專利名稱：吉西他濱或其鹽納米乳劑注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及ー種吉西他濱或其鹽新型制劑及其制備方法，具體來講是涉及吉西他濱或其鹽的納米乳劑注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
吉西他濱是ー種破壞細胞復制的ニ氟核苷類抗代謝物抗癌藥，是去氧胞苷的水溶性類似物，對核糖核苷酸還原酶是ー種抑制性的酶作用物的替代物，這種酶在DNA合成和修復過程中，對所需要的脫氧核苷酸的生成是至關(guān)重要的。具有抗瘤譜廣、作用機制獨特、 與其他化療藥物無交叉耐藥且毒性反應無疊加等特點。吉西他濱作為一種前藥在細胞內(nèi)是脫氧胸苷激酶磷酸化的良好底物，在酶的作用下轉(zhuǎn)化成下列代謝物吉西他濱ー磷酸鹽(dFdCMP)、吉西他濱ニ磷酸鹽(dFd⑶P)和吉西他濱三磷酸鹽(dFdCTP)其中dFd⑶P和dFdCTP為活性產(chǎn)物。dFd⑶P抑制核糖核苷酸還原酶， 從而減少了 DNA合成的修復所需的脫氧核苷酸的量(尤其是dCTP)，低水平的dCTP逆轉(zhuǎn)了脫氧苷激酶正常的負反饋抑制，導致dFdCTP更多的積聚。同時dFdCDP抑制了 dCTP誘導的脫氧胞氨酶對dFdCMP的脫氨作用，且dFdCTP直接抑制脫氧胞苷脫酶，從而使更多的dFdCMP 轉(zhuǎn)化成活性代謝物dFdCMP的脫氨作用，且dFdCTP直接抑制脫氧胞苷脫氨酶，從而使更多的 dFdCMP轉(zhuǎn)化成活性代謝物dFdCDP，dFd-CTP而dFdCTP則與dCTP競爭結(jié)合進入DNA鏈，插入至DNA鏈中脫氧胞苷的位點，并允許鳥苷與其配對，吉西他濱分子就彼此鳥苷“掩蔽”使其免受核糖核酸外切酶的移除修復，然后DNA鏈合成停止，進而DNA斷裂、細胞死亡?，F(xiàn)已證實，吉西他濱對多種實體瘤治療效果顯著，尤其是對非小細胞肺癌、胰腺癌和乳腺癌，単一用藥或聯(lián)合其它抗癌藥物都取得很高的療效。吉西他濱在細胞內(nèi)的半衰期較短(介于32 94min)，必須大劑量(推薦劑量為1000mg/m2)、持續(xù)靜脈給藥來維持其有效的藥用濃度和對癌細胞的毒性，但這種毒性同時對正常組織也起作用，這種劑量限制性毒性影響臨床療效。此外，吉西他濱缺乏組織特異性，全身毒副作用大；體內(nèi)代謝迅速，血漿半衰期短；腫瘤耐藥性等缺點。因此，尋找一種能夠使藥物靶向性更強，毒副作用更小的給藥方法是當前研究的重點與難點。含有有效藥物的載藥納米粒子是ー種新型的緩釋系統(tǒng)，可改變常規(guī)的給藥方式，有極廣闊的前景，是近年來醫(yī)藥學領(lǐng)域的研究熱點，納米藥在進入體內(nèi)后，藥物在靶區(qū)內(nèi)緩慢釋放，以減輕藥物的不良反應。黃樂松，王春霞，陳志良等“吉西他濱聚氰基丙烯酸正丁酯納米粒在小鼠腦內(nèi)的靶向分布”(中國醫(yī)院藥學雜志，2008,28(16) :1332)，及黃樂松，王春霞，陳志良等“吉西他濱聚氰基丙烯酸正丁酯納米粒對小鼠腦移植膠質(zhì)瘤的影響研究”(中國藥房，2009，20 (19) 1457)中介紹了ー種吉西他濱的納米粒及其對動物的影響。黃君勤，孔俐文“鹽酸吉西他濱脂質(zhì)體的制備及含量和包封率的測定學性質(zhì)”(中國抗生素雜志，2010，35(1) 30)介紹了一種吉西他濱脂質(zhì)體的制備和含量測定方法。CN101444485B公開了ー種吉西他濱脂質(zhì)體， 該脂質(zhì)體包括吉西他濱、磷脂、膽固醇，但該脂質(zhì)體的包封率及分散性均表現(xiàn)不佳，對藥物的穩(wěn)定性及生物利用度均有不利影響。CN101926779A公開了ー種吉西他濱固體脂質(zhì)納米粒及其制備方法，該制劑仍存在藥物包封率不高，且穩(wěn)定性不佳的問題，儲藏3個月左右藥品即發(fā)生部分降解。