專利名稱：一種20(s)-原人參二醇干混懸劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體是涉及一種20(S)_原人參二醇干混懸劑，本發(fā)明還涉及該干混懸劑的制備方法。
背景技術(shù)：
眾多研究報(bào)道，20 (S)-原人參二醇具有良好的抗腫瘤活性，它對(duì)肺癌、前列腺癌、肝癌、宮頸癌、胃癌及黑色素瘤B16細(xì)胞株、白血病等均具有明顯的生長抑制作用，且能增強(qiáng)機(jī)體免疫能力，可作為腫瘤輔助治療藥物。該化合物能明顯升高抑郁模型大鼠腦內(nèi)NE、5-HT、HAV含量，能明顯加強(qiáng)5-羥色氨酸震顫作用和明顯加強(qiáng)左旋多巴行為效應(yīng)的作用，可以抑制5-HT和NA的再攝取?，F(xiàn)有的20(S)_原人參二醇的劑型或?yàn)橥庥猛钙┬?，如藥質(zhì)體(韓美華.中國中醫(yī)藥雜志.2010，35 (7) :842;陳婧.現(xiàn)代藥物與臨床· 2009，24 (6) :354 ;韓美華.中國新藥雜志，2010，19(10) 888-890)存在穩(wěn)定性差等問題；或?yàn)橐簯B(tài)半成品，如β _環(huán)糊精包合物(公開專利號(hào)CN102178956A);或?yàn)樽⑸鋭?公開專利號(hào)CN1526407A，CN1850099A,CN1615901A);或?yàn)楣腆w分散體(公開專利號(hào)CN1879647A);或?yàn)橛腿芤夯蛉閯?Han MH, etal. Analytical Sci. 2010, 26 :749_751)。本專利申請發(fā)明人經(jīng)過長期的藥學(xué)研究，研制了 20 (S)-原人參二醇干混懸劑。干混懸劑是一種難溶性固體藥物與適宜輔料制成的粉末狀或顆粒狀物，服用時(shí)加水振搖即可分散成混懸液而易被機(jī)體吸收。干混懸劑具有藥物吸收良好，制成混懸液后顆粒分布均勻，在胃腸分布面積大，吸收快，生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)可避免片劑、膠囊劑難吞服的缺點(diǎn)，尤其利于兒童和老年患者服用。國內(nèi)外并沒有文獻(xiàn)對(duì)20 (S)-原人參二醇干混懸劑有所記載。本發(fā)明為首次提出20 (S)-原人參二醇干混懸劑及制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供一種20 (S)-原人參二醇干混懸制劑，本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供該20 (S)-原人參二醇干混懸制劑的制備方法。本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的—種20 (S)-原人參二醇干混懸劑，以20 (S)-原人參二醇為活性成分，活性成分與藥用輔料的質(zhì)量比為I 20% : 80 99%。進(jìn)一步地，上述20(S)_原人參二醇干混懸劑，活性成分與藥用輔料的質(zhì)量比為
2 10% 90 98%。更進(jìn)一步地，上述20 (S)-原人參二醇干混懸劑，活性成分與藥用輔料的質(zhì)量比為
3 5% : 95 97%。上述的一種20 (S)-原人參二醇干混懸劑,藥用輔料包括質(zhì)量比為5 : I的助懸劑和潤濕劑；另外藥用輔料還可以包括質(zhì)量比為0-5%的甜味劑。上述的20 (S)-原人參二醇干混懸劑，助懸劑是艾維素CL611、艾維素CL591、羥丙基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、黃原膠、海藻酸鈉、聚乙烯醇、聚維酮k-30、聚維酮k-90、羧甲基淀粉鈉中的一種或幾種；潤濕劑是泊洛沙姆188、十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、PEG4000、卡波姆974P中的一種或幾種。甜味劑是甜菊素、糖精鈉、木糖醇、阿斯巴甜、山梨醇、安賽蜜中的一種或幾種。優(yōu)選地，上述20(S)_原人參二醇干混懸劑，不加入甜味劑時(shí)，活性成分和藥用輔料配比如下20 (S)-原人參二醇5.00%艾維素CL61179. 17% 泊洛沙姆18815. 83%優(yōu)選地，上述20 (S)-原人參二醇干混懸劑，加入甜味劑時(shí)，活性成分和藥用輔料配比如下
