而可靠的方式被釋放。因此，在本文的語境中，當(dāng)結(jié)合術(shù)語雌激素使用吋，術(shù)語“快速釋放”或“立即釋放”指按照USP XXIX Paddle Method II，使用37° C的水或O. IN HCl作為溶出介質(zhì)和50rpm作為攪拌速度測定，至少70%雌激素如炔雌醇在30分鐘內(nèi)從組合物中溶解出來。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，當(dāng)如上所述測定時，至少75%、更優(yōu)選至少80%、甚至更優(yōu)選至少85%的雌激素如炔雌醇在30分鐘內(nèi)從組合物中溶解出來。按照類似的方式，無論何時當(dāng)術(shù)語“快速釋放”或“立即釋放”結(jié)合術(shù)語孕激素使用時，都是指按照USP XXIX Paddle Method II，在使用37°C的水或O. IN HCl作為溶出介質(zhì)和50rpm作為攪拌速度測定，至少70%孕激素如屈螺酮在30分鐘內(nèi)從組合物中溶解出來。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，當(dāng)如上所述測定時，至少75%、更優(yōu)選至少80%、甚至更優(yōu)選至少85%的孕激素如屈螺酮在30分鐘內(nèi)從組合物中溶解出來。同樣，無論何時當(dāng)術(shù)語“快速釋放”或“立即釋放”結(jié)合術(shù)語四氫葉酸使用時，都是指按照USP XXIX Paddle Method II，使用37°C的O. 03%抗壞血酸水溶液(用O. 05M磷酸鹽緩沖液調(diào)整到PH 3. 5)作為溶出介質(zhì)和50rpm作為攪拌速度測定，至少70%四氫葉酸如5-甲基46S)-四氫葉酸鈣在30分鐘內(nèi)從組合物中溶解出來。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，當(dāng)如上所述測定時，至少75%、更優(yōu)選至少80%、甚至更優(yōu)選至少85%或至少90%的四氫葉酸如5-甲基46S)-四氫葉酸鈣在30分鐘內(nèi)從組合物中溶解出來。術(shù)語“顆粒組合物”指粉末的組合物，其中所述粉末的粒度在用液體或壓縮加工時增加。所述液體可以是任何種類的合適的含水或有機溶劑或它們的混合物，任選還包含粘合剤。因此，術(shù)語“顆粒組合物”覆蓋顆粒、丸劑和壓縮粉末或通過將粉末造粒、制丸(pelletation)或壓縮從而形成至少約100 μ m的平均粒度(d5CI)而形成的任何粒子。
術(shù)語“造粒(granulating) ”和“造粒(granulation) ”被理解為機械加工,借此將包含活性成分和賦形劑的粉末部分地附聚成粒度大于未加工粉末的粒子和/或顆粒。在一個實施方案中，所述粉狀混合物與可能包含粘合劑的造粒液體接觸，膨脹，部分溶于或完全溶于所述造粒液體。所述造粒液體可以是任何合適的溶劑，但一般地水溶液或僅僅是水都是適用的。在一個實施方案中，使用用于濕法造粒的合適設(shè)備如流化床設(shè)備，使所述粉狀混合物與所述造粒液體接觸。此外，可以用高剪切造粒代替流化床造粒。術(shù)語“雌激素-環(huán)糊精復(fù)合物”或“與環(huán)糊精復(fù)合的雌激素”意指雌激素與環(huán)糊精之間的復(fù)合物，其中雌激素分子至少部分地插入環(huán)糊精分子的空腔內(nèi)。雌激素與環(huán)糊精之間的比率可以調(diào)整到任何所需值。在本發(fā)明令人感興趣的實施方案中，雌激素與環(huán)糊精之間的摩爾比為約2:1-1:10，優(yōu)選約1:1-1:5，最優(yōu)選約1:1-1:3，如1:1或1:2。此外，雌激素分子可以至少部分地插入兩個或多個環(huán)糊精分子的空腔內(nèi)，例如單個雌激素分子可以插入兩個環(huán)糊精分子內(nèi)，以使環(huán)糊精與雌激素之間的比率為2:1。同樣，所述復(fù)合物可以包含多于ー個的至少部分地插入單個環(huán)糊精分子內(nèi)的雌激素分子，例如兩個雌激素分子可以至少部分地插入單個環(huán)糊精分子內(nèi)，以使環(huán)糊精與雌激素之間的比率為1:2。通過本領(lǐng)域已知的方法，例如按照US5798338和EP 1353700所述，可以獲得雌激素與環(huán)糊精之間的復(fù)合物。術(shù)語“炔雌醇-β -環(huán)糊精復(fù)合物”意指炔雌醇與β -環(huán)糊精之間的任何摩爾比的復(fù)合物。