專利名稱：一種用于治療帕金森病的中藥組合物及制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療或輔助治療帕金森病的中藥組合物及其制備方法，具體地說是以白芍、當(dāng)歸、天麻和鉤藤為原料藥制得的中藥組合物及其制備方法，屬中藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
帕金森病(Parkinson’ s disease,PD)又稱“震顫麻痹”、巴金森氏癥或柏金遜癥，是一種臨床常見病，多在60歲以后發(fā)病，特隨著人口老齡化加劇，老年人口的比例和數(shù)量逐漸增加，帕金森病的發(fā)病率和患病率正與日俱增。統(tǒng)計(jì)顯示，帕金森病是老年人中第四位最常見的神經(jīng)變性疾病，在> 65歲人群中，I %患有此??；在> 40歲人群中則為0. 4%，本病也可在兒童期或青春期發(fā)病。其主要臨床表現(xiàn)為靜止性震顫、肌肉僵直、運(yùn)動(dòng)遲緩、特殊姿勢(頭前傾、軀干略屈、上臂內(nèi)收、肘關(guān)節(jié)彎曲等)、吞咽困難、感覺異常和疼痛等，并且，隨著病情的發(fā)展和臨床癥狀的不斷惡化，患者忍受的痛苦不斷加劇，生活質(zhì)量每況愈下，最終必將給家庭和社會(huì)帶來巨大的負(fù)擔(dān)。自1817年James Parkinson首次描述“帕金森病”的典型臨床表現(xiàn)至今，已有將近200多年的時(shí)間，人類對該病的認(rèn)識和治療手段均有了很大進(jìn)步，但是對于患者及醫(yī)學(xué)界來說，PD仍是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)①確切病因尚未明了 ；②發(fā)病機(jī)制仍未清楚臨床上尚無特效治療手段。目前，PD的治療手段主要分為藥物治療和手術(shù)治療兩大類，但是，手術(shù)療法必須限于嚴(yán)格的適應(yīng)癥(原發(fā)性巴金森病的部分患者)，同時(shí)由于存在70%左右的復(fù)發(fā)率、技術(shù)難度大、存在手術(shù)并發(fā)癥、費(fèi)用昂貴等因素，因此僅限于大醫(yī)院的少數(shù)患者，無法大規(guī)模普及，大量的患者還是主要依賴藥物治療。目前，PD的藥物治療主要以西藥為主，主要有多巴胺類制劑(如左旋多巴、美多芭、息寧等)、多巴胺受體激動(dòng)劑(如溴隱亭、協(xié)良行等)、抗膽堿類藥物(如安坦等)和促進(jìn)多巴胺釋放藥物(如金剛烷胺等)等。但是，目前針對ro的治療藥物多是改善癥狀，不能延緩病情的發(fā)展；雖然多巴胺類替代療法取得了顯著的療效，但其并不能預(yù)防多巴胺能神經(jīng)元的退變，應(yīng)用過早，或長期應(yīng)用，或用量過大，均會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的難以控制的不良反應(yīng)(如異動(dòng)癥等)，加劇了病情惡化。ro在中醫(yī)屬“顫證”范疇，中醫(yī)對ro的認(rèn)識可追溯到《黃帝內(nèi)經(jīng)》?！端貑?脈要精微大論》日“夫五臟者，身之強(qiáng)也。頭者，精明之府，頭傾視深，精神將奪矣。背者，胸中之府，背曲肩隨，府將壞矣。腰者，腎之府，轉(zhuǎn)搖不能，腎將憊矣。膝者，筋之府，屈伸不能，行則僂附，筋將憊矣。骨者，髓之府，不能久立，行則振掉，骨將憊矣”。其中所提到的頭傾視深、背曲肩隨等癥狀與帕金森病所表現(xiàn)的震顫、肌張力增高、運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢反射障礙相似。古人采用綜合療法治療PD，可追溯到金代張子和《儒門事親》所記載的治馬叟驗(yàn)案，其謂“張戴人治以防風(fēng)通圣散汗之，繼服涌吐劑，后用瀉下法而得效”，這可能是世界上最早的有關(guān)震顫麻痹的報(bào)道。