20(S)-原人參二醇3.69%
艾維素 CL61179.04%
泊洛沙姆18815.79%
甜菊素1.48%上述的一種20(S)_原人參二醇干混懸劑的制備方法，其特征在于其制備方法步驟如下稱取處方量助懸劑和潤濕劑，再與20 (S)-原人參二醇，或加入甜味劑，混合均勻。本發(fā)明方案中，艾維素CL611是一種新型的輔料，是由85%的微晶纖維素和15%的羧甲基纖維素鈉的物理復(fù)合物，F(xiàn)MC公司有售。本發(fā)明的有益效果本發(fā)明20(S)_原人參二醇干混懸劑，雖然活性成分和制劑方法都是已知的，但是本發(fā)明仍然具有自身的特性。I.將20 (S)-原人參二醇制備成干混懸劑之前未見文獻(xiàn)公開，具有新穎性。同時(shí)，將20 (S)-原人參二醇制備成干混懸劑，具有藥物吸收快、生物利用度高、服用方便等優(yōu)點(diǎn)，具有實(shí)用性。由于本發(fā)明的干混懸劑采用了高分子助懸劑-艾維素CL611，其具有高觸變性，對(duì)20 (S)-原人參二醇具有良好的助懸和分散效果；而泊洛沙姆188對(duì)難溶性的20 (S)-原人參二醇具有良好的潤濕作用，可以減小原料藥的表面張力，增加其與水的親和力；所選用的矯味劑-甜菊素是一種高效的甜味劑，不僅用量極少，而且還適用于糖尿病人服用。因此在輔料的選擇上具有創(chuàng)造性。2.本發(fā)明提供的20 (S)-原人參二醇干混懸劑及制備方法，具有創(chuàng)造性，具體表現(xiàn)有(I)現(xiàn)有的干混懸劑專利大多在處方中含有較大量的稀釋劑(賦形劑、填充劑)或大量的蔗糖或乳糖，不僅使服用劑量增大，而且不適合糖尿病患者使用；在制備工藝過程需要先制備成微丸或顆粒，需要經(jīng)過加熱烘干或噴霧干燥或流化床干燥或薄膜包衣等過程，工藝較為復(fù)雜，成本較高。而本發(fā)明20 (S)-原人參二醇干混懸劑輔料用量較少，服用劑量??；且不含有稀釋劑和蔗糖、乳糖等，適合糖尿病患者服用，制備過程不需要經(jīng)過加熱或烘干等過程，工藝簡單，生產(chǎn)成本低，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
(2)現(xiàn)有干混懸劑專利大多以羥丙基甲基纖維素、瓜爾膠和羧甲基纖維素鈉等作為助懸劑，不僅助懸效果緩慢，而且對(duì)難溶性藥物助懸效果差；潤濕劑多為濕法制粒的制軟材過程中用的蒸餾水、甘油、乙醇、丙二醇，而濕法制粒存在易結(jié)塊、顆粒干燥時(shí)間較長、顆粒易碎及粉末較多等問題。而本發(fā)明20 (S)-原人參二醇干混懸劑的潤濕劑為對(duì)藥物具有一定增溶作用的固體表面活性劑，與助懸劑以合適的比例組成助懸-潤濕劑以后對(duì)水難溶性藥物具有良好的助懸和增溶效果。
(3)在制備方法上，由于泊洛沙姆188是圓形小顆粒，故先將其粉碎，然后再與其他的輔料和主藥用三維混合機(jī)進(jìn)行混合，最終所得的藥物含量均勻，溶出快。


圖I混懸液粒徑圖2空白腸灌流液HPLC色譜3含藥腸灌流液HPLC色譜420 (S)-原人參二醇對(duì)照品HPLC色譜圖
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例和附圖，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。這些實(shí)施例應(yīng)理解為僅用于說明本發(fā)明而不是用于限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。在閱讀了本發(fā)明記載的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等效變化和修飾同樣落入本發(fā)明權(quán)利要求書所限定的范圍。下面結(jié)合具體實(shí)施例作進(jìn)一步說明，但本發(fā)明的內(nèi)容并不局限于此。實(shí)施例I
20(S)-原人參二醇3.69%
艾維素 CL61179.04%