然而，本文所述的炔雌醇環(huán)糊精復(fù)合物通常是ー個炔雌醇分子與兩個環(huán)糊精分子之間的復(fù)合物，即1:2炔雌醇-β -環(huán)糊精復(fù)合物。術(shù)語“孕激素-環(huán)糊精復(fù)合物”或“與環(huán)糊精復(fù)合的孕激素”意指孕激素與環(huán)糊精之間的復(fù)合物，其中孕激素分子至少部分地插入環(huán)糊精分子的空腔內(nèi)。孕激素與環(huán)糊精之間的比率可以調(diào)整到任何所需值。在本發(fā)明令人感興趣的實施方案中，孕激素與環(huán)糊精之間的摩爾比為約2:1-1:10，優(yōu)選約1:1-1: 5，最優(yōu)選約1:1-1: 3。此外，孕激素分子可以至少部分地插入兩個或多個環(huán)糊精分子的空腔內(nèi)，例如單個孕激素分子可以插入兩個環(huán)糊精分子內(nèi)，以使環(huán)糊精與孕激素之間的比率為2:1。同樣，所述復(fù)合物可以包含多于ー個的至少部分地插入單個環(huán)糊精分子內(nèi)的孕激素分子，例如兩個孕激素分子可以至少部分地插入單個環(huán)糊精分子內(nèi)，以使環(huán)糊精與孕激素之間的比率為1:2。通過本領(lǐng)域已知的方法，例如按照US 6610670及其中的參考文獻所述，可以獲得孕激素與環(huán)糊精之間的復(fù)合物。
術(shù)語“屈螺酮-β -環(huán)糊精復(fù)合物”意指屈螺酮與β -環(huán)糊精之間的任何摩爾比的復(fù)合物，如US 6610670所述。然而，所述屈螺酮-β-環(huán)糊精復(fù)合物通常是ー個屈螺酮分子與三個環(huán)糊精分子之間的復(fù)合物，即1:3屈螺酮-β-環(huán)糊精復(fù)合物。術(shù)語“環(huán)糊精”意指環(huán)糊精或其衍生物以及各種環(huán)糊精的混合物、各種環(huán)糊精衍生物的混合物和各種環(huán)糊精與它們的衍生物的混合物。所述環(huán)糊精可以選自α-環(huán)糊精、
環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精以及它們的衍生物。所述環(huán)糊精可以被改性使得大環(huán)的ー些或所有伯羥基基團或仲羥基基團被烷基化或酰化。將這些羥基基團改性的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，而且許多這些改性環(huán)糊精可商購得到。因此，所述環(huán)糊精的ー些或所有羥基基團可以用O-R基團或O-C (O)-R基團取代，其中R是任選取代的(；_6烷基、任選取代的C2_6烯基、任選取代的C2_6塊基、任選取代的芳基或雜芳基基團。因此，R可以是甲基、こ基、丙基、丁基、戊基或己基，即O-C(O)-R可以是こ酸酷。此外，所述羥基基團可以只在大環(huán)的一面上被全節(jié)化(per-benzylated)、全苯甲?；?per-benzoylated)、節(jié)化或苯甲酰化，即 只有1、2、3、4、5或6個羥基被芐化或苯甲?；Ｗ匀?，所述羥基也可以只在大環(huán)的一面上被全烷基化(per-alkylated)或全?；?per-acylated)(例如全甲基化(per-methylated)或全こ?；?per-acetylated))、燒基化或酰化(例如甲基化或こ?；?，即只有1、2、3、4、5或6個羥基被烷基化或酰化，例如甲基化或こ?；?。會理解本發(fā)明的固體組合物包含至少ー種(例如ー種)上面定義的雌激素。所述雌激素可以選自炔雌醇、雌ニ醇、氨基磺酸雌ニ醇、戊酸雌ニ醇、苯甲酸雌ニ醇、雌酮、美雌醇和硫酸雌酮，包括它們的微粉化形式。在本發(fā)明高度優(yōu)選的實施方案中，所述雌激素是炔雌醇，尤其是微粉化的炔雌醇。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述雌激素、尤其是炔雌醇是與環(huán)糊精復(fù)合的，例如在EP 1353700中所述的。所述環(huán)糊精通常選自α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精及它們的衍生物。在本發(fā)明特別令人感興趣的實施方案中，所述環(huán)糊精是β-環(huán)糊精或其衍生物。所述雌激素-環(huán)糊精復(fù)合物可以有益地為微粉化形式。此外，本發(fā)明的固體組合物包含至少ー種(例如ー種)上面定義的孕激素。所述孕激素可以選自左炔諾孕酮、炔諾孕酮、炔諾酮、醋酸炔諾酮、地諾孕素、雙醋炔諾醇、地屈孕酮、醋酸甲羥孕酮、異炔諾酮、烯丙雌醇、利奈孕酮、醋炔醚、美屈孕酮、諾孕烯酮、地美炔酮、炔孕酮、醋酸氯地孕酮、甲地孕酮、普美孕酮、去氧孕烯、3-酮基-去氧孕烯、諾孕酷、孕ニ烯酮、替勃龍、醋酸環(huán)丙孕酮和屈螺酮。