專利名稱：一種富馬酸喹硫平與魯拉西酮的復(fù)方制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥制造領(lǐng)域，具體涉及一種富馬酸喹硫平與魯拉西酮的復(fù)方制劑，用于精神分裂癥的治療。
背景技術(shù)：
精神分裂癥(schizophrenia)是一種精神科疾病，是一種持續(xù)、通常慢性的重大精神疾病，是精神病里最嚴(yán)重的一種，是以基本個(gè)性，思維、情感、行為的分裂，精神活動(dòng)與環(huán)境的不協(xié)調(diào)為主要特征的一類最常見(jiàn)的精神病，多青壯年發(fā)病，進(jìn)而影響行為及情感。精神分裂癥之主要征兆被認(rèn)為是基本的思考結(jié)構(gòu)及認(rèn)知發(fā)生碎裂。這種解離現(xiàn)象會(huì)造成思考形式障礙并導(dǎo)致無(wú)法分辨內(nèi)在及外在的經(jīng)驗(yàn)。罹患精神分裂癥的人可能會(huì)自己表示有幻覺(jué)，或者，旁人可以發(fā)現(xiàn)他們的表現(xiàn)受幻覺(jué)影響?；颊咭部赡鼙磉_(dá)明顯妄想信念。社交 或職業(yè)功能退化、一些次要的癥狀、沒(méi)有器質(zhì)性腦病，可以是確立診斷的條件。精神分裂癥是精神病中最常見(jiàn)的一組精神病，精神分裂癥到目前為止病因未明，好發(fā)于青壯年，多發(fā)于16 40歲之間，無(wú)器質(zhì)性改變，為一種功能性精神病，本病患者一般無(wú)意識(shí)和智能方面的障礙，但發(fā)作時(shí)不僅影響本人的勞動(dòng)能力，且對(duì)家庭和社會(huì)也有影響，應(yīng)引起各界人士的關(guān)注。精神分裂癥病程多遷延并呈進(jìn)行性發(fā)展，如早期發(fā)現(xiàn)應(yīng)盡早給予合理治療，多數(shù)患者預(yù)后較為樂(lè)觀，少數(shù)患者由于治療不及時(shí)，不合理，拖延了時(shí)間，貽誤診斷治療，使病情緩慢進(jìn)展，甚至失去了治療良機(jī)，出現(xiàn)精神衰退，成為精神上的殘廢。精神分裂癥的治療目前主要以藥物治療為主，減少精神不良刺激，支持性心理治療和改善家庭社會(huì)環(huán)境為輔。喹硫平是一種新型非典型抗精神病藥物，為多種神經(jīng)遞質(zhì)受體拮抗劑，主要用于治療精神分裂癥和雙向情感障礙的躁狂發(fā)作。喹硫平對(duì)5-羥色胺(5-HT2)受體具有高度親和力，且大于對(duì)腦中多巴胺Dl和多巴胺D2受體的親和力。喹硫平對(duì)組胺Hl受體和腎上腺素能al受體同樣有高親和力，對(duì)腎上腺素能a2受體親和力低，但對(duì)膽堿能毒蕈堿樣受體或苯二氮卓受體基本沒(méi)有親和力。喹硫平對(duì)抗精神病藥物活性測(cè)定如條件回避反射呈陽(yáng)性結(jié)果。喹硫平為精神分裂癥的治愈帶來(lái)了希望。魯拉西酮為非典型抗精神病藥物，其治療精神分裂癥的確切機(jī)制與其他非典型抗精神病藥一樣，可能與多巴胺D2和5-羥色胺2A(5-HT2A)受體的拮抗作用有關(guān)。其用于精神分裂癥的治療，魯拉西酮可以明顯改善精神分裂癥的認(rèn)知功能，與其他同類非典型抗精神病藥(利培酮、奧氮平、喹硫平、氯氮平、阿立哌唑)相比，魯拉西酮更適合用于治療精神分裂癥中的認(rèn)知缺損。臨床上常用的治療精神分裂癥的藥物按藥理作用可分為典型抗精神病藥和非典型精神病藥。前者又稱傳統(tǒng)抗精神病藥，這類藥物的缺點(diǎn)是副作用明顯，對(duì)心血管和肝臟毒性較大，用藥劑量較大；后者又稱非傳統(tǒng)抗精神病藥，治療劑量較小，出現(xiàn)某些副作用的情況較少，對(duì)精神分裂癥單純性療效較傳統(tǒng)抗精神病藥好。本發(fā)明中富馬酸喹硫平和魯拉西酮都屬于非典型抗精神病藥，副作用的發(fā)生率較低。但由于富馬酸喹硫平和魯拉西酮窗口期較窄，在兩者單獨(dú)服用的過(guò)程中，用藥劑量過(guò)大仍會(huì)出現(xiàn)同類藥物共有的錐體外系(EPS)不良反應(yīng)，這制約了兩者的進(jìn)一步使用?，F(xiàn)有的技術(shù)報(bào)導(dǎo)中，尚未有降低富馬酸喹硫平和魯拉西酮的錐體外系(EPS)不良反應(yīng)的缺陷的技術(shù)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供了一種富馬酸喹硫平和魯拉西酮的復(fù)方制劑，解決富馬酸喹硫平和魯拉西酮單獨(dú)合用所出現(xiàn)的服藥量過(guò)大，錐體外系(EPS)不良反應(yīng)的缺陷。