泊洛沙姆18815.79%
甜菊素1.48%制備方法將泊洛沙姆188粉碎并過100目篩后，稱取處方量的泊洛沙姆188和艾維素CL611，再將其與20 (S)-原人參二醇及甜菊素用三維混合機(jī)進(jìn)行充分混合(67rpm，2min),小袋分裝即可。實(shí)施例2
20(S)-原人參二醇3.50%
PVP K-3079.50%
十二烷基硫酸鈉15.90%
糖精鈉1.10%制備方法稱取處方量的PVP K-30和十二烷基硫酸鈉，再將其與20 (S)-原人參二醇及糖精鈉用三維混合機(jī)進(jìn)行充分混合(67rpm，2min)，小袋分裝即可。實(shí)施例3
20(S)-原人參二醇9.50%
艾維素 CL59174.00%
泊洛沙姆18814.80% 木糖醇1.70%制備方法將泊洛沙姆188粉碎并過100目篩后，稱取處方量的泊洛沙姆188和艾維素CL611，再將其與20(S)_原人參二醇原料藥和木糖醇用三維混合機(jī)進(jìn)行充分混合(67rpm, 2min),小袋分裝即可。實(shí)施例420 (S)-原人參二醇5.00%艾維素CL61179. 17%泊洛沙姆18815. 83%制備方法稱取處方量的艾維素CL611和泊洛沙姆188初步混合，再用等量遞增法逐漸加入20 (S)-原人參二醇原料藥混合均勻，小袋分裝即可。實(shí)施例5
20(S)-原人參二醇2.50%
黃原膠80.00%
泊洛沙姆18816.00%
阿斯巴甜1.50%制備方法稱取處方量的20 (S)-原人參二醇原料藥和阿斯巴甜，過200目篩，黃原膠和泊洛沙姆188分別過100目篩，將20(S)_原人參二醇原料藥和阿斯巴甜、黃原膠和泊洛沙姆188，等量遞加混合均勻，小袋分裝即可。實(shí)施例6
20(S)-原人參二醇20.00%
海藻酸鈉62.50%
PEG400012.50%
山梨醇5.00%制備方法稱取處方量的海藻酸鈉和PEG4000混合以后過100目篩，再將其與主藥及山梨醇用等量遞增法進(jìn)行充分混合，小袋分裝即可實(shí)施例720(S)-原人參二醇10.00%
羥丙基纖維素72.92%
卡波姆 974P14.58%
安賽蜜2.50%制備方法將羥丙基纖維素、卡波姆974P和安賽蜜分別過100目篩，20(S)_原人參二醇原料藥過200目篩，再用三維混合機(jī)(100rpm，lmin)混合以后，小袋分裝即可。實(shí)施例8
20(S)-原人參二醇20.00%
乙基纖維素62.50%
十二烷基磺酸鈉12.50%
阿斯巴甜5.00%制備方法稱取處方量的乙基纖維素和十二烷基磺酸鈉，將兩者與阿斯巴甜初步混合后過100目篩，20(s)-原人參二醇原料藥過200目篩，再將輔料和主藥用三維混合機(jī)(lOOrpm, lmin)混合以后，小袋分裝即可。制劑評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)例一、干混懸劑粒徑測定采用Naso_ZS90激光粒徑測定儀測定混懸液中的粒徑分布，粒徑分布見下圖I。采用Naso-ZS90激光粒徑測定儀測定混懸液中的粒徑分布，并將混懸液稀釋20倍后測定，測得平均粒徑為I. 5μπι。二、干混懸劑體外釋放和在體腸吸收評(píng)價(jià)為了進(jìn)一步說明兩種含20 (S)-原人參二醇干混懸劑的體外釋藥情況及動(dòng)物在體腸吸收特征，本發(fā)明將實(shí)施例I處方進(jìn)行了如下研究。I干混懸劑的體外溶出度考察取同批次樣品6袋，照溶出度測定法(《中國藥典》2010年版二部附錄XC第二法)，以O(shè). 5%十二烷基硫酸鈉水溶液900mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為lOOrpm，介質(zhì)溫度為37. (TC，依法操作，于3、5、10、20、30、45min時(shí)取溶出液適量，(同時(shí)補(bǔ)充同溫同體積介質(zhì)適量)以O(shè). 45 μ m濾膜過濾，取續(xù)濾液作為供試品溶液，進(jìn)樣。計(jì)算樣品的溶出度，結(jié)果見表I。表I干混懸劑的溶出率
權(quán)利要求