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述孕激素選自左炔諾孕酮、炔諾孕酮、炔諾酮、醋酸炔諾酮、地諾孕素、雙醋炔諾醇、去氧孕烯、諾孕酷、孕ニ烯酮、醋酸環(huán)丙孕酮和屈螺酮。在本發(fā)明高度優(yōu)選的實施方案中，所述孕激素是屈螺酮，尤其是微粉化的屈螺酮。因此，在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述組合物包含左炔諾孕酮和炔雌醇、炔諾孕酮和炔雌醇、炔諾酮和炔雌醇、醋酸炔諾酮和炔雌醇、地諾孕素和炔雌醇、雙醋炔諾醇和炔雌醇、去氧孕烯和炔雌醇、諾孕酯和炔雌醇、孕ニ烯酮和炔雌醇、醋酸環(huán)丙孕酮和炔雌醇和屈螺酮和炔雌醇。在本發(fā)明高度優(yōu)選的實施方案中，所述組合物包含屈螺酮和炔雌醇，更優(yōu)選微粉化的屈螺酮和微粉化的炔雌醇，例如微粉化的屈螺酮和微粉化的炔雌醇-環(huán)糊精復(fù)合物，例如微粉化的屈螺酮和微粉化的炔雌醇-β -環(huán)糊精復(fù)合物。除了所述雌激素和孕激素之外，本發(fā)明的組合物還包含四氫葉酸或其鹽。這些四氫葉酸的具體例子包括5-甲基-(6S)-四氫葉酸、(6S)-四氫葉酸、5-甲?；?(6S)-四氫葉酸、10-甲?；?(6R)-四氫葉酸、5，10-亞甲基-(6R)-四氫葉酸、5，10-次甲基-(6R)-四氫葉酸、5-亞胺甲基-^S)-四氫葉酸，包括這些四氫葉酸的藥學(xué)上可接受的鹽和這些四氫葉酸的谷氨?；苌?。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述四氫葉酸是5-甲基46S)-四氫葉酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明更優(yōu)選的實施方案中，5-甲基-^S)-四氫葉酸的鹽是堿土金屬鹽，尤其是鈣鹽。所述5-甲基46S)-四氫葉酸的鹽，例如鈣鹽應(yīng)該優(yōu)選為晶體形式，例如US 6441168所述的I型晶體形式。5-甲基-(6S)-四氫葉酸鈣的I型晶體形
式可以以商品名Meiafoluis''商購自Merck KGaA。優(yōu)選本發(fā)明的組合物不含其它維生素，
尤其是本發(fā)明的組合物不含維生素B，例如維生素B6和/或維生素B12。因此，在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述組合物包含四氫葉酸作為唯一的維生素組分。本發(fā)明的固體藥物組合物包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。這些賦形劑可 以是例如-惰性稀釋劑或填充劑，例如蔗糖、山梨糖醇、糖、甘露醇、微晶纖維素、淀粉、氯化鈉、磷酸鈉、碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、乳糖如乳糖一水合物、或它們的組合。所述惰性稀釋劑或填充劑通常以占所述組合物重量的10-99%的量存在。優(yōu)選地，所述惰性稀釋劑或填充劑以占所述組合物重量的50-99%的量存在，更優(yōu)選以占所述組合物重量的75-99%的量，甚至更優(yōu)選以占所述組合物重量的80-97%的量，最優(yōu)選以占所述組合物重量的85-97%的量存在。由本文提供的實施例會理解，高度優(yōu)選的惰性填充劑是乳糖、尤其是乳糖一水合物和微晶纖維素。因此，在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的組合物包含以上所示量的乳糖一水合物、微晶纖維素或乳糖一水合物與微晶纖維素的組合。因此，在本發(fā)明的一個令人感興趣的實施方案中，所述組合物包含微晶纖維素。所述微晶纖維素通常以占所述組合物重量的10-99%的量存在,優(yōu)選以占所述組合物重量的50-99%的量,更優(yōu)選以占所述組合物重量的75-99%的量，甚至更優(yōu)選以占所述組合物重量的80-97%的量，最優(yōu)選以占所述組合物重量的85-97%的量存在。所述微晶纖維素可以是存在于所述組合物中的僅有的或唯一的填充劑，即本發(fā)明的組合物可以不含除微晶纖維素以外的其它填充劑。在本發(fā)明另ー個令人感興趣的實施方案中，所述組合物包含乳糖一水合物。所述乳糖一水合物通常以占所述組合物重量的10-99%的量存在,優(yōu)選以占所述組合物重量的50-99%的量,更優(yōu)選以占所述組合物重量的75-99%的量，甚至更優(yōu)選以占所述組合物重量的80-97%的量，最優(yōu)選以占所述組合物重量的85-97%的量存在。