雖然部分藥物的脂質(zhì)體或納米藥的研究已經(jīng)獲得較大進展甚至在臨床中得到了應用。但由于藥物理化性質(zhì)及藥理作用的差別，吉西他濱領(lǐng)域應用脂質(zhì)體或納米藥的技術(shù)仍未獲得突破。從目前研究的成果中來看，現(xiàn)有方法制備的吉西他濱脂質(zhì)體或納米微球存在穩(wěn)定性差、水溶液中易發(fā)生聚集、整體溶蝕或表面降解等問題，無法在臨床中得到實際應用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于解決上述技術(shù)問題，提供ー種可以增強藥物靶向性、提高藥物的包封率和穩(wěn)定性、減少吉西他濱或其鹽在臨床應用中的副作用，且適于臨床廣泛應用的吉西他濱或其鹽納米乳劑注射液。本發(fā)明的目的在于提供一種吉西他濱或其鹽的納米乳劑注射液，所述注射液含有吉西他濱或其鹽、注射用油、表面活性劑和注射用水，其中吉西他濱或其鹽、注射用油、表面活性劑的重量比為I : 10 100 : 10 100，，乳劑中乳滴的平均粒徑為I lOOnm。所述納米乳劑注射液為水包油型，其中吉西他濱或其鹽、注射用油、表面活性劑的重量比為I : 20 50 10 20。所述吉西他濱的鹽為鹽酸鹽。所述注射用油選自礦物油、植物油、動物油或合成油中的ー種或幾種；所述植物油選自大豆油、花生油、玉米油、芝麻油、紅花油、蓖麻油、棕櫚油、棉籽油、椰子油、中鏈脂肪酸甘油三脂中的ー種或多種，優(yōu)選大豆油、花生油、芝麻油或中鏈脂肪酸甘油三脂中的ー種或多種；所述動物油選自魚油、鯨蠟油或其混合物。所述表面活性劑選自磷脂、非離子型表面活性劑或其混合物。所述磷脂選自卵磷脂、豆磷脂或其混合物，優(yōu)選卵磷脂或豆磷脂；所述非離子表面活性劑選自聚氧こ烯類和聚こニ醇類非離子表面活性剤，所述聚氧こ烯類非離子表面活性劑選自吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫80、吐溫85、聚氧こ烯蓖麻油、聚氧こ烯氫化蓖麻油、 泊洛沙姆188或其混合物，優(yōu)選吐溫80或泊洛沙姆188，所述聚こニ醇類非離子表面活性劑選自聚こニ醇化聚十六烷氰基丙烯酸酯、聚こニ醇硬脂酸、聚こニ醇維生素E琥珀酸酯或其混合物。所述乳劑中乳滴的平均粒徑為I 70nm,優(yōu)選I 50nm,更優(yōu)選I 20nm。所述的吉西他濱或其鹽的注射液還包含抗氧化劑或穩(wěn)定劑中的ー種或多種。所述抗氧化劑選自水溶性抗氧劑或油溶性抗氧劑，其中水溶性抗氧劑選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、抗壞血酸鈉、L-半胱氨酸或其混合物；油溶性抗氧劑選自 BHA(叔丁基對羥基茴香醚)、BHT(2，6- ニ叔丁基化羥基甲苯)、維生素E、抗壞血酸棕櫚酸酯或其混合物，優(yōu)選抗壞血酸棕櫚酸酷，其中所述的抗氧劑占注射液的0% lW/v%。所述穩(wěn)定劑選自油酸、油酸鈉、膽酸、膽酸鈉、右旋糖酐-70、去氧膽酸、去氧膽酸鈉或其混合物，其中所述穩(wěn)定劑占注射液的0% I. 5w/v%。本發(fā)明的目的還在于提供一種制備上述吉西他濱或其鹽納米乳劑注射液的方法， 包括如下步驟
在惰性氣體保護下，將注射用油攪拌均勻成油相；將表面活性劑加入適量的注射用水，攪拌均勻成水相；高速攪拌下，將油相與水相混合均勻，并經(jīng)高壓均質(zhì)機勻化制成初乳；向初乳中加入吉西他濱或其鹽；調(diào)節(jié)pH值為4 9，繼續(xù)加水定容至全量，充分攪拌或經(jīng)高壓均質(zhì)機勻化使乳滴平均粒徑達到要求的納米化。本發(fā)明還提供另外ー種制備上述吉西他濱或其鹽納米乳劑注射液的方法，包括如下步驟在惰性氣體保護下，將注射用油、油溶性抗氧劑攪拌均勻成油相；將水溶性抗氧劑穩(wěn)定劑和表面活性劑加入適量的注射用水中，攪拌均勻成水相；在高速攪拌下，將油相與水相混合均勻，并經(jīng)高壓均質(zhì)機勻化制成初乳；向初乳中加入吉西他濱或其鹽；調(diào)節(jié)pH值4 9.