專利名稱：一種腦蛋白水解物滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種腦蛋白水解物滴丸及其制備方法。
背景技術(shù)：
腦蛋白水解物是用健康豬的新鮮大腦經(jīng)酶解、純化等方法得到的含有氨基酸和小分子肽等的混合物制備的藥物.它能通過血腦屏障，提高耗氧量，增加腦活性，參與體內(nèi)氧化作用；可改善腎上腺皮質(zhì)機能，促進全身代謝；參與α-酮酸的氧化脫羧和葡萄糖代謝，提高腦氧及葡萄糖利用度，供給腦細胞修復(fù)再生所需的作為神經(jīng)遞質(zhì)本身或神經(jīng)遞質(zhì)和生物胺類的前體的各種氨基酸，調(diào)節(jié)腦神經(jīng)活動，促進中樞遞質(zhì)氨基丁酸、多巴胺和5-羥色胺等生物合成；與游離氨結(jié)合成無毒的谷氨酰胺，降低血氨；同時改善腎上腺皮質(zhì)機能，促進全身代謝，是一種腦功能不全的治療藥物。腦蛋白水解物是以豬腦為原料經(jīng)過酶解等步驟得到有效部位，因此，在研究新的制劑過程中，對其物質(zhì)基礎(chǔ)也應(yīng)該重新研究，中國專利94104516. 1公開了腦蛋白水解物制備方法，采用制勻漿、脫脂、風(fēng)干、酶解、超濾、離子交換等步驟，該方法中風(fēng)干步驟會造成多肽等步驟的流失；中國專利申請?zhí)枮?1130523. 1,200510064567. 6,200710055421. 4等專利公開了腦蛋白水解物的新的制備方法，上述方法中都存在使得氨基酸大量流失的步驟，因此，上述方法值得商榷；中國專利申請?zhí)枮?00610065169.0在制備過程腦蛋白水解物中，加入外源氨基酸補充制備過程中損失的氨基酸，而且國內(nèi)現(xiàn)有腦蛋白水解物制劑大多采用類似加入外源氨基酸方法，說明制備方法存在問題，需要進一步改進。以腦蛋白水解物為原料的制劑在臨床應(yīng)用多年，療效顯著，目前臨床使用的制劑為注射制劑和普通片劑；但上述制劑在臨床應(yīng)用中存在著很多缺陷注射制劑不良反應(yīng)多，使得醫(yī)生和患者不敢放心使用，普通片劑雖然克服了不良反應(yīng)多的缺陷，但其生物利用度不高，從而影響其藥效，因此，為了滿足臨床的需要，對腦蛋白水解物為原料的制劑，進行深入的開發(fā)勢在必行。

發(fā)明內(nèi)容
基于上述原因，本申請人通過科學(xué)的試驗研究，對腦蛋白水解物進行研究，申請人發(fā)現(xiàn)腦蛋白水解物在酸性環(huán)境中吸收率較高，在堿性環(huán)境中吸收率較低，其在上消化道(口腔至胃)具有良好的吸收，可以明顯提高生物利用度，充分發(fā)揮其藥理作用。以此為基礎(chǔ)，申請人以腦蛋白水解物為原料制備成滴丸制劑，通過對滴丸基質(zhì)進行研究，發(fā)現(xiàn)水溶性基質(zhì)制備成的滴丸，具有圓整率高、溶散時限好、丸重差異低等優(yōu)點。申請人:對腦蛋白水解物制備方法進行研究，改進了傳統(tǒng)方法，該方法采用離子交換柱方法、超濾方法等步驟得到新的腦蛋白水解物，本發(fā)明制備方法得到的腦蛋白水解物有效成份為小分子多肽和16種天然游離氨基酸，為天然水解物，含有小分子多肽與16種游離氨基酸，不需要另外添加氨基酸即能達到標準要求，多肽分子量為5000-10000道爾頓，游離氨基酸為L型氨基酸，ρΗ值為6. 0-8. 0，更加適合人體吸收利用。
本發(fā)明通過下述技術(shù)方案實現(xiàn)的。一種腦蛋白水解物滴丸，滴丸中腦蛋白水解物與基質(zhì)的重量比為1 3-10。上述滴丸基質(zhì)為聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸聚烴氧GO)酯、硬脂酸鈉和泊洛沙姆一種或幾種。上述腦蛋白水解物的制備方法為將豬腦組織加入純水，勻漿，在65-90°C保溫15-45分鐘，冷卻至30_50°C，加入草酸溶液調(diào)PH值為2. 0-4. 0，攪拌加入豬腦重量1. 5% -3. 