近代的中醫(yī)學(xué)者繼承古人的精辟見解，并對ro的認(rèn)識及治療有進(jìn)一步的闡述，1991年11月第3屆中華全國中醫(yī)學(xué)會(huì)老年腦病學(xué)術(shù)研討會(huì)上，將該類疾病命名為“老年顫癥”。通常采用“辨證求因”的傳統(tǒng)方法來推知帕金森病的中醫(yī)機(jī)理。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，帕金森病的病機(jī)特點(diǎn)為本虛標(biāo)實(shí)，其病理實(shí)質(zhì)在于肝腎陰虛，兼涉心脾兩臟，表現(xiàn)出顫震、僵直、行動(dòng)徐緩等癥狀，是由于在本虛基礎(chǔ)上形成了內(nèi)風(fēng)痰火瘀等病理改變的結(jié)果，中醫(yī)多采用補(bǔ)益肝腎、滋陰息風(fēng)、益氣活血、通絡(luò)止顫的方藥治療此病。近年來，中醫(yī)藥在ro的臨床治療及療效機(jī)理研究方面取得了飛快進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)復(fù)方通過多種有效成分對人體有多環(huán)節(jié)、多層次、多靶點(diǎn)的綜合整體調(diào)節(jié)作用，符合人體發(fā)病及病理環(huán)節(jié)多態(tài)性的特點(diǎn)，對ro神經(jīng)保護(hù)治療具有更大優(yōu)勢①對于抑郁、癡呆等發(fā)病率較高的非運(yùn)動(dòng)癥狀，能早期干預(yù)，治“未病”;②毒副作用小，適合長期服用；③與西藥配合應(yīng)用，既強(qiáng)化其改善運(yùn)動(dòng)癥狀的作用，又減輕西藥帶來的精神障礙、心慌氣短、流汗流涎、惡心嘔吐、大便障礙、疼痛等毒副作用；④可以減少西藥特別是左旋多巴的用量，對于延緩進(jìn)程，推遲療效減退、凍結(jié)、劑末、開-關(guān)現(xiàn)象等運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的出現(xiàn)，提高患者生存質(zhì)量具有重要意義?？梢?，積極探索ro的中西醫(yī)發(fā)病機(jī)理，充分發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢，尋找一種治療或配合西藥輔助ro的有效中藥方劑，并將其開發(fā)成安全、有效、低毒的中成藥，是現(xiàn)代治療ro藥物研究的重要課題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的在于根據(jù)中醫(yī)藥對ro臨床治療及療效機(jī)理充分研究的基礎(chǔ)上，充分利用中醫(yī)“辯證施治、整體療法”的優(yōu)勢，提供一種用于帕金森病治療或輔助治療的中藥組合物；本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供上述組合物的制備方法。本發(fā)明的第一目的是這樣實(shí)現(xiàn)的采用文獻(xiàn)回顧的方法，分別建立“顫振”理法方藥古文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫和“帕金森病”理法方藥期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，分析得出帕金森病中醫(yī)證候診斷參考標(biāo)準(zhǔn)和系統(tǒng)治療參考方案。其中研究人員通過對古代文獻(xiàn)和現(xiàn)代期刊中所有關(guān)于帕金森病的相關(guān)資料的數(shù)理統(tǒng)計(jì)，結(jié)果常用的證型達(dá)二十一種，分別是肝腎陰虛、肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)、脈絡(luò)瘀阻、虛風(fēng)內(nèi)動(dòng)、瘀血生風(fēng)、痰濁生風(fēng)、血虛生風(fēng)、氣血兩虛、氣虛痰結(jié)、痰熱生風(fēng)、風(fēng)火相煽、痰瘀阻絡(luò)、痰濕蘊(yùn)結(jié)、肝陽化風(fēng)、肝火上炎、脾(氣)虛、髓海不足、陰虛風(fēng)動(dòng)、陰陽兩虛、筋脈失養(yǎng)、筋急風(fēng)動(dòng)。