專利名稱：吲哚衍生物作為nurr-1激活劑治療帕金森病的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些吲哚衍生物在治療和/或預(yù)防涉及核受體NURR-I的疾病方面的 新的治療用途。更具體地，本發(fā)明涉及這些化合物在制備用于治療和/或預(yù)防帕金森病的 藥劑方面的用途。
背景技術(shù)：
神經(jīng)退行性疾病被定義為以神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行性功能障礙為特征的疾病。它們常常與 患病的中樞神經(jīng)系統(tǒng)或周圍神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的萎縮有關(guān)。其中，神經(jīng)退行性疾病包括下述疾 病例如阿爾茨海默病、克雅病、亨廷頓病、帕金森病、溶酶體病、進(jìn)行性核上性麻痹、多發(fā)性 硬化癥和肌萎縮性側(cè)索硬化癥。在神經(jīng)退行性疾病中，帕金森病是一種在世界范圍內(nèi)影響 到約四百萬人的病痛。盡管帕金森病影響任何年齡的個體，但在老年人中最普遍(超過65 歲的人群有2%受這種疾病的影響)。其特征在于黑質(zhì)的多巴胺能神經(jīng)元發(fā)生退行性變。多巴胺是在隨意運動控制、認(rèn)知功能和與情緒有關(guān)的行為的發(fā)展中發(fā)揮核心作用 的神經(jīng)遞質(zhì)。目前用于治療帕金森病的治療策略在于通過給予代謝前體如L-DOPA來彌補多 巴胺的不足，從而減輕所述癥狀。目前，這一病理頻率的增加使得有必要開發(fā)在神經(jīng)元的分化和存活中發(fā)揮有利作 用的新的治療劑。這一開發(fā)過程已導(dǎo)向至對能夠激活核受體的化合物進(jìn)行識別，所述核受體與帕金 森病的發(fā)病機理有關(guān)。在腦中高度表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子NURR-I是孤兒核受體超家族的成員，被認(rèn)為在中 腦的多巴胺能神經(jīng)元的發(fā)育和維持中具有關(guān)鍵作用(Zetterstrom, Solomin等，1997， Science. 1997 年 4 月 11 日；276 (5310) :248-50)。NURR-I核受體通過調(diào)節(jié)多巴胺能(DA)神經(jīng)元的特異性基因，參與多巴胺能表型 的維持。它還保護(hù)DA神經(jīng)元免受有毒攻擊，從而有助于DA神經(jīng)元的存活。因此，NURR-I核 受體作為多巴胺能神經(jīng)元的特異性轉(zhuǎn)錄因子，在帕金森病中，將可通過調(diào)節(jié)多巴胺能的神 經(jīng)傳遞來調(diào)控NURR-I核受體的活性。這一受體以單體、同二聚體或與RXR(維甲類X受體)形成異二聚體的形式結(jié)合至 DNA;對于核受體家族的許多其他成員而言，R)(R是一種作為異聚體伴侶(heteropartner) 的核受體。R)(R參與許多生理過程，如脂質(zhì)代謝、葡萄糖代謝、發(fā)育和分化。因此，NURR-I與 RXR的α亞型和γ亞型發(fā)生相互作用。RXRa的表達(dá)是普遍存在的，而RXR Y的表達(dá)主要 集中在腦部，特別是集中在紋狀體、下丘腦和垂體中。所形成的NURR-l/RXRa復(fù)合物和NURR_1/RXRY復(fù)合物能夠響應(yīng)RXR的配體而對轉(zhuǎn) 錄作用進(jìn)行調(diào)控。因此，RXR對NURR-I轉(zhuǎn)錄激活的潛能進(jìn)行正向的調(diào)控。因此，能夠誘導(dǎo)NURR-l/RXRa復(fù)合物和NURR_1/RXRY復(fù)合物活性的化合物應(yīng)該能 為治療帕金森病提供新的途徑。