所述乳糖一水合物可以是存在于所述組合物中的僅有的或唯一的填充劑，即本發(fā)明的組合物可以不含除乳糖一水合物以外的其它填充劑。在本發(fā)明高度優(yōu)選的實施方案中，所述組合物包含微晶纖維素和乳糖一水合物。所述微晶纖維素通常以占組所述合物重量的20-80%的量存在，所述乳糖一水合物通常以占所述組合物重量的20-80%的量存在。在本發(fā)明該方面的一個實施方案中，微晶纖維素構(gòu)成所述微晶纖維素-乳糖一水合物填充劑體系的主要部分，即所述組合物包含占所述組合物重量20-60%的乳糖一水合物和占所述組合物重量40-80%的微晶纖維素，例如占所述組合物重量20-45%的乳糖一水合物和占所述組合物重量40-70%的微晶纖維素，例如占所述組合物重量25-36%的乳糖一水合物和占所述組合物重量52-63%的微晶纖維素。所述微晶纖維素和所述乳糖一水合物可以是組合物中存在的僅有的填充劑，即本發(fā)明的組合物可以不含除微晶纖維素和乳糖一水合物以外的其它填充劑。在本發(fā)明該方面的另ー個且目前優(yōu)選的實施方案中，乳糖一水合物構(gòu)成所述微晶纖維素-乳糖一水合物填充劑體系的主要部分，即所述組合物包含占所述組合物重量20-60%的微晶纖維素和占所述組合物重量40-80%的乳糖一水合物。更優(yōu)選地，所述組合物包含占所述組合物重量20-45%的微晶纖維素和占所述組合物重量40-70%的乳糖一水合物。最優(yōu)選地，所述組合物包含占所述組合物重量25-36%的微晶纖維素和占所述組合物重量52-63%的乳糖一水合物。所述微晶纖維素和所述乳糖一水合物可以是所述組合物中存在的僅有的填充劑，即本發(fā)明的組合物可以不含除微晶纖維素和乳糖一水合物以外的其它填充劑。微晶纖維素可以按不同的粒度和含水量級別商購得到?？缮藤彽奈⒕Юw維素制劑的例子包括:來自 FMC Biopolymer 的 Avicel PH-系列、來自 Penwest Pharmaceuticals
Co.的 Emcocel M-系列和來自 Rettenmaier & Sohne GmbH 的 Vivapur _ 系列。用于
本文所述目的的特別優(yōu)選的商業(yè)產(chǎn)品是Avieef PH-IOl0同樣，具有不同物理性質(zhì)例如粒度分布和流動特性的各種乳糖一水合物級別可以商購得到。乳糖一水合物的級別可以根據(jù) 要制備的具體劑型而變化。例如，直接壓片級別的乳糖一水合物如Tabiettose .(附聚的)
或用于粉末共混物的級別如Pharmatose dcl Ii (噴霧干燥的)具有比粉末化或晶體乳糖一水合物更好的流動性質(zhì)并且更可壓縮。這些乳糖一水合物制劑不是特別優(yōu)選用于本文所述的目的。相反，更精制級別的乳糖一水合物制劑是優(yōu)選的，例如粉末化或晶體乳糖一水合物，尤其是其中90%的粒子的直徑小于O. Imm的晶體乳糖一水合物。-粘合剤，例如蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、阿拉伯膠、藻酸、藻酸鈉、明膠、淀粉、預(yù)膠化淀粉、硅酸鎂鋁、羧甲基纖維素鈉(CMC鈉)、甲基纖維素、こ基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚こ酸こ烯酯或聚こニ醇。粘合劑通常以占所述組合物重量的O. 1-10%的量存在。優(yōu)選地，所述粘合劑以占所述組合物重量的O. 2-5%的量存在，例如以占所述組合物重量的O. 5-5%的量，更優(yōu)選以占所述組合物重量的1-3%的量存在。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述粘合劑是HPC。應(yīng)該注意，盡管聚こ烯吡咯烷酮(PVP)在許多情況下是“供選粘合剤”，尤其是結(jié)合濕法造粒エ藝時，但由于該賦形劑的氧化潛能，將PVP摻加到本發(fā)明的組合物是不合意的。事實上，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)PVP加速了 5-甲基-(6S)-四氫葉酸的分解(數(shù)據(jù)未顯示)。因此，由于氧化敏感性的四氫葉酸的降解，PVP在本發(fā)明組合物中的量應(yīng)該保持在絕對最小，并應(yīng)該優(yōu)選避免使用。因此，本發(fā)明的組合物通常包含占所述組合物重量小于2%的PVP，優(yōu)選占所述組合物重量小于1%的PVP，更優(yōu)選占所述組合物重量小于O. 5%的PVP。最優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物基本上不含PVP。-潤滑劑，包括助流劑和抗結(jié)合剤，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸、ニ氧化硅、氫化植物油或滑石。所述潤滑劑通常以占所述組合物重量的0.1-10%的量存在。優(yōu)選地，所述潤滑劑以占所述組合物重量的O. 2-5%的量存在,例如以占所述組合物重量的O. 5-5%的量,更優(yōu)選以占所述組合物重量的