繼續(xù)加水定容至全量，充分攪拌或經(jīng)高壓勻質(zhì)機勻化至乳滴平均粒徑達到要求的納米化。根據(jù)發(fā)明人的研究表明，pH值在4 7時尤佳。上述制劑開辟了吉西他濱或其鹽給藥的新途徑，通過組合物中各組分含量配比的篩選，以及乳滴粒徑納米級的處理大大提高了藥物的包封率和穩(wěn)定性，降低了藥物在使用中的毒副作用，減輕了患者用藥痛苦。
具體實施例方式為了更具體地描述該發(fā)明，下面將結(jié)合具體實施例來進ー步說明該發(fā)明，但本發(fā)明的內(nèi)容并不局限于具體實施例。實施例一
鹽酸吉西他濱 IOg 大豆油200g
大豆磷脂200g
注射用水適量制備方法在惰性氣體保護下，將注射用大豆油200g攪勻成油相，另將大豆磷脂 200g加入500ml注射用水中，攪勻成水相，在高速攪拌下將油相與水相混合均勻，并經(jīng)高壓勻質(zhì)機勻化制成初乳，加入鹽酸吉西他濱10g，調(diào)節(jié)pH值為5. 0，加水定容至IOOOml，轉(zhuǎn)入高壓勻質(zhì)機中充分攪拌，至平均粒徑在40nm以下；灌裝，充氮氣封裝。實施例ニ
鹽酸吉西他濱IOg
花生油200g
大豆磷脂200g
注射用水適量
制備方法在惰性氣體保護下，將注射用花生油200g攪勻成油相，另將大豆磷脂 200g加入500ml注射用水中，攪勻成水相，在高速攪拌下將油相與水相混合均勻，并經(jīng)高壓勻質(zhì)機勻化制成初乳，加入鹽酸吉西他濱10g，調(diào)節(jié)pH值為5. 0，加水定容至IOOOml，轉(zhuǎn)入高壓勻質(zhì)機中充分攪拌，至平均粒徑在40nm以下；灌裝，充氮氣封裝。實施例三
鹽酸吉西他濱 IOg 芝麻油200g
大豆磷脂200g
注射用水適量制備方法在惰性氣體保護下，將注射用芝麻油200g攪勻成油相，另將大豆磷脂 200g加入500ml注射用水中，攪勻成水相，在高速攪拌下將油相與水相混合均勻，并經(jīng)高壓勻質(zhì)機勻化制成初乳，加入鹽酸吉西他濱10g，調(diào)節(jié)pH值為5. 0，加水定容至IOOOml，轉(zhuǎn)入高壓勻質(zhì)機中充分攪拌，至平均粒徑在40nm以下；灌裝，充氮氣封裝。實施例四
鹽酸吉西他濱IOg
大豆油200g
大豆磷脂200g
注射用水適量制備方法在惰性氣體保護下，將注射用大豆油200g攪勻成油相，另將大豆磷脂 200g加入500ml注射用水中，攪勻成水相，在高速攪拌下將油相與水相混合均勻，并經(jīng)高壓勻質(zhì)機勻化制成初乳，加入鹽酸吉西他濱10g，調(diào)節(jié)pH值為5. 0，加水定容至IOOOml，轉(zhuǎn)入高壓勻質(zhì)機中充分攪拌，至平均粒徑在20nm以下；灌裝，充氮氣封裝。實施例五
鹽酸吉西他濱IOg大豆油225g大豆磷脂125g亞硫酸鈉4g注射用水適量制備方法在惰性氣體保護下，將注射用大豆油225g攪拌成油相，預熱至60°C，將大豆磷脂125g、亞硫酸鈉4g加入到600ml注射用水中，攪拌均勻成水相,預熱至60°C,在高速攪拌下將油相與水相混合均勻，并經(jīng)高壓勻質(zhì)機勻化制成初乳，加入鹽酸吉西他濱10g， 調(diào)節(jié)pH值到6. 0，加水定容至1000ml，將其轉(zhuǎn)移到高壓勻質(zhì)機中繼續(xù)乳化至平均粒徑在 20nm左右；灌裝，充氮氣熔封。實施例六
鹽酸吉西他濱IOg
大豆油225g
大豆磷脂125g
亞硫酸鈉4g
油酸6g