1.一種20 (S)-原人參二醇干混懸劑，以20 (S)-原人參二醇為活性成分，其特征在于，活性成分與藥用輔料的質(zhì)量比為I 20% : 80 99%。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種20(S)-原人參二醇干混懸劑，其特征在于，活性成分與藥用輔料的質(zhì)量比為2 10% : 90 98%。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種20(S)-原人參二醇干混懸劑，其特征在于，活性成分與藥用輔料的質(zhì)量比為3 5% : 95 97%。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2或3所述的一種20(S)-原人參二醇干混懸劑，其特征在于，藥用輔料包括質(zhì)量比為5I的助懸劑和潤濕劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種20(S)-原人參二醇干混懸劑，其特征在于，藥用輔料還可以包括質(zhì)量比為0-5%的甜味劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的20(S)-原人參二醇干混懸劑，其特征在于，助懸劑是艾維素CL611、艾維素CL591、羥丙基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、黃原膠、海藻酸鈉、聚乙烯醇、聚維酮k-30、聚維酮k-90、羧甲基淀粉鈉中的一種或幾種；潤濕劑是泊洛沙姆188、十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、PEG4000、卡波姆974P中的一種或幾種。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的20(S)-原人參二醇干混懸劑，其特征在于，甜味劑是甜菊素、糖精鈉、木糖醇、阿斯巴甜、山梨醇、安賽蜜中的一種或幾種。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的20(S)_原人參二醇干混懸劑，其特征在于，活性成分和藥用輔料配比如下 20 (S)-原人參二醇5.00% 艾維素 CL61179. 17% 泊洛沙姆18815.83%。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的20(S)-原人參二醇干混懸劑，其特征在于，活性成分和藥用輔料配比如下 20⑶-原人參二醇3.69% 艾維素 CL61179.04% O 泊洛沙姆18815.79%甜菊素1.48%
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種20(S)-原人參二醇干混懸劑的制備方法，其特征在于其制備方法步驟如下稱取處方量助懸劑和潤濕劑，再與20 (S)-原人參二醇，或加入甜味齊U，均勻混合。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種20(S)-原人參二醇干混懸劑及其制備方法。本發(fā)明的20(S)-原人參二醇干混懸劑，以20(S)-原人參二醇為活性成分，活性成分與藥用輔料的質(zhì)量比為1～20％∶80～99％。藥用輔料包括質(zhì)量比為5∶1的助懸劑和潤濕劑，或者還包括質(zhì)量比為0-5％的甜味劑。本發(fā)明的20(S)-原人參二醇干混懸劑的制備方法是稱取處方量助懸劑和潤濕劑，再與20(S)-原人參二醇，或加入甜味劑，均勻混合。本發(fā)明的20(S)-原人參二醇干混懸劑吸收快，生物利用度高，可避免片劑、膠囊劑難吞服的缺點(diǎn)，尤其利于兒童和老年患者服用；同時(shí)，制備方法簡單，工業(yè)實(shí)用性強(qiáng)。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102631322SQ201210120958
公開日2012年8月15日 申請日期2012年4月23日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月23日
發(fā)明者丁越, 張彤, 楊耀華, 毛晶晶, 浦益瓊, 王冰, 陳玉璽, 陶建生 申請人:上海中醫(yī)藥大學(xué)