1-3%的量存在。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述潤滑劑是硬脂酸鎂。-崩解劑，
例如淀粉羥こ酸鈉、玉米淀粉、米淀粉、馬鈴薯淀粉、交聯(lián)的聚維酮或羧甲基纖維素系崩解劑。所述羧甲基纖維素系崩解劑可以作為游離酸存在，但優(yōu)選為鹽的形式，例如為堿金屬鹽的形式，例如鉀鹽或鈉鹽，尤其是鈉鹽，或者以ニ價金屬離子的鹽的形式，例如鎂鹽、鈣鹽或鋅鹽，尤其是鈣鹽。所述羧甲基纖維素系崩解劑可以是交聯(lián)的或非交聯(lián)的。優(yōu)選的非交聯(lián)羧甲基纖維素系崩解劑的具體例子包括羧甲基纖維素鈣(羧甲纖維素鈣)和羧甲基纖維素鈉(羧甲纖維素鈉)，尤其是羧甲基纖維素鈣。在本發(fā)明高度優(yōu)選的實施方案中，所述羧甲基纖維素系崩解劑是交聯(lián)的。優(yōu)選的交聯(lián)羧甲基纖維素系崩解劑的具體例子是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(交聯(lián)羧甲纖維素鈉)。交聯(lián)羧甲纖維素鈉可以以商品名
Ac-D卜Sol' Explocels和Soh.丨iab_:;i_商購得到。所述崩解劑通常以占所述組合物重量的
O. 1-10%的量存在。優(yōu)選地，所述崩解劑以占所述組合物重量的O. 2-5%的量存在，例如以占所述組合物重量的O. 5-5%的量,更優(yōu)選以占所述組合物重量的1-4%的量存在。-表面活性劑和潤濕劑，
例如天然存在的磷脂，如卵磷脂或大豆卵磷脂；環(huán)氧こ烷與例如脂肪酸、長鏈脂肪醇、或源自脂肪酸與己糖醇或己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧こ烯硬脂酸酷、聚氧こ烯山梨糖醇單油酸酷、聚氧こ烯山梨糖醇酐單油酸酯等；或長鏈脂肪族磷酸酯的鹽，如十二燒基硫酸納。可以摻加到本發(fā)明固體藥物組合物中的其它藥學(xué)上可接受的賦形劑的例子包括著色劑、調(diào)味劑、增塑劑、保濕劑、緩沖劑等。在所述藥物制劑是固體ロ服劑型、尤其是固體單位劑型(例如片劑、藥囊(sachet)或膠囊，尤其是片劑)的形式的情況下，所述劑型適合口服給藥并且可以具有包衣，例如薄膜衣、糖衣等。因此，合適本發(fā)明的劑型的包衣可以例如是糖衣或基于ー種或多種下列成分的薄膜衣羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素、こ基纖維素、羥こ基甲基纖
維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、丙烯酸酯聚合物(例如Eudragif )、聚こニ醇或聚
こ烯吡咯烷酮。在本發(fā)明高度優(yōu)選的實施方案中，所述劑型是片劑形式，優(yōu)選包衣片，更優(yōu)選薄膜包衣片。未包衣片通常具有50-150mg的重量，例如60_125mg，例如60_100mg，優(yōu)選70_90mg,例如約 80mg。所述劑型通常包含相當(dāng)于O. 25-4mg治療等效量屈螺酮的量的孕激素，例如其量相當(dāng)于l_4mg治療等效量屈螺酮，例如其量相當(dāng)于2-4mg治療等效量屈螺酮，優(yōu)選其量相當(dāng)于2. 5-3. 5mg治療等效量屈螺酮，最優(yōu)選其量相當(dāng)于約3mg治療等效量屈螺酮。如上面所討論的，所述孕激素可以與環(huán)糊精復(fù)合。而且，所述固體ロ服劑型通常包含相當(dāng)于O. 005-0. 05mg治療等效量炔雌醇的量的雌激素，例如其量相當(dāng)于O. 01-0. 05mg治療等效量炔雌醇，優(yōu)選其量相當(dāng)于O. 015-0. 035mg治療等效量炔雌醇，最優(yōu)選其量相當(dāng)于約O. 02mg或約O. 03mg治療等效量炔雌醇。如上面所討論的，所述雌激素可以與環(huán)糊精復(fù)合。因此，在本發(fā)明特別令人感興趣的實施方案中，所述劑型包含O. 25_4mg屈螺酮和O. 