0%的胃蛋白酶，攪拌，30-50°C保溫2-6小時，收集上清液，沉淀離心，合并上清液，上清液減壓濃縮到豬腦重量的1/2-1/5，用堿溶液調(diào)PH值5. 0-8. 0，IOO0C _120°C滅活3_6小時，加水至豬腦重量，用氫氧化鈣溶液調(diào)PH值6. 5-7. 5，過濾，活性炭吸附，脫碳，得清液；加入清液重量1-3%的胰蛋白酶，35-45°C保溫1-4小時，煮沸15-30分鐘滅酶，冷卻，靜置，過濾，得水解液；水解液上離子交換柱，用純水洗脫，洗脫液棄去，用濃度為5% -15%的氨水洗脫，收集洗脫液，濃縮，用堿溶液調(diào)PH值6. 9-7. 5，減壓濃縮，去除氨至盡，濃縮液靜置，過濾，去除沉淀，得原液，-200C以下凍結(jié)保存；解凍，過濾，去除沉淀，純水稀釋至每毫升含氮6. 0士0. 6mg,加入稀釋液重量的0. 03% -0. 亞硫酸氫鈉，調(diào)配液用6000-10000分子量超濾膜超濾，收集過濾液，0. 2 μ m膜除菌過濾，冷凍干燥，得到腦蛋白水解物。上述所述制備方法中酸溶液為鹽酸、磷酸、甲酸、乙酸、草酸溶液中的一種。上述制備方法中堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈣中的一種。上述制備方法中離子交換柱為強酸型陽離子交換柱。上述滴丸的制備方法為調(diào)整滴丸機的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機的滴頭溫度加熱并保持在50°C -70°C，冷凝劑的溫度冷卻并保持在0°c至10°C ；待滴丸機滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別達到所述溫度狀態(tài)時，將含有腦蛋白水解物和基質(zhì)的熔融液置于滴丸機的滴頭罐內(nèi)，通過滴頭滴入冷凝劑中收縮成形即得。上述制備的冷凝劑是甲基硅油、液體石蠟、植物油中的一種或幾種。一、制劑組方篩選試驗?zāi)X蛋白水解物制備將豬腦組織加入水，搗碎，在75°C保溫30分鐘，冷卻至40°C，加入草酸溶液調(diào)PH值為3.0，加入豬腦重量2%的胃蛋白酶，攪拌，40°C保溫4小時，收集上清液，沉淀離心，合并上清液，上清液減壓濃縮到豬腦重量的1/3，用堿溶液調(diào)pH值7. 5，110°C滅活4. 5小時，加水至豬腦重量，用氫氧化鈣溶液pH值7.0，過濾，活性炭吸附，脫碳，得清液；加入清液重量2%的胰蛋白酶，40°C保溫3小時，煮沸15分鐘，冷卻，靜置，過濾，得水解液；水解液上強酸型陽離子交換柱，用水洗脫，洗脫液棄去，用濃度為10%的氨水洗脫，收集洗脫液，濃縮，用氫氧化鈉溶液調(diào)PH值7. 0，減壓濃縮，去除氨至盡，濃縮液靜置，過濾，去除沉淀，得原液，-200C以下凍結(jié)保存；解凍，過濾，去除沉淀，稀釋至每毫升含氮6. Omg，加入稀釋液重量的0. 06%亞硫酸氫鈉，得到調(diào)配液；調(diào)配液用8000分子量超濾膜超濾，收集過濾液，0. 2 μ m膜除菌過濾，冷凍干燥，得到腦蛋白水解物。將腦蛋白水解物分別與PEG1500、PEG4000、PEG6000、硬脂酸聚烴氧00)酯、硬脂酸鈉、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素、蟲蠟、單硬脂酸甘油酯、倍他環(huán)糊精混合，腦蛋白水解物與基質(zhì)的重量比為1 3;使滴丸機的滴頭溫度加熱并保持在65°C，冷凝劑的溫度冷卻并保持在0-4°C ；待滴丸機滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別達到所述溫度狀態(tài)時，將含有藥物提取物和基質(zhì)的熔融液置于滴丸機的滴頭罐內(nèi)，通過滴頭滴入冷凝劑中收縮成形即得。試驗結(jié)果見表1。表1試驗結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種腦蛋白水解物滴丸，其特征在于滴丸中腦蛋白水解物與基質(zhì)的重量比為 1 1-10。