專利名稱：一種痰熱清滴丸及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物技術領域，具體涉及一種痰熱清滴丸及其制備方法。
背景技術：
痰熱清注射液是由黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹六味中藥制備而成的，具有清熱、解毒、化痰功效。用于風溫肺熱病屬痰熱阻肺癥，癥見發(fā)熱、咳嗽、咯痰不爽、口渴、舌紅、苔黃等；可用于急性支氣管炎，急性肺炎(早期)出現(xiàn)的上述癥狀。藥理試驗表明，痰熱清注射液體外試驗對肺炎鏈球菌、乙型溶血性鏈球菌有一定抑制作用，可降低金黃色葡萄球菌和流感病毒感染小鼠的死亡率；降低內毒素致熱家兔和酵母致熱大鼠體溫抑制硝酸士的寧和戊四唑致小鼠驚厥；增加小鼠氣管酚紅排泌量；延長氨水引咳小鼠和二氧化硫引咳小鼠的咳嗽潛伏期抑制大鼠肉芽腫形成和二甲苯所致小鼠耳腫脹。由于中藥注射劑直接注射入人體或靜脈，因此其安全性日益受到關注，而臨床上也有痰熱清注射液引起一些毒副作用或過敏反應的報道，而將注射液制備成一些常規(guī)的口服制劑如口服液、片劑、膠囊等又存在生物利用度低，難以達到注射劑的治療效果的缺陷。

發(fā)明內容
本發(fā)明針對現(xiàn)有技術存在的上述問題，成功地研制出一種溶散快的痰熱清滴丸。而滴丸制劑由于采用固體分散技術制備，因此具有吸收迅速、生物利用度高的特點。本發(fā)明的痰熱清滴丸以注射液的制備工藝為基礎，在注射液的提取工藝的基礎上，通過其基質的選擇，成功制備得到一種效果良好的痰熱清滴丸。本申請滴丸的基質為聚乙二醇和選自泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、甘油明膠的一種組成的混合基質。其中混合基質的組成重量比為1-5 1。其中藥物活性成分與混合基質的重量比例為1 3-5。其中聚乙二醇為聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。申請人:在研究中意外發(fā)現(xiàn)當使用本發(fā)明的混合基質時，滴丸不僅質量合格，而且溶散時間短，有利于提高制劑使用時生物利用度。其中中藥活性成分的提取方法為其中各組分所占的重量份數(shù)如下熊膽粉40、山羊角200、黃芩250、金銀花250、連翹 500。其制備過程是將熊膽粉加入8-12倍(如10倍)量的去離子水，再加入熊膽粉8-12倍(如10倍)量的固體氫氧化鈉，溶解后加熱煮沸進行皂化，同時不斷補充蒸去的水份，保持原體積量，約16-20小時(如18小時)后停止加熱，放冷后攪拌下加入鹽酸，到PH值至2. 0以下，將析出的沉淀取出洗至中性，室溫或低溫干燥，得到粗熊總膽酸。將此粗熊總膽酸加入4-5倍(如5倍)量的乙酸乙酯，再加入粗熊總膽酸量的8-12% (如10%)的活性炭，一起在回流器上回流至粗熊總膽酸完全溶解，趁熱過濾，在濾液中加入粗熊總膽酸量15-25% (如20% )的無水硫酸鈉，放置過夜過濾，濾液回收乙酸乙酯，至濃縮液量為粗熊總膽酸2倍量左右時，取出放冷，置冰箱中冷藏3-5天，抽濾得到結晶，在75°C以下干燥得到熊總膽酸。將山羊角加入8-12倍(如10倍)量的注射用水，煎煮3小時以上，過濾；藥渣再加入8-10倍(如8倍)量的注射用水，再煎煮2小時，過濾，合并濾液；將藥渣用6-10倍(如8倍)量的8M硫酸，加熱水解8-10小時至無褐色顆粒為止，放溫后過濾，濾液收存；沉淀加約4-5倍(如5倍)量注射用水，攪拌，加熱煮沸20-30分鐘，取下趁熱過濾，收集洗液，沉淀再加約4-5倍量注射用水，攪拌，再加熱煮沸20-30分鐘，取下趁熱過濾，收集第二次洗液，取洗后的沉淀少量放入試管中，加一定量水，加熱煮沸5分鐘，濾取煮液5ml，加1滴三酮試液，加熱片刻應呈陰性或極弱的陽性反應，合并水解液與幾次洗液，用16%石灰乳調PH至3. 5-5. 0 (如4. 2)過濾，濾取水解液，沉淀如上法洗滌2_3次，每次洗液與上項水解液合并，棄去沉淀；將水煎液與水解液合并，加熱蒸發(fā)，待藥液濃縮至原料(山羊角)量的2-3倍量，放出濃藥液涼至室溫，攪拌下加入濃乙醇，使含醇量達60-75% (如70% )，放入冰箱中，冷藏(5°C左右) 小時以上，過濾得到濾液；濾液干燥得到山羊角水解物。