但是，最終綜合專家觀點(diǎn)與臨床病例情況確定了肝腎陰虛證、瘀血阻滯證、瘀血生風(fēng)證和氣血兩虛證四個(gè)證型為帕金森病的主要證型。確定息風(fēng)、補(bǔ)腎、補(bǔ)肝、活血、補(bǔ)陰、通絡(luò)、補(bǔ)血、化痰和補(bǔ)氣等九項(xiàng)為帕金森病的主要治則治法，其中醫(yī)病機(jī)學(xué)關(guān)鍵在于氣血失調(diào)，益氣活血是治療帕金森病的根本原則。發(fā)明人在上述理論研究的基礎(chǔ)上，選擇白芍、當(dāng)歸、天麻和鉤藤進(jìn)行組方，各藥味各司其效，又相互作用，從而有效地治療或輔助西藥治療帕金森病患者的癥狀。其中白芍養(yǎng)血調(diào)經(jīng)，斂陰止汗，柔肝止痛，平抑肝陽；當(dāng)歸補(bǔ)血活血，調(diào)經(jīng)止痛；天麻息風(fēng)止痙，平抑肝陽，祛風(fēng)通絡(luò)；鉤藤熄風(fēng)定驚，清熱平肝。全方配伍應(yīng)用，共奏通絡(luò)止顫、養(yǎng)血斂陰、平肝潛陽、息風(fēng)止痙之效，與帕金森病的中醫(yī)病機(jī)肝腎陰虧、氣血兩虛、氣滯血瘀和痰熱動(dòng)風(fēng)基本吻合。制備本發(fā)明藥物組合物的原料藥組成及配比是白芍10 60重量份，當(dāng)歸5 20重量份，天麻10 30重量份,鉤藤10 60重量份。
以上配比進(jìn)一步優(yōu)化的比例為白茍15 40重量份，當(dāng)歸8 15重量份,天麻12 20重量份,鉤藤15 40重量份。以上配比最終優(yōu)選的比例為白芍30重量份，當(dāng)歸12重量份，天麻15重量份，鉤藤30重量份。本發(fā)明藥物組合物可以不加入或加入藥學(xué)上可接受的常規(guī)制劑輔料，采用中藥制齊IJ常規(guī)的制備方法，制成丸劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑、滴丸劑或口腔崩解片劑中的任一種。本發(fā)明的另一目的是提供該中藥組合物的制備方法，其過程如下①取白芍，加水煎煮I 4次，濾過，濾液減壓濃縮，濃縮液加乙醇使含醇量達(dá)10% 90 %，攪勻，放置過夜，濾過，濾液減壓回收乙醇至無醇味，加水稀釋，通過DlOl型大孔樹脂柱，上樣量為I 10倍柱體積，上樣流速為每小時(shí)I 6倍柱體積，加I 10倍柱體積水洗脫，洗脫速度為每小時(shí)I 6倍柱體積，然后加I 10倍柱體積的10% 90%乙醇洗脫，洗脫速度為每小時(shí)I 6倍柱體積，收集洗脫液，減壓回收乙醇并繼續(xù)濃縮，干燥，得干膏A ；②取當(dāng)歸、天麻，加4 10倍量水煎煮I 4次，濾過，濾液減壓濃縮，濃縮液加乙醇使含醇量達(dá)10 90%，冷藏靜置12 48h，濾過，濾液減壓回收乙醇并繼續(xù)濃縮，干燥，得干膏B ；③取鉤藤，粉碎，加4 10倍量40 80%乙醇回流提取I 4次，合并提取液，濾過，濾液減壓回收乙醇并繼續(xù)濃縮，加2 20% NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值至7. 0 8. 0，藥液繼續(xù)減壓濃縮，加2 20% NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值至10. 0 11. 0，加入氯化鈉至其濃度達(dá)到I 20% (g/ml)，攪拌使溶解，冷藏靜置12 48h，濾過，沉淀水洗至近中性，干燥，得干膏C ；④取上述干膏A、B和C，粉碎，混勻，不加入或加入藥學(xué)上可接受的常規(guī)制劑輔料，制成丸劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑、滴丸劑或口腔崩解片劑中的任一種。