文件WO 2003/015780公開了對治療帕金森病具有活性的雜環(huán)化合物。此外，文件WO 2004/072050、FR 2903105、FR 2903106 和 FR 2903107 記載了作為 NURR-I受體的激活劑的化合物，而文件WO 2005/047268中記載了對NGFI-B家族(NURR-1 是其中的成員)的受體活性進(jìn)行調(diào)節(jié)的雜環(huán)化合物的應(yīng)用。最后，文件WO 2005/056522公開了作為PPAR核受體的激活劑的吲哚衍生物，并發(fā) 現(xiàn)了該吲哚衍生物作為治療某些心血管系統(tǒng)疾病的藥劑的活性成分的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
在本文中，已發(fā)現(xiàn)包括在文件WO 2005/056522給出的通式中的某些由吲哚衍生 的化合物是選擇性的NURR-l/RXRa激動劑和NURR-1/RXRY激動劑，所述激動劑能夠抑制在 帕金森病中觀察到的神經(jīng)元退行性變；以上內(nèi)容構(gòu)成了本發(fā)明的基礎(chǔ)。因此，令人意外的是，已證明本發(fā)明所述的化合物除了其PPAR激活劑的能力外， 還表現(xiàn)出對于將NURR-l/RXRa異二聚體和NURR-1/RXRY異二聚體的活化具有非常高的潛 力。因此，由于這些化合物獨特的性質(zhì)，使得它們在治療或預(yù)防涉及NURR-I受體的疾病、尤 其是神經(jīng)退行性疾病、特別是帕金森病方面的用途特別令人感興趣。因此，本發(fā)明首先提供了作為新產(chǎn)品的、由吲哚衍生的化合物，所述化合物選自i) 式⑴的化合物；以及ii)所述式⑴的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽；
權(quán)利要求
1.由吲哚衍生的化合物，尤其是治療上有用的化合物，其特征在于，所述化合物選自 i)式(I)的化合物；以及ii)所述式(I)的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽；其中，R1代表鹵素或三氟甲基， R2代表氫原子或C1-C4烷基，R3代表異丙基(I-甲基乙基)或叔丁基(1，1_ 二甲基乙基)，并且 η為3或4。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，上述式(I)中的R3代表異丙基。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，上述式(I)中的R3代表叔丁基。
4.如權(quán)利要求1-3任意一項所述的化合物，其特征在于，上述式(I)中的&代表氫原子。
5.藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含至少一種如權(quán)利要求1-4任意一項 所述的化合物作為活性物質(zhì)，以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
6.權(quán)利要求1-4任意一項所述的吲哚衍生物在制備用于治療或預(yù)防涉及NURR-I受體 的疾病的藥劑方面的用途。
7.如權(quán)利要求6所述的用途，所述用途為在制備用于治療和預(yù)防神經(jīng)退行性疾病的藥 劑方面的用途。
8.如權(quán)利要求7所述的用途，其特征在于，前述的疾病是帕金森病。
全文摘要
本發(fā)明涉及由吲哚衍生的化合物、特別是治療上有用的化合物，其特征在于，所述化合物選自式(I)的化合物，其中R1代表鹵素或三氟甲基，R2代表氫原子或C1-C4烷基，R3代表異丙基(1-甲基乙基)或叔丁基(1，1-二甲基乙基)，并且n為3或4。本發(fā)明進(jìn)一步涉及所述式(I)的化合物藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明可用于治療神經(jīng)退行性疾病、尤其是帕金森病。
文檔編號A61K31/405GK102112441SQ200980126927
公開日2011年6月29日 申請日期2009年7月9日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月10日
發(fā)明者奧利維亞·普帕丁-奧利維耶, 安德魯·麥克里里, 瑪麗亞·約翰娜·彼得羅內(nèi)爾拉·范東恩, 米雷萊·塔朗迪耶, 貝納德·約翰內(nèi)斯·范弗利爾特, 貝納薩·布比亞, 雅各布斯·安東尼厄斯·約瑟夫·登哈爾托赫 申請人:實驗室富尼耶公司