富馬酸喹硫平和魯拉西酮聯(lián)合應(yīng)用以后明顯低于各藥單用的劑量，且可以起到協(xié)同增效的作用，特別適用于重癥精神分裂癥患者，錐體外系(EPS)不良反應(yīng)明顯降低。該復(fù)方每一制劑單位含有富馬酸喹硫平的有效量是25mg 300mg，含有魯拉西酮的有效含量為20 lOOmg，并將富馬酸喹硫平和魯拉西酮以合適的劑量配比制備開(kāi)發(fā)成為方便患者服用的復(fù)方制劑。上面復(fù)方制劑，優(yōu)選每一制劑單位含有的富馬酸喹硫平為50mg，含有魯拉西酮為20mg。對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，給藥頻次是可以根據(jù)病情狀況，年齡等因素綜合評(píng)價(jià)后確定的。 本發(fā)明的復(fù)方制劑，口服給藥能達(dá)到良好的效果。優(yōu)選緩釋片，分散片等幾種劑型。上述所述的緩釋片和分散片優(yōu)選了下列藥用輔料聚維酮(PVP)，二磷酸鹽水合物，微晶纖維素，羧甲基淀粉鈉，乳糖水合物，硬脂酸鎂，羥丙甲纖維素，聚乙二醇，甘露醇，預(yù)膠化淀粉，教練羧甲基纖維素鈉，羥丙甲纖維素，歐巴代，巴西棕櫚蠟中的一種或多種。由于精神分裂是一種持續(xù)發(fā)作的疾病，需要長(zhǎng)期用藥?；颊咄鶗?huì)在長(zhǎng)期服藥過(guò)程中產(chǎn)生排斥心理，為了掩蓋藥物的苦味，使口感舒適，發(fā)明人還將口服片劑包衣，包括糖包衣、薄膜包衣。包衣后大大增加了患者的依從性。本發(fā)明藥物復(fù)方在治療精神分裂癥方面的主要優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在以下一個(gè)方面通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示富馬酸喹硫平和魯拉西酮復(fù)方有很好的協(xié)同作用，經(jīng)過(guò)大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明療效顯著，且降低了富馬酸喹硫平的用量(單獨(dú)使用的常規(guī)用量150 750mg/天,本發(fā)明的藥物組合物中富馬酸喹硫平的使用的常規(guī)用量為50 IOOmg/天,魯拉西酮的使用的常規(guī)用量為20 40mg/天)，副作用顯著減少，增加了用藥的安全性。其次，富馬酸喹硫平與魯拉西酮同屬于非典型抗精神病藥，前者作用機(jī)制確切，是多種神經(jīng)遞質(zhì)受體拮抗劑，后者可能與多巴胺D2和5-羥色胺2A (5-HT2A)受體的拮抗作用有關(guān)，兩者作用機(jī)制相似，從而可以降低復(fù)方制劑中單藥的劑量，不僅起到很好的藥效協(xié)同作用，同時(shí)可以降低EPS等副作用。第三，由于在組成固定復(fù)方時(shí)，治療費(fèi)用也因?yàn)閯┝康慕档投档停a(chǎn)和包裝成本也降低，使得治療的效益/費(fèi)用比明顯提高。因此，患者的治療依從性大大增加，生活質(zhì)量也就明顯改善。第四，本發(fā)明藥物復(fù)方制劑起效快，魯拉西酮的達(dá)峰時(shí)間在I 3h，其消除半衰期為18h，比富馬酸喹硫平單方作用時(shí)間長(zhǎng)。第五，本發(fā)明的藥物復(fù)方制劑，不僅比富馬酸喹硫平的抗精神分裂的效果增強(qiáng)，而且具有魯拉西酮的提高認(rèn)知能力、記憶力和改善情緒的潛在優(yōu)勢(shì)。第六，本發(fā)明的藥物復(fù)方制劑，富馬酸喹硫平在具有治療精神分裂癥之外，還能輔助治療重度抑郁癥，以及還可治療急性躁郁癥。因此，富馬酸喹硫平與魯拉西酮復(fù)方具有適應(yīng)癥廣泛，抗精神分裂作用強(qiáng)的特點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式為了更好的理解本發(fā)明，下面通過(guò)對(duì)發(fā)明較佳具體實(shí)施例的描述，詳細(xì)解釋本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。實(shí)施例I片劑的制備
富馬酸喹硫平50mg
魯拉西酮20mg
微晶纖維素200mg
羥丙甲纖維素鈉IOg
硬脂酸鎂4g
8%淀粉裝_ 適量