005-0. 05mg炔雌醇，例如l_4mg屈螺酮和O. 005-0. 05mg炔雌醇，例如2_4mg屈螺酮和O. 01-0. 05mg炔雌醇，優(yōu)選2. 5-3. 5mg屈螺酮和O. 015-0. 035mg炔雌醇，更優(yōu)選約3mg屈螺酮和約O. 03mg炔雌醇,或約3mg屈螺酮和約O. 02mg炔雌醇。盡管優(yōu)選的孕激素是屈螺酮，但摻加其它孕激素事實上也處于本發(fā)明的范圍內(nèi)。更具體地，所述劑型可以包含0. 05-0. 5mg的量的去氧孕烯，優(yōu)選O. 075-0. 25mg，例如 O. lmg、0. 125mg 或 O. 15mg ；0. 25_2mg 的量的雙醋炔諾醇，優(yōu)選 O. 75-1. 5mg,例如 Img ；O. 025-0. 3mg 的量的左炔諾孕酮，優(yōu)選 O. 075-0. 25mg，例如 O. Img 或 O. 15mg ；0. 2-1. 5mg 的量的炔諾酮，優(yōu)選O. 3-1. 25mg,例如O. 4mg、0. 5mg或Img ；0. 5_2mg的量的醋酸炔諾酮,優(yōu)選 1-1. 5mg,例如Img或I. 5mg ；0. I-Img的量的炔諾孕酮，優(yōu)選O. 25-0. 75mg,例如O. 3mg或O. 5mg ；0. 1-0. 5mg 的量的諾孕酯，優(yōu)選 O. 15-0. 3mg,例如 O. 18mg、0. 215mg 或 O. 25mg ；l-2mg的量的醋酸環(huán)丙孕酮，優(yōu)選2mg ；2-3mg的量的地諾孕素,優(yōu)選2mg ；0. 05-0. Img的量的孕ニ烯酮，優(yōu)選O. 06-0. 075mg,例如O. 075mg ;和2_3mg的量的替勃龍，例如2. 5mg。同樣，盡管優(yōu)選的雌激素是炔雌醇，但摻加其它雌激素事實上也處于本發(fā)明的范圍內(nèi)。更具體地，所述劑型可以包含l_4mg的量的雌ニ醇或O. 01-0. lmg、優(yōu)選O. 025-0. 075mg、例如O. 05mg美雌
醇。下表給出孕激素-雌激素組合的具體例子，包括優(yōu)選劑量
タ激素雌激素產(chǎn)品名稱_
kimm mm
0.25-4 mg 0.005-0.05 mg
I-4 mg0.005-0.05 mg
2-4 mg0.01-0.05 mg
權(quán)利要求
1.固體藥物組合物，其包含孕激素、四氫葉酸或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少ー種藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。
2.權(quán)利要求I的組合物，其中所述孕激素選自左炔諾孕酮、炔諾孕酮、炔諾酮、醋酸炔諾酮、地諾孕素、雙醋炔諾醇、地屈孕酮、醋酸甲羥孕酮、異炔諾酮、烯丙雌醇、利奈孕酮、醋炔醚、美屈孕酮、諾孕烯酮、地美炔酮、炔孕酮、醋酸氯地孕酮、甲地孕酮、普美孕酮、去氧孕烯、3-酮基-去氧孕烯、諾孕酷、孕ニ烯酮、替勃龍、醋酸環(huán)丙孕酮和屈螺酮。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中所述孕激素是屈螺酮。
4.前述權(quán)利要求中任一項的組合物，其包含雌激素。
5.權(quán)利要求4的組合物，其中所述雌激素選自炔雌醇、雌ニ醇、氨基磺酸雌ニ醇、戊酸雌ニ醇、苯甲酸雌ニ醇、雌酮、美雌醇和硫酸雌酮。
6.權(quán)利要求5的組合物，其中所述雌激素是炔雌醇。
7.權(quán)利要求4-6中任一項的組合物，其中所述孕激素是屈螺酮并且所述雌激素是炔雌醇。
8.權(quán)利要求4-7中任一項的組合物，其中所述雌激素是雌激素-環(huán)糊精復(fù)合物的形式。
9.權(quán)利要求8的組合物，其中所述環(huán)糊精選自a-環(huán)糊精、￠-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精以及它們的衍生物。
10.權(quán)利要求9的組合物，其中所述環(huán)糊精是￠-環(huán)糊精或其衍生物。
11.前述權(quán)利要求中任ー項的組合物，其中所述孕激素是微粉化的。
12.權(quán)利要求4-11中任一項的組合物，其中所述雌激素是微粉化的。
13.權(quán)利要求8-12中任一項的組合物，其中所述雌激素-環(huán)糊精復(fù)合物是微粉化的。
14.前述權(quán)利要求中任一項的組合物，其中所述四氫葉酸是5-甲基-(6S)-四氫葉酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