將黃芩粉碎后加入8-10倍(如8倍)量沸水，加熱保持微沸1小時，過濾，藥渣再加5-6倍量水，再加熱微沸30-40分鐘，過濾，合并兩次濾液，用鹽酸調PH值至3以下，30°C保溫半小時，放置過夜，將下部沉淀用6-8倍量水攪勻，用10%氫氧化鈉液調節(jié)PH值至6-8 (如7. 2)，不斷攪拌至沉淀完全溶解，過濾，濾液再用稀鹽酸調節(jié)PH值至6-8 (如6. 5)，在攪拌下加入等量95%酒精，過濾，濾液用濃鹽酸調PH值為1-3 (如PH值2)，在60°C保溫30分鐘后放置過夜，將析出的沉淀以風干，得到粗黃芩苷，再用4-6倍水混懸，調節(jié)PH值至6-8 (如7. 2)，攪拌至溶解，并加入粗黃芩苷量2-5% (如3. 5% )活性炭，攪拌，在80°C以上加熱保溫30-40分鐘，過濾，濾液加入稀鹽酸，PH值調至6-8 (如7)，在攪拌下加入等量95%酒精，抽濾，用鹽酸調至2-4(如2. 8)，60°C保溫30-40分鐘，放置過夜，在精制黃芩苷完全析出，經(jīng)抽干得結晶，并于70°C以下干燥得到黃芩苷。將連翹中加入去離子水，加熱煮沸在揮發(fā)油提取器中提取揮發(fā)油，得到連翹揮發(fā)油；過濾煮液，得到濾液；藥渣再加6-7倍量水，加熱煮沸0. 5-1. 0小時，過濾，合并煎煮液，將此煎煮液加熱蒸發(fā)，待濃縮液剩原料量2-3倍時，放涼，在攪拌下加入濃乙醇，使含醇量達60-70% (如68% )，放入冷藏室中，冷藏M小時以上使沉淀完全析出，過濾，得濾液，加熱回收乙醇，至無醇味，得到連翹水提液，再加熱蒸發(fā)濃縮至稠膏狀，移于真空干燥器中干燥至含水份10% (重量)以下，得到干燥的連翹提取物。將金銀花中加入藥料量10-14倍(如12倍)的去離子水，加熱至沸騰，于90°C以上保溫熱浸1. 5小時，過濾得濾液，藥渣再加6-8倍去離子水，再熱浸1. 0小時，得濾液，棄去藥渣；合并兩次濾液，進行蒸發(fā)濃縮至投料量的2倍體積，放涼，在攪拌下加入濃乙醇，使含醇量達65-75 % (如70 % )，置冷藏室內放置M小時，過濾，得醇的濾液，減壓蒸餾回收乙醇至流膏(d= 1.05)放出，用一定量正丁醇分3-4次萃取，濾清萃取液，減壓回收正丁醇；將萃取物進行真空干燥后得到金銀花提取物。取上述各步得到的熊總膽酸、山羊角水解物、黃芩苷、連翹提取物和金銀花提取物，再加入連翹揮發(fā)油，即得到活性成分。本領域技術人員也可以在不改變主要成分的性質的前提下調整上述具體的提取工藝。滴丸的制備方法為按照配方所給出的比例，準確稱取活性成分和基質，將其置于加熱容器內邊攪拌邊加熱，得到含有活性成分和基質的混合液；調整滴丸機的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機的滴頭溫度加熱并保持在50-90°C，冷凝劑的溫度冷卻并保持在40 士 5 °C ；待滴丸機滴頭和冷凝柱內冷凝劑的溫度分別穩(wěn)定處于以上所要求的溫度狀態(tài)時，將含有活性成分和基質的混合液置于滴丸機的滴頭罐內，通過滴頭滴入冷凝劑中；冷凝劑選自液體石蠟、甲基硅油、植物油的任意一種由滴丸機出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝劑，干燥即得。本發(fā)明的滴丸與傳統(tǒng)口服制劑的給藥方式相比，存在著本質區(qū)別。用固體分散技術制備的滴丸，可采用口服，還可以舌下給藥，能使藥物有效成分與粘膜表面充分接觸，通過粘膜上皮細胞吸收，直接進入循環(huán)系統(tǒng)。由于不經(jīng)胃腸道和肝臟而直接進入循環(huán)系統(tǒng)，有效地避免了首過效應，也避免了胃腸道刺激癥狀，從而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用藥方便等特點。申請人:在研究中發(fā)現(xiàn)當使用單一的基質時，本申請的滴丸溶散相對較慢，而當使用混合基質時，其溶散時間顯著加快，更加有利于提高其生物利用度。本發(fā)明由于采用了注射劑的制備工藝，因此提取得到的中藥活性成分純度高、雜質含量少，而制備成滴丸更有利于發(fā)揮其效果。