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種腦蛋白水解物的滴丸，其中基質(zhì)為聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸聚烴氧00)酯、硬脂酸鈉和泊洛沙姆一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種腦蛋白水解物滴丸，其中腦蛋白水解物的制備方法為將豬腦組織加入純水，搗碎，在65-90°C保溫15-45分鐘，冷卻至30-50°C，加入草酸溶液調(diào)PH值為2. 0-4. 0，攪拌加入豬腦重量1. 5% -3. 0%的胃蛋白酶，攪拌，30-50°C保溫2_6 小時，收集上清液，沉淀離心，合并上清液，上清液減壓濃縮到豬腦重量的1/2-1/5，用堿溶液調(diào)PH值5. 0-8. 0，IOO0C _120°C滅活3_6小時，加水至豬腦重量，用氫氧化鈣溶液調(diào)pH值 6. 5-7. 5，過濾，活性炭吸附，脫碳，得清液；加入豬腦重量1-3%的胰蛋白酶，35-45°C保溫 1-4小時，煮沸15-30分鐘，冷卻，靜置，過濾，得水解液；水解液上離子交換柱，用純水洗脫， 洗脫液棄去，用濃度為5%-15%的氨水洗脫，收集洗脫液，濃縮，用堿溶液調(diào)pH值6. 9-7.5， 減壓濃縮，去除氨至盡，濃縮液靜置，過濾，去除沉淀，得原液，-20°C以下凍結(jié)保存；解凍， 過濾，去除沉淀，稀釋至每毫升含氮5. 4-6. 8mg，含游離氨基酸25-50mg，加入稀釋液重量的 0. 03% -0. 亞硫酸氫鈉，得到調(diào)配液；調(diào)配液用6000-10000分子量超濾膜超濾，收集過濾液，0. 2 μ m膜除菌過濾，冷凍干燥，得到腦蛋白水解物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種腦蛋白水解物滴丸，其中制備方法中酸溶液為鹽酸、磷酸、甲酸、乙酸、乙二酸溶液中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種原料為腦蛋白水解物的滴丸，其中制備方法中堿溶液為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈣溶液中的一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種腦蛋白水解物滴丸，其中制備方法中離子交換柱為強酸型陽離子交換柱。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種腦蛋白水解物滴丸，其中滴丸的制備方法為調(diào)整滴丸機的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機的滴頭溫度加熱并保持在50°C _90°C，冷凝劑的溫度冷卻并保持在0°C至10°C ；待滴丸機滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別達到所述溫度狀態(tài)時，將含有腦蛋白水解物和基質(zhì)的熔融液置于滴丸機的滴頭罐內(nèi)，通過滴頭滴入冷凝劑中收縮成形即得。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種腦蛋白水解物滴丸，其中制備方法中冷凝劑是甲基硅油、液體石蠟、植物油中的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，本發(fā)明公開了一種腦蛋白水解物滴丸及其制備方法，其中滴丸包括腦蛋白水解物和基質(zhì)。本發(fā)明滴丸制劑處方是通過科學(xué)的篩選試驗確定的。藥理試驗表明，本發(fā)明滴丸比市售腦蛋白水解物為原料的制劑具有更好的藥理作用。
文檔編號A61K38/01GK102552870SQ20121006164
公開日2012年7月11日 申請日期2012年3月9日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月9日
發(fā)明者張睿 申請人:張睿