發(fā)明人經(jīng)過科學(xué)、全面地配比優(yōu)化后，選擇了白芍30重量份，當(dāng)歸12重量份，天麻15重量份，鉤藤30重量份作為最優(yōu)配比，具體制備過程如下①取白芍，加水煎煮3次，每次2h，濾過，濾液減壓濃縮至每Iml相當(dāng)于I. 5g生藥的清膏，濃縮液加乙醇使含醇量達(dá)70%，攪勻，放置過夜，濾過，濾液減壓回收乙醇至無醇味，加水稀釋至每Iml相當(dāng)于0. 5g生藥，通過DlOl型大孔樹脂柱，上樣量為5倍柱體積，上樣流速為每小時(shí)I. 5倍柱體積，加8倍柱體積水洗脫，洗脫速度為每小時(shí)4倍柱體積，然后加8倍柱體積的80%乙醇洗脫，洗脫速度為每小時(shí)2倍柱體積，收集洗脫液,減壓回收乙醇并繼續(xù)濃縮至60°C時(shí)相對密度為I. 25 I. 30，減壓干燥，得干膏A ;②取當(dāng)歸、天麻，加8倍量水煎煮3次，每次煎煮時(shí)間分別為2、I. 5、I. 5h，濾過，濾液減壓濃縮至60°C時(shí)相對密度為I. 05 I. 15，濃縮液加乙醇使含醇量達(dá)80%，在2 10°C下冷藏靜置24h，濾過，濾液減壓回收乙醇并繼續(xù)濃縮至60°C時(shí)相對密度為I. 25 I. 30，減壓干燥，得干骨B ；③取鉤藤，粉碎成粗粉，加8倍量75%乙醇回流提取3次，每次I. 5h，合并提取液，濾過，濾液減壓回收乙醇并濃縮至60°C時(shí)相對密度為I. 04 I. 08，加5% NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值至7. 0 8. 0，藥液繼續(xù)減壓濃縮至60°C時(shí)相對密度為I. 10 I. 15，加5% NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值至10. 0 11.0，加入氯化鈉至其濃度達(dá)到10% (g/ml)，攪拌使溶解，在2 10°C下冷藏靜置24h，濾過，沉淀水洗至近中性，減壓干燥，得干膏C ；④取上述干膏A、B和C，粉碎，混勻，不加入或加入藥學(xué)上可接受的常規(guī)制劑輔料，制成丸劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑、滴丸劑或口腔崩解片劑中的任一種。
上述所述的常規(guī)制劑輔料包括潤滑劑，如滑石粉、硬脂酸鎂、微粉硅膠和聚乙二醇；崩解劑，如羧甲淀粉鈉、低取代羥丙甲纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素；吸收促進(jìn)劑，如季銨化合物；表面活性劑，如十六烷醉、十二烷基硫酸鈉；粘合劑，如纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮；賦形劑，如乳糖、淀粉、蔗糖、糊精、碳酸鈣、硫酸鋁、氧化鎂、硬脂酸鎂，碳酸氫鈉、甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、羊毛脂、凡士林、微晶纖維素、蜂臘、木臘、液體石蠟、樹脂、高級蠟、壓敏膠、半合成脂肪酸脂等。有益效果 本發(fā)明中藥組合物以傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，在大量理論研究的基礎(chǔ)上，選擇白芍、當(dāng)歸、天麻和鉤藤進(jìn)行組方，并采用先進(jìn)的大孔樹脂純化技術(shù)等提取、純化技術(shù)，并進(jìn)一步加工制成多種臨床可用劑型，主要包括丸劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑、滴丸劑和口腔崩解片齊U，最終制得了有效成分明確，質(zhì)量穩(wěn)定可控，服用劑量小，使用安全性高的現(xiàn)代中藥制劑，其具奏通絡(luò)止顫、養(yǎng)血斂陰、平肝潛陽、息風(fēng)止痙之效，對于帕金森病的治療或輔助治療效果顯著。