1000 片制備工藝富馬酸喹硫平、魯拉西酮和輔料微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉混合均勻，加入適量的淀粉漿制成軟材，然后過(guò)16目篩制粒。濕顆粒在60°C干燥，干顆粒過(guò)16目篩整粒，篩出干粒中的細(xì)粉，與硬脂酸鎂混勻，然后再與干顆?；靹?，壓片，既得。富馬酸喹硫平與魯拉西酮聯(lián)合使用在臨床上抗精神分裂癥的應(yīng)用實(shí)驗(yàn)?zāi)康脑u(píng)價(jià)富馬酸喹硫平與魯拉西酮聯(lián)合使用后治療精神分裂癥的療效和不良反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)對(duì)象120例精神分裂患者，以陰性癥狀為主，不伴有明顯的抑郁，病程均> 3年，均經(jīng)2中以上抗精神病藥物治療，并在6個(gè)月內(nèi)未服用其他抗抑郁藥。符合《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版(CCMD-3)中精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。PANSS評(píng)分>60。排除有嚴(yán)重軀體疾病和抑郁癥，妊娠期或哺育期婦女、藥物過(guò)敏、智能障礙、乙醇依賴及有自殺企圖者，按入院順序隨機(jī)分組。受試藥物富馬酸喹硫平單方；魯拉西酮單方；富馬酸喹硫平/魯拉西酮復(fù)方組別設(shè)置富馬酸喹硫平組，魯拉西酮組，富馬酸喹硫平/魯拉西酮復(fù)方組給藥劑量富馬酸喹硫平組治療初始日總劑量第I日為50mg，第2日l(shuí)OOmg。第3日200mg，第4日300mg。從第4日以后，將劑量逐漸增加到有效劑量范圍內(nèi)，一般為每日300 450mg?？筛鶕?jù)患者的臨床反應(yīng)和耐受性將劑量調(diào)整為每日150 750mg。魯拉西酮組推薦開(kāi)始劑量是40mg每天I次。初始劑量不需要遞增調(diào)整。最大劑量為SOmg每天I次。富馬酸喹硫平魯拉西酮復(fù)方組推薦初始劑量為50mg/20mg，無(wú)需遞增劑量，最大日劑量為 100mg/40mg。操作方法120例患者隨機(jī)分組，每組40例。按上述給藥劑量進(jìn)行服藥。療程為8周。使用PANSS評(píng)定療效，已治療中出現(xiàn)的副反應(yīng)量表(TESS)和錐體外系反應(yīng)量表(RSESE)評(píng)定不良反應(yīng)，并進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查和心電圖檢查，每周評(píng)定I次。療效評(píng)定按PANSS減分率大于或等于80%為痊愈，大于或等于49%而小于80%為顯著進(jìn)步，30% 49%為進(jìn)步，小于30%無(wú)效。
統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用t檢驗(yàn)、X2檢驗(yàn)、Fisher’ s精確概率法統(tǒng)計(jì)分析。試驗(yàn)結(jié)果I)兩組療效比較，各組痊愈、顯著進(jìn)步、幾步、無(wú)效的病例數(shù)如下表。復(fù)方組的有效率是90%，顯效率是85%，這與富馬酸喹硫平以及魯拉西酮組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義ZP < 0. 05。
權(quán)利要求
1.一種富馬酸喹硫平與魯拉西酮的復(fù)方制劑，其特征是在于含有有效量如下活性成分 富馬酸喹硫平；魯拉西酮。
2.如權(quán)利要求I所述的富馬酸喹硫平與 魯拉西酮的復(fù)方制劑，其特征在于所述的復(fù)方制劑中，每一制劑單位含有富馬酸喹硫平的有效量是25mg 300mg，含有魯拉西酮的有效含量為20 lOOmg。
3.如權(quán)利要求2所述的富馬酸喹硫平與魯拉西酮的復(fù)方制劑，其特征在于所述的復(fù)方制劑中，每一制劑單位含有富馬酸喹硫平的有效量是50mg，含有魯拉西酮的有效量是20mgo
4.如權(quán)利要求3所述的富馬酸喹硫平與魯拉西酮的復(fù)方制劑，其特征在于所述的復(fù)方制劑為片劑。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種富馬酸喹硫平與魯拉西酮的復(fù)方制劑，用于治療精神分裂癥。每一制劑單位含有富馬酸喹硫平的有效量是25mg～300mg，含有魯拉西酮的有效含量為20～100mg。該復(fù)方制劑用量明顯低于各藥單用的劑量，且可以起到協(xié)同增效的作用，特別適用于重癥精神分裂癥患者。
文檔編號(hào)A61K31/496GK102631350SQ201210087209
公開(kāi)日2012年8月15日 申請(qǐng)日期2012年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月29日
發(fā)明者徐卓業(yè), 祁艷 申請(qǐng)人:南京正科制藥有限公司