注射用水適量制備方法在惰性氣體保護下，將注射用大豆油225g和油酸6g混合攪拌成油相， 預熱至60°C,將大豆磷脂125g、亞硫酸鈉4g加入到600ml注射用水中，攪拌均勻成水相,預熱至60°C，在高速攪拌下將油相與水相混合均勻，并經(jīng)高壓勻質(zhì)機勻化制成初乳，加入鹽酸吉西他濱10g，調(diào)節(jié)pH值到6. 0，加水定容至1000ml，將其轉(zhuǎn)移到高壓勻質(zhì)機中繼續(xù)乳化至平均粒徑在15nm左右；灌裝，充氮氣熔封。實施例七
鹽酸吉西他濱IOg
大豆油300g
大豆磷脂200g
亞硫酸鈉5g
油酸5g
注射用水適量制備方法在惰性氣體保護下，將注射用大豆油300g和油酸5g混合攪拌成油相， 預熱至60°C,將大豆磷脂200g、亞硫酸鈉5g加入到650ml注射用水中，攪拌均勻成水相，預熱至60°C，在高速攪拌下將油相與水相混合均勻，并經(jīng)高壓勻質(zhì)機勻化制成初乳，加入鹽酸吉西他濱10g，調(diào)節(jié)pH值到5. 0，加水定容至1000ml，將其轉(zhuǎn)移到高壓勻質(zhì)機中繼續(xù)乳化至平均粒徑在15nm左右；灌裝，充氮氣熔封。實施例八
鹽酸吉西他濱IOg
大豆油450g
大豆磷脂150g
亞硫酸鈉8g
油酸12g
注射用水適量制備方法在惰性氣體保護下，將注射用大豆油450g和油酸12g混合攪拌成油相，預熱至60°C,將大豆磷脂150g、亞硫酸鈉8g加入到650ml注射用水中，攪拌均勻成水相,預熱至60°C，在高速攪拌下將油相與水相混合均勻，并經(jīng)高壓勻質(zhì)機勻化制成初乳，加入鹽酸吉西他濱10g，調(diào)節(jié)pH值到5. 0，加水定容至1000ml，將其轉(zhuǎn)移到高壓勻質(zhì)機中繼續(xù)乳化至平均粒徑在15nm左右；灌裝，充氮氣熔封。實施例九制備方法在惰性氣體保護下，將注射用大豆油300g和油酸IOg混合攪拌成油相， 預熱至60°C,將吐溫80135g、抗壞血酸鈉5g加入到600ml注射用水中，攪拌均勻成水相，預熱至60°C，在高速攪拌下將油相與水相混合均勻，并經(jīng)高壓勻質(zhì)機勻化制成初乳，加入鹽酸吉西他濱10g，調(diào)節(jié)pH值到5. 0，加水定容至1000ml，將其轉(zhuǎn)移到高壓勻質(zhì)機中繼續(xù)乳化至平均粒徑在20nm左右；灌裝，充氮氣熔封。實施例十制備方法在惰性氣體保護下，將注射用大豆油300g和油酸IOg混合攪拌成油相， 預熱至60°C,將吐溫80135g、抗壞血酸鈉5g加入到600ml注射用水中，攪拌均勻成水相，預熱至60°C，在高速攪拌下將油相與水相混合均勻，并經(jīng)高壓勻質(zhì)機勻化制成初乳，加入鹽酸吉西他濱10g，調(diào)節(jié)pH值到5. 0，加水定容至1000ml，將其轉(zhuǎn)移到高壓勻質(zhì)機中繼續(xù)乳化至平均粒徑在50nm左右；灌裝，充氮氣熔封。實施例^^ 一
鹽酸吉西他濱大豆油吐溫80 抗壞血酸鈉油酸
注射用水
IOg
300g
135g
5g
IOg
適量
鹽酸吉西他濱大豆油吐溫80 抗壞血酸鈉油酸
注射用水
IOg
300g
135g
5g
IOg
適量
9鹽酸吉西他濱IOg大豆油300g吐溫80135g抗壞血酸鈉5g油酸鈉IOg注射用水適量制備方法在惰性氣體保護下，將注射用大豆油300g混合攪拌成油相，預熱至 600C，將吐溫80135g、抗壞血酸鈉5g和油酸鈉IOg加入到600ml注射用水中，攪拌均勻成水相，預熱至60°C，在高速攪拌下將油相與水相混合均勻，并經(jīng)高壓勻質(zhì)機勻化制成初乳，加入鹽酸吉西他濱10g，調(diào)節(jié)pH值到5. 7，加水定容至1000ml，將其轉(zhuǎn)移到高壓勻質(zhì)機中繼續(xù)乳化至平均粒徑在50nm左右；灌裝，充氮氣熔封。實施例十二