經(jīng)查閱相關(guān)文獻(xiàn)和專利，未檢索到以白芍、當(dāng)歸、天麻和鉤藤為原料，生產(chǎn)加工并制成適宜藥物制劑用于帕金森病的治療或輔助治療的報(bào)道。為進(jìn)一步驗(yàn)證本發(fā)明的藥理作用，采用本發(fā)明組方的常規(guī)湯劑和口腔崩解片劑分別進(jìn)行了動(dòng)物對比藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)例I :對MPTP致模型小鼠行為學(xué)改變的影響I試藥、樣品和動(dòng)物I. I 試藥I-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)，美國sigma公司；吐溫_80，中國醫(yī)藥集團(tuán)有限公司；司來吉米，批號=20080315，南京正中生物科技有限公司。I. 2供試樣品a.常規(guī)湯劑組取白芍300g，當(dāng)歸120g，天麻150g，鉤藤300g，加6倍量水煎煮2次，每次30min,合并煎液,適當(dāng)濃縮,備用。b.本發(fā)明藥物組①取白芍900g，加水煎煮3次，每次2h，濾過，濾液減壓濃縮至每Iml含I. 5g生藥的清膏，濃縮液加乙醇使含醇量達(dá)70 %，攪勻，放置過夜，濾過，濾液減壓回收乙醇至無醇味，加水稀釋至每Iml含0. 5g生藥，通過DlOl型大孔樹脂柱，上樣量為5倍柱體積，上樣流速為每小時(shí)I. 5倍柱體積，加8倍柱體積水洗脫，洗脫速度為每小時(shí)4倍柱體積，然后加8倍柱體積的80%乙醇洗脫，洗脫速度為每小時(shí)2倍柱體積，收集洗脫液，減壓回收乙醇并繼續(xù)濃縮至60°C時(shí)相對密度為I. 25 I. 30，減壓干燥，得干膏A ;②取當(dāng)歸360g、天麻450g，加8倍量水煎煮3次，分別為2、I. 5、I. 5h，濾過，濾液減壓濃縮至60°C時(shí)相對密度為I. 05 I. 15，濃縮液加乙醇使含醇量達(dá)80%，在2 10°C下冷藏靜置24h，濾過，濾液減壓回收乙醇并繼續(xù)濃縮至60°C時(shí)相對密度為I. 25 I. 30，減壓干燥，得干骨B ；③取鉤藤900g，粉碎成粗粉，加8倍量75%乙醇回流提取3次，每次I. 5h，合并提取液，濾過，濾液減壓回收乙醇并濃縮至60°C時(shí)相對密度為I. 04 I. 08，加5% NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值至7.0 8.0，藥液繼續(xù)減壓濃縮至60°C時(shí)相對密度為I. 10 I. 15，加5% NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值至10. 0 11.0，加10%氯化鈉，攪拌使溶解，在2 10°C下冷藏靜置24h，濾過，沉淀水洗至近中性，減壓干燥，得干膏C ；
④取上述干膏A、B和C，粉碎，混勻，加入適當(dāng)輔料(填充劑微晶纖維素、甘露醇；崩解劑交聯(lián)PVP ;潤滑劑硬脂酸鎂；泡騰劑酒石酸、碳酸氫鈉；矯味劑阿斯巴甜、桔子香精)，采用粉末直接壓片法制得口腔崩解片1000片。給藥前，研細(xì)，采用0. 5% CMC-Na溶液配制成所需藥物濃度。I. 3實(shí)驗(yàn)動(dòng)物C57BL小鼠，SPF級，30±2g，雄性，動(dòng)物許可證號為SCXK(滬)20030002，由上海西普爾-必凱實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司提供。I. 4動(dòng)物飼養(yǎng)山東中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，溫度20 26 °C，濕度40 % 70 %，使用許可證號SYXK(魯)20050043 ;動(dòng)物籠具蘇州市新區(qū)楓橋凈化設(shè)備廠，生產(chǎn)許可證號SCXK (蘇)20020034 ;動(dòng)物飼料濟(jì)南康大飼料有限公司，生產(chǎn)許可證號SCXK(魯)20090001。