15.權(quán)利要求14的組合物，其中所述5-甲基46S)-四氫葉酸的鹽是鈣鹽。
16.權(quán)利要求15的組合物，其中所述5-甲基-(6S)-四氫葉酸的鈣鹽是晶體形式。
17.權(quán)利要求16的組合物，其中所述晶體形式是I型晶體形式。
18.前述權(quán)利要求中任一項的組合物，其中所述組合物是顆粒組合物。
19.前述權(quán)利要求中任一項的組合物，其中所述孕激素的體外溶出度使得按照USPXXIX Paddle Method 11，使用37° C的水作為溶出介質(zhì)和50rpm作為攪拌速度測定，至少70%、優(yōu)選至少80%在30分鐘內(nèi)從所述組合物中溶解出來。
20.前述權(quán)利要求中任一項的組合物，其中所述組合物具有使得在于25°C和60%相對濕度的密閉容器中貯存24個月后，所述組合物中存在至少80%初始量的所述四氫葉酸的穩(wěn)定性。
21.前述權(quán)利要求中任一項的組合物，其中所述組合物具有使得在于25°C和60%相對濕度的密閉容器中貯存12個月后，所述組合物中存在至少90%初始量的所述四氫葉酸的穩(wěn)定性。
22.前述權(quán)利要求中任一項的組合物，其中所述組合物包含微晶纖維素。
23.權(quán)利要求22的組合物，其中所述組合物包含占所述組合物重量的10-99%的量，優(yōu)選占所述組合物重量的50-99%的量,更優(yōu)選占所述組合物重量的75-99%的量,甚至更優(yōu)選占所述組合物重量的80-97%的量，最優(yōu)選占所述組合物重量的85-97%的量的微晶纖維素。
24.前述權(quán)利要求中任一項的組合物，其中所述組合物包含乳糖一水合物。
25.權(quán)利要求24的組合物，其中所述組合物包含占所述組合物重量的10-99%的量，優(yōu)選占所述組合物重量的50-99%的量,更優(yōu)選占所述組合物重量的75-99%的量,甚至更優(yōu)選占所述組合物重量的80-97%的量，最優(yōu)選占所述組合物重量的85-97%的量的乳糖一水合物。
26.前述權(quán)利要求中任一項的組合物，其中所述組合物包含微晶纖維素和乳糖一水合物。
27.權(quán)利要求26的組合物，其中所述組合物包含占所述組合物重量的20-80%的量的微晶纖維素和占所述組合物重量20-80%的乳糖一水合物，優(yōu)選占所述組合物重量的20-60%的量的微晶纖維素和占所述組合物重量的40-80%的量的乳糖一水合物，更優(yōu)選占所述組合物重量的20-45%的量的微晶纖維素和占所述組合物重量的40-70%的量的乳糖一水合物，最優(yōu)選占所述組合物重量的25-36%的量的微晶纖維素和占所述組合物重量的52-63%的量的乳糖一水合物。
28.前述權(quán)利要求中任一項的組合物，其中所述組合物不含維生素B，例如維生素B6和/或維生素B12。
29.前述權(quán)利要求中任一項的組合物，其中所述組合物包含占所述組合物重量小于2%的聚こ烯吡咯烷酮(PVP)，優(yōu)選占所述組合物重量小于1%的PVP，更優(yōu)選占所述組合物重量小于0. 5%的PVP。
30.固體ロ服劑型，其包含權(quán)利要求1-29中任一項的組合物。
31.權(quán)利要求30的固體ロ服劑型，其為單位劑型。
32.權(quán)利要求31的固體ロ服劑型，其中所述固體ロ服劑量單位是片劑、膠囊或藥囊的形式。
33.權(quán)利要求32的固體ロ服劑型，其中所述固體ロ服劑量單位是片劑的形式。
34.權(quán)利要求33的固體ロ服劑型，其中所述片劑是包衣的。
35.權(quán)利要求34的固體ロ服劑型，其中所述片劑是薄膜包衣的。
36.權(quán)利要求30-35中任ー項的固體ロ服劑型，其包含相當(dāng)于0.25-4mg治療等效量屈螺酮的量的孕激素，例如其量相當(dāng)于l_4mg治療等效量屈螺酮，例如其量相當(dāng)于2-4mg治療等效量屈螺酮，優(yōu)選其量相當(dāng)于2. 5-3. 5mg治療等效量屈螺酮，最優(yōu)選其量相當(dāng)于約3mg治療等效量屈螺酮。
37.權(quán)利要求30-36中任ー項的固體ロ服劑型，其包含相當(dāng)于0.005-0. 05mg治療等效量炔雌醇的量的雌激素，例如其量相當(dāng)于0. 01-0. 05mg治療等效量炔雌醇，優(yōu)選其量相當(dāng)于0. 015-0. 035mg治療等效量炔雌醇，最優(yōu)選其量相當(dāng)于約0. 02mg或約0. 03mg治療等效量炔雌醇。