鹽酸吉西他濱中鏈脂肪酸甘油三脂吐溫80 抗壞血酸鈉油酸鈉注射用水制備方法在惰性氣體保護下，將中鏈脂肪酸甘油三脂250g混合攪拌成油相，預熱至70°C，將吐溫80150g、抗壞血酸鈉7g和油酸鈉13g加入到650ml注射用水中，攪拌均勻成水相，預熱至70°C，在高速攪拌下將油相與水相混合均勻，并經(jīng)高壓勻質(zhì)機勻化制成初乳，加入鹽酸吉西他濱10g，調(diào)節(jié)pH值到6. 0，加水定容至1000ml，將其轉(zhuǎn)移到高壓勻質(zhì)機中繼續(xù)乳化至平均粒徑在20nm左右；灌裝，充氮氣熔封。實施例十三
鹽酸吉西他濱IOg大豆油300g吐溫80135g抗壞血酸棕櫚酸酯5g油酸鈉IOg注射用水適量制備方法在惰性氣體保護下，將注射用大豆油300g和抗壞血酸棕櫚酸酯5g混合攪拌成油相，預熱至60°C，將吐溫80135g和油酸鈉IOg加入到600ml注射用水中，攪拌均勻成水相，預熱至60°C，在高速攪拌下將油相與水相混合均勻，并經(jīng)高壓勻質(zhì)機勻化制成初
IOg
250g
150g
Vg
13g
適量乳，加入鹽酸吉西他濱10g，調(diào)節(jié)pH值到5. 7，加水定容至1000ml，將其轉(zhuǎn)移到高壓勻質(zhì)機中繼續(xù)乳化至平均粒徑在20nm左右；灌裝，充氮氣熔封。實驗例一包封率測定藥物含量測定方法色譜柱=DiamonsiI C18(4. 6mm*250mm, 5 u m);流動相以
0.05mol/L醋酸銨緩沖液(取醋酸銨3. 85g，加水800ml溶解，用冰醋酸調(diào)pH至5. 7，加水至 IOOOml)-甲醇(90 10);檢測波長268nm;流速l.Oml/min;柱溫 40°C，進樣量20iiL。包封率測定方法取樣品I支，精密吸取2. Oml置于IOml量瓶中，加水稀釋至刻度，用8010型超濾器(MILLIPORE公司)超濾，棄掉初濾液，取續(xù)濾液為供試品溶液。分別吸取供試品溶液、對照品溶液20 y L注入液相色譜儀，記錄色譜圖，以外標法計算制劑水相中藥物含量，記為W ;另按含量測定項下方法計算本品的藥物總含量，記為%。按下式計算樣品的包封率。包封率En = (W0-W) /W。* 100 % 按上述方法測定三批樣品的包封率后取平均值為E，測定結(jié)果如表I所示表I鹽酸吉西他濱注射液包封率測定
權(quán)利要求
1.一種吉西他濱或其鹽納米乳劑注射液，其特征在于所述注射液含有吉西他濱或其鹽、注射用油、表面活性劑和注射用水，其中吉西他濱或其鹽、注射用油、表面活性劑的重量比為I : 10 100 : 10 100，乳劑中乳滴的平均粒徑為I lOOnm。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的吉西他濱或其鹽納米乳劑注射液，其特征在于，所述注射液為水包油型，其中吉西他濱或其鹽、注射用油、表面活性劑的重量比為I : 20 50 10 20。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的吉西他濱或其鹽納米乳劑注射液，其特征在于，所述吉西他濱的鹽為鹽酸鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的吉西他濱或其鹽納米乳劑注射液，其特征在于，所述注射用油選自礦物油、植物油、動物油或合成油中的ー種或幾種；所述植物油選自大豆油、花生油、 玉米油、芝麻油、紅花油、蓖麻油、棕櫚油、棉籽油、椰子油、中鏈脂肪酸甘油三脂中的ー種或多種，優(yōu)選大豆油、花生油、芝麻油或中鏈脂肪酸甘油三脂中的ー種或多種；所述動物油選自魚油、鯨臘油或其混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的吉西他濱或其鹽納米乳劑注射液，其特征在于，所述表面活性劑選自磷脂、非離子型表面活性劑或其混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的吉西他濱或其鹽納米乳劑注射液，其特征在干，所述磷脂選自卵磷脂、豆磷脂或其混合物，優(yōu)選卵磷脂或豆磷脂；所述非離子表面活性劑選自聚氧こ烯類和聚こニ醇類非離子表面活性剤，所述聚氧こ烯類非離子表面活性劑選自吐溫20、吐溫 