I. 5實(shí)驗(yàn)儀器SMG-2型水迷宮自動(dòng)記錄儀，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所研制；ZIL_2型自主活動(dòng)箱，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所研制；AB135-S電子天平，瑞士梅特勒-托利多公司；解剖器械，江蘇手術(shù)器械廠；SZ-1型快速混勻器，江蘇金壇市金城國勝實(shí)驗(yàn)儀器廠。2實(shí)驗(yàn)方法2. I造模與給藥取C57BL小鼠70只，雄性，體重30±2g，隨機(jī)分為7組，分別為空白對照組、模型組、陽性對照組、常規(guī)湯劑組、本發(fā)明藥物高、中、低劑量組，每組10只。陽性對照組給予司來吉米(Selegiline) 10mg/kg,灌胃給藥,連續(xù)給藥IOd,給藥容積為10ml/kg ;本發(fā)明藥物高、中、低劑量組分別為34. 8、17. 4,8. 7g生藥/kg，灌胃給藥，連續(xù)給藥12d，給藥容積均為10ml/kg ;空白對照組和模型組給予等量0. 5% CMC-Na溶液，灌胃給藥，連續(xù)給藥12d，給藥容積為10ml/kg ;常規(guī)湯劑組給予臨床湯劑17. 4g生藥/kg,灌胃給藥,連續(xù)給藥12d,給藥容積為10ml/kg。各組小鼠除空白對照組外，均自第6d起腹腔注射MPTP 30mg/kg，連續(xù)給藥7天。2. 2急性行為學(xué)觀察從造模之日起，每次給藥后5 30min內(nèi)對小鼠急性行為學(xué)變化進(jìn)行觀察。2. 3游泳實(shí)驗(yàn)將受試小鼠放入20cmX30cmX20cm規(guī)格的有機(jī)玻璃水箱中，水深10cm，水溫為22 25°C。評分標(biāo)準(zhǔn)lmin內(nèi)能連續(xù)不斷游泳者記3. 0分；大部分時(shí)間游泳僅偶爾漂浮者記2. 5分；漂浮時(shí)間占整個(gè)受:試時(shí)間50%以上者記2. 0分；偶爾游泳者記I. 5分；偶爾用后肢游動(dòng)并漂浮在水箱一邊者記I. 0分。檢測兩次取平均值，每次檢測間隔5min。
2. 4水迷宮實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)前5d對各組小鼠進(jìn)行連續(xù)進(jìn)行每天一次的訓(xùn)練，先將小鼠投入接近終點(diǎn)的水域中，當(dāng)其發(fā)現(xiàn)終點(diǎn)平臺(tái)時(shí)則登梯而上，借此強(qiáng)化提示小鼠，再將小鼠從迷宮起點(diǎn)放入水迷宮中，小鼠入水后盡力逃避水患，逃避期間，小鼠會(huì)進(jìn)入各個(gè)盲端，最終到達(dá)終點(diǎn)。SMG-2型水迷宮自動(dòng)記錄儀中各個(gè)盲端和終點(diǎn)處的傳感系統(tǒng)感應(yīng)小鼠的錯(cuò)誤數(shù)和找到終點(diǎn)平臺(tái)的潛伏期。給藥后第l，3，5，6，7d下午進(jìn)行測試，均測試2次，每次檢測間隔lOmin，記錄錯(cuò)誤數(shù)和逃避潛伏期，取兩次的均值為平均錯(cuò)誤數(shù)和平均逃避潛伏期。2. 5自發(fā)性活動(dòng)實(shí)驗(yàn)ZIL-2自主活動(dòng)箱測定小鼠自主活動(dòng)頻率,每次實(shí)驗(yàn)開始前將小鼠放入自主活動(dòng)儀的暗盒中適應(yīng)5分鐘，記錄2分鐘內(nèi)小鼠自主活動(dòng)次數(shù)，連續(xù)3次，求平均值。3實(shí)驗(yàn)結(jié)果 3. I小鼠急性行為學(xué)變化小鼠在給予MPTP后5 IOmin漸出現(xiàn)肢體震顫、弓背、豎尾、豎毛、后肢張開、運(yùn)動(dòng)遲緩、步態(tài)不穩(wěn)等改變，個(gè)別出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作，約30 60min后震顫、弓背、后肢張開、豎尾、豎毛癥狀逐漸減輕，但仍有運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢不穩(wěn)，精神差的表現(xiàn)，并出現(xiàn)肢體僵硬，活動(dòng)明顯減少；12h內(nèi)逐漸恢復(fù)正常。