38.權(quán)利要求30-37中任ー項的固體ロ服劑型，其包含0.25-4mg屈螺酮和0.005-0. 05mg炔雌醇，例如l_4mg屈螺酮和0. 005-0. 05mg炔雌醇，例如2_4mg屈螺酮和0.01-0. 05mg炔雌醇，優(yōu)選2. 5-3. 5mg屈螺酮和0. 015-0. 035mg炔雌醇，更優(yōu)選約3mg屈螺酮和約0. 03mg炔雌醇,或約3mg屈螺酮和約0. 02mg炔雌醇。
39.權(quán)利要求30-38中任ー項的固體ロ服劑型，其包含0.l-5mg的量，例如0. 1-2. 5mg的量，例如0. 2-0. 8mg的量，優(yōu)選0. 3-0. 7mg的量，更優(yōu)選0. 4-0. 6mg的量，最優(yōu)選·0. 42-0. 49mg的量的四氫葉酸。
40.權(quán)利要求30-39中任ー項的固體ロ服劑型，其包含10-80mg的量，優(yōu)選40_80mg的量，更優(yōu)選60_80mg的量,甚至更優(yōu)選65_80mg的量,最優(yōu)選65_77mg的量的微晶纖維素。
41.權(quán)利要求30-40中任ー項的固體ロ服劑型，其包含10-80mg的量，優(yōu)選40_80mg的量，更優(yōu)選60-80mg的量，甚至更優(yōu)選65-80mg的量，最優(yōu)選65_77mg的量的乳糖一水合物。
42.權(quán)利要求30-41中任ー項的固體ロ服劑型,其包含15-65mg的量的微晶纖維素和15-65mg的量的乳糖一水合物，優(yōu)選15-50mg的量的微晶纖維素和25_65mg的量的乳糖一水合物，更優(yōu)選15-35mg的量的微晶纖維素和30-55mg的量的乳糖一水合物，最優(yōu)選20_30mg的量的微晶纖維素和40-50mg的量的乳糖一水合物。
43.用于制備權(quán)利要求1-29中任一項的組合物的方法，其包括下列步驟 (i)對孕激素和至少ー種藥學(xué)上可接受的賦形劑進行造粒エ藝， (ii)將四氫葉酸或其藥學(xué)上可接受的鹽與步驟(i)中形成的顆?；旌希? (iii)任選繼續(xù)所述造粒エ藝，和/或 (iv)任選收集所述顆粒。
44.權(quán)利要求43的方法，其中所述造粒步驟是通過流化床造粒進行的。
45.可通過權(quán)利要求43或44的方法獲得的顆粒。
46.用于制備權(quán)利要求30-42中任ー項的固體ロ服劑型的方法，其包括下列步驟 (i)根據(jù)權(quán)利要求43或44所限定的方法制備顆粒，和 (ii)將所述顆粒配制成固體ロ服劑型。
47.可通過權(quán)利要求46的方法獲得的固體ロ服劑型。
48.權(quán)利要求1-29中任一項的組合物用于女性避孕的用途或權(quán)利要求30-42中任ー項的固體ロ服劑型用于女性避孕的用途。
49.權(quán)利要求1-29中任一項的組合物用于抑制女性排卵的用途或權(quán)利要求30-42中任ー項的固體ロ服劑型用于抑制女性排卵的用途。
50.用于女性避孕的方法，其包括向女性給藥權(quán)利要求1-29中任一項的組合物或權(quán)利要求30-42中任ー項的固體ロ服劑型。
51.用于抑制女性排卵的方法，其包括向女性給藥權(quán)利要求1-29中任一項的組合物或權(quán)利要求30-42中任ー項的固體ロ服劑型。
52.藥物制劑或藥盒，其基本上由21、22、23或24個被放置在包裝単位內(nèi)的獨立包裝并可各自地取出的如權(quán)利要求30-42中任ー項所限定的固體ロ服劑量單位，和7、6、5或4個被放置在包裝単位內(nèi)的獨立包裝并可各自地取出的包含四氫葉酸作為唯一活性劑的固體ロ服劑量單位組成。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含四氫葉酸的藥物組合物。具體而言，本發(fā)明涉及固體藥物組合物，尤其是口服避孕藥，其包含孕激素如屈螺酮；四氫葉酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，如5-甲基-(6S)-四氫葉酸鈣；和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。本發(fā)明的組合物提供所述四氫葉酸在貯存時的良好穩(wěn)定性，同時仍確保所述組合物中存在的所述雌激素和所述孕激素的快速而可靠的釋放。
文檔編號A61K31/567GK102813663SQ20121014392
公開日2012年12月12日 申請日期2007年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月6日
發(fā)明者K·金 申請人:拜耳醫(yī)藥股份有限公司