40、吐溫60、吐溫80、吐溫85、聚氧こ烯蓖麻油、聚氧こ烯氫化蓖麻油、泊洛沙姆188或其混合物，優(yōu)選吐溫80或泊洛沙姆188，所述聚こニ醇類非離子表面活性劑選自聚こニ醇化聚十六烷氰基丙烯酸酯、聚こニ醇硬脂酸、聚こニ醇維生素E琥珀酸酯或其混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任意一項所述的吉西他濱或其鹽納米乳劑注射液，其特征在干， 所述乳劑中乳滴的平均粒徑為I 70nm,優(yōu)選I 50nm,更優(yōu)選I 20nm。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項所述的吉西他濱或其鹽納米乳劑注射液，其特征在干， 還包含抗氧化劑或穩(wěn)定劑中的ー種或多種。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的吉西他濱或其鹽納米乳劑注射液，其特征在于，所述抗氧化劑選自水溶性抗氧劑或油溶性抗氧劑，其中水溶性抗氧劑選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、抗壞血酸鈉、L-半胱氨酸或其混合物；油溶性抗氧劑選自BHA、BHT、維生素E、抗壞血酸棕櫚酸酯或其混合物，其中所述的抗氧劑占注射液的0% lW/v%。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的吉西他濱或其鹽納米乳劑注射液，其特征在于，所述穩(wěn)定劑選自油酸、油酸鈉、膽酸、膽酸鈉、右旋糖酐-70、去氧膽酸、去氧膽酸鈉或其混合物，其中所述穩(wěn)定劑占注射液的0% I. 5w/v%。
11.一種制備上述任意權(quán)利要求所述的吉西他濱或其鹽納米乳劑注射液的方法，包括如下步驟在惰性氣體保護下，將注射用油攪拌均勻成油相；將表面活性劑加入適量的注射用水，攪拌均勻成水相；高速攪拌下，將油相與水相混合均勻，并經(jīng)高壓均質(zhì)機勻化制成初乳；向初乳中加入吉西他濱或其鹽；調(diào)節(jié)pH值為4 9，繼續(xù)加水定容至全量，充分攪拌或經(jīng)高壓均質(zhì)機勻化使乳滴平均粒徑達到要求的納米化。
12.—種制備上述任意權(quán)利要求所述的吉西他濱或其鹽納米乳劑注射液的方法，包括如下步驟在惰性氣體保護下，將注射用油、油溶性抗氧劑攪拌均勻成油相；將水溶性抗氧劑穩(wěn)定劑和表面活性劑加入適量的注射用水中，攪拌均勻成水相；在高速攪拌下，將油相與水相混合均勻，并經(jīng)高壓均質(zhì)機勻化制成初乳；向初乳中加入吉西他濱或其鹽；調(diào)節(jié)pH值4 9.繼續(xù)加水定容至全量，充分攪拌或經(jīng)高壓勻質(zhì)機勻化至乳滴平均粒徑達到要求的納米化。
全文摘要
本發(fā)明涉及吉西他濱或其鹽納米乳劑注射液及其制備方法。具體來講，所述注射液含有吉西他濱或其鹽、注射用油、表面活性劑和注射用水，其中吉西他濱或其鹽、注射用油、表面活性劑的重量比為1∶10-100∶10-100，乳劑中乳滴的平均粒徑為1-100nm。該注射液包封率、穩(wěn)定性更好，副作用更低。
文檔編號A61P35/00GK102600077SQ201210088549
公開日2012年7月25日 申請日期2012年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月29日
發(fā)明者呂愛鋒, 宋陽, 張春紅 申請人:江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司