隨著給藥次數(shù)的增加，其運(yùn)動(dòng)減少、肢體僵硬、步態(tài)不穩(wěn)、反應(yīng)遲緩的表現(xiàn)越來越明顯。癥狀以模型組最為嚴(yán)重，持續(xù)時(shí)間最長。本發(fā)明藥物高、中劑量組急性行為學(xué)表現(xiàn)較模型組輕，癥狀持續(xù)時(shí)間較短；常規(guī)湯劑組較模型組輕，較本發(fā)明藥物中劑量組較重；陽性對照組小鼠帕金森病急性行為學(xué)癥狀輕微；空白對照組小鼠沒有帕金森病急性行為學(xué)表現(xiàn)。3. 2游泳實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，自第3d開始，與空白對照組相比，模型組的游泳評分顯著下降(P
<0. 05,P < 0. 01)，并隨著時(shí)間延長下降趨勢更加明顯，說明本實(shí)驗(yàn)造模成功；與模型組相t匕，本發(fā)明藥物高、中劑量組的游泳評分自第5d起有顯著性差異(P < 0. 05，P < 0. 01)，但是效果低于陽性對照組；與模型組相比，常規(guī)湯劑組自第6d起有顯著性差異(P<0.05，P
<0.01)，但是效果差于本發(fā)明中劑量組。表I小鼠游泳實(shí)驗(yàn)評分(單位分，又士SD )
權(quán)利要求
1.一種用于治療或輔助治療帕金森病的中藥組合物，其特征在于該中藥組合物的有效成分是由下述原料藥制成的 白茍10 60重量份，當(dāng)歸5 20重量份,天麻10 30重量份,鉤藤10 60重量份。
2.如權(quán)利要求I所述的中藥組合物，其特征在于各原料藥的比例為 白茍15 40重量份，當(dāng)歸8 15重量份,天麻12 20重量份,鉤藤15 40重量份。
3.如權(quán)利要求2所述的中藥組合物，其特征在于各原料藥的比例為 白芍30重量份，當(dāng)歸12重量份，天麻15重量份，鉤藤30重量份。
4.如權(quán)利要求I至3中任一所述的中藥組合物，其特征在于不加入或加入藥學(xué)上可接受的輔料，制成丸劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑、滴丸劑或口腔崩解片劑中的任一種。
5.權(quán)利要求I至3中任一所述的中藥組合物的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟 步驟一取白芍，加水煎煮I 4次，濾過，濾液減壓濃縮，濃縮液加乙醇使含醇量達(dá)10% 90 %，攪勻，放置過夜，濾過，濾液減壓回收乙醇至無醇味，加水稀釋，通過DlOl型大孔樹脂柱，上樣量為I 10倍柱體積，上樣流速為每小時(shí)I 6倍柱體積，加I 10倍柱體積水洗脫，洗脫速度為每小時(shí)I 6倍柱體積，然后加I 10倍柱體積的10% 90%乙醇洗脫，洗脫速度為每小時(shí)I 6倍柱體積，收集洗脫液，減壓回收乙醇并繼續(xù)濃縮，干燥，得干膏A ； 步驟二 取當(dāng)歸、天麻，加4 10倍量水煎煮I 4次,濾過,濾液減壓濃縮,濃縮液加乙醇使含醇量達(dá)10 90%，冷藏靜置12 48h，濾過，濾液減壓回收乙醇并繼續(xù)濃縮，干燥，得干骨B ； 步驟三取鉤藤，粉碎，加4 10倍量40 80%乙醇回流提取I 4次，合并提取液，濾過，濾液減壓回收乙醇并繼續(xù)濃縮，加2% 20% NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值至7. 0 8. 0，藥液繼續(xù)減壓濃縮，加2% 20% NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值至10. 0 11. 0，加入氯化鈉至其濃度達(dá)到1% 20%，攪拌使溶解，冷藏靜置12 48h，濾過，沉淀水洗至近中性，干燥，得干膏C ； 步驟四取上述干膏A、B和C，粉碎，混勻，不加入或加入藥學(xué)上可接受的輔料，制成丸齊U、片劑、顆粒劑、膠囊劑、滴丸劑或口腔崩解片劑中的任一種。
6.如權(quán)利要求5所述的中藥組合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟 步驟一取白芍，加水煎煮3次，每次2h，濾過，濾液減壓濃縮至每Iml相當(dāng)于I. 5g生藥的清膏，濃縮液加乙醇使含醇量達(dá)70%，攪勻，放置過夜，濾過，濾液減壓回收乙醇至無醇味，加水稀釋至每Iml相當(dāng)于0. 5g生藥，通過DlOl型大孔樹脂柱，上樣量為5倍柱體積，上樣流速為每小時(shí)I. 5倍柱體積，加8倍柱體積水洗脫，洗脫速度為每小時(shí)4倍柱體積，然后加8倍柱體積的80%乙醇洗脫，洗脫速度為每小時(shí)2倍柱體積，收集洗脫液,減壓回收乙醇并繼續(xù)濃縮至60°C時(shí)相對密度I. 25 I. 30，減壓干燥，得干膏A ； 步驟二 取當(dāng)歸、天麻，加8倍量水煎煮3次，煎煮時(shí)間分別為2、I. 5、I. 5h，濾過，濾液減壓濃縮至60°C時(shí)相對密度為I. 05 I. 15，濃縮液加乙醇使含醇量達(dá)80%，在2 10°C下冷藏靜置24h，濾過，濾液減壓回收乙醇并繼續(xù)濃縮至60°C時(shí)相對密度為I. 25 I. 30，減壓干燥，得干骨B ； 步驟三取鉤藤，粉碎成粗粉，加8倍量75 %乙醇回流提取3次，每次I. 5h，合并提取液，濾過，濾液減壓回收乙醇并濃縮至60°C時(shí)相對密度為I. 04 I. 08，加5% NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值至7. O 8. O，藥液繼續(xù)減壓濃縮至60°C時(shí)相對密度為I. 10 I. 15，加5% NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值至10. 0 11.0，加入氯化鈉至其濃度達(dá)到10%，在2 10°C下冷藏靜置24h，濾過，沉淀水洗至近中性，減壓干燥，得干膏C ； 步驟四取上述干膏A、B和C，粉碎，混勻，不加入或加入藥學(xué)上可接受的輔料，制成丸齊U、片劑、顆粒劑、膠囊劑、滴丸劑或口腔崩解片劑中的任一種。
7.如權(quán)利要求I至3中任一所述的中藥組合物在制備用于治療或輔助治療帕金森病的藥物中的應(yīng)用。
8.如權(quán)利要求I至3中任一所述的中藥組合物在制備用于治療或輔助治療肝腎陰虛型、瘀血阻滯型、瘀血生風(fēng)型和/或氣血兩虛型帕金森病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于帕金森病治療或輔助治療的中藥組合物及其制備方法，具體地說是以白芍、當(dāng)歸、天麻和鉤藤為原料藥制得的中藥組合物及其制備方法，屬中藥領(lǐng)域。本發(fā)明選擇白芍、當(dāng)歸、天麻和鉤藤進(jìn)行組方，采用大孔樹脂純化技術(shù)進(jìn)行提取和純化，并進(jìn)一步加工制成多種臨床可用劑型，主要包括丸劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑、滴丸劑和口腔崩解片劑，該制劑具奏通絡(luò)止顫、養(yǎng)血斂陰、平肝潛陽、息風(fēng)止痙之效，對于帕金森病的治療或輔助治療效果顯著，可明顯改善帕金森病患者的生活質(zhì)量。
文檔編號A61P25/16GK102614382SQ20121007004
公開日2012年8月1日 申請日期2012年3月16日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月16日
發(fā)明者張俊龍, 柴金苗, 王玉璧, 郭蕾 申請人:山西中醫(yī)學(xué)院