具體實施例方式實施例1活性成分的提取方法其中各組分所占的重量如下熊膽粉400g、山羊角2000g、黃芩2500g、金銀花2500g、連翹 5000g。其制備過程是將熊膽粉加入10倍量的去離子水，再加入熊膽粉10倍量的固體氫氧化鈉，溶解后加熱煮沸進行皂化，同時不斷補充蒸去的水份，保持原體積量，18小時后停止加熱，放冷后攪拌下加入鹽酸，到PH值至2. 0以下，將析出的沉淀取出洗至中性，室溫或低溫干燥，得到粗熊總膽酸。將此粗熊總膽酸加入5倍量的乙酸乙酯，再加入粗熊總膽酸量的10%的活性炭，一起在回流器上回流至粗熊總膽酸完全溶解，趁熱過濾，在濾液中加入粗熊總膽酸量20%的無水硫酸鈉，放置過夜過濾，濾液回收乙酸乙酯，至濃縮液量為粗熊總膽酸2倍量左右時，取出放冷，置冰箱中冷藏3-5天，抽濾得到結晶，在75°C以下干燥得到熊總膽酸。將山羊角加入10倍量的注射用水，煎煮3小時以上，過濾；藥渣再加入8倍量的注射用水，再煎煮2小時，過濾，合并濾液；將藥渣用8倍量的8M硫酸，加熱水解8-10小時至無褐色顆粒為止，放溫后過濾，濾液收存；沉淀加約5倍量注射用水，攪拌，加熱煮沸20-30分鐘，取下趁熱過濾，收集洗液，沉淀再加4-5倍量注射用水，攪拌，再加熱煮沸20-30分鐘，取下趁熱過濾，收集第二次洗液，取洗后的沉淀少量放入試管中，加一定量水，加熱煮沸5分鐘，濾取煮液5ml，加1滴三酮試液，加熱片刻應呈陰性或極弱的陽性反應，合并水解液與幾次洗液，用16%石灰乳調PH至4. 2過濾，濾取水解液，沉淀如上法洗滌2-3次，每次洗液與上項水解液合并，棄去沉淀；將水煎液與水解液合并，加熱蒸發(fā)，待藥液濃縮至原料量的2-3倍量，放出濃藥液涼至室溫，攪拌下加入濃乙醇，使含醇量達70%，放入冰箱中，5°C冷藏M小時以上，過濾得到濾液；濾液干燥得到山羊角水解物。將黃芩粉碎后加入8倍量沸水，加熱保持微沸1小時，過濾，藥渣再加5-6倍量水，再加熱微沸30-40分鐘，過濾，合并兩次濾液，用鹽酸調PH值至3以下，30°C保溫半小時，放置過夜，將下部沉淀用6-8倍量水攪勻，用10%氫氧化鈉液調節(jié)PH值至7. 2，不斷攪拌至沉淀完全溶解，過濾，濾液再用稀鹽酸調節(jié)PH值至6. 5，在攪拌下加入等量95 %酒精，過濾，濾液用濃鹽酸調PH值為2，在60°C保溫30分鐘后放置過夜，將析出的沉淀以風干，得到粗黃芩苷，再用4-6倍水混懸，調節(jié)PH值至7. 2，攪拌至溶解，并加入粗黃芩苷量3. 5%活性炭，攪拌，在80°C以上加熱保溫30-40分鐘，過濾，濾液加入稀鹽酸，PH值調至7，在攪拌下加入等量95%酒精，抽濾，用鹽酸調至2. 8，60°C保溫30-40分鐘，放置過夜，在精制黃芩苷完全析出，經(jīng)抽干得結晶，并于70°C以下干燥得到黃芩苷。將連翹中加入去離子水，加熱煮沸在揮發(fā)油提取器中提取揮發(fā)油，得到連翹揮發(fā)油；過濾煮液，得到濾液；藥渣再加6-7倍量水，加熱煮沸0. 5-1. 0小時，過濾，合并煎煮液，將此煎煮液加熱蒸發(fā)，待濃縮液剩原料量2-3倍時，放涼，在攪拌下加入濃乙醇，使含醇量達68%，放入冷藏室中，冷藏M小時以上使沉淀完全析出，過濾，得濾液，加熱回收乙醇，至無醇味，得到連翹水提液，再加熱蒸發(fā)濃縮至稠膏狀，移于真空干燥器中干燥至含水份10 %以下，得到干燥的連翹提取物。將金銀花中加入藥料量12倍的去離子水，加熱至沸騰，于90°C以上保溫熱浸1. 5小時，過濾得濾液，藥渣再加6-8倍去離子水，再熱浸1. 0小時，得濾液，棄去藥渣；合并兩次濾液，進行蒸發(fā)濃縮至投料量的2倍體積，放涼，在攪拌下加入濃乙醇，使含醇量達70%，置冷藏室內放置M小時，過濾，得醇的濾液，減壓蒸餾回收乙醇至相對密度1. 05流膏放出，用一定量正丁醇分3-4次萃取，濾清萃取液，減壓回收正丁醇；將萃取物進行真空干燥后得到金銀花提取物。取上述各步得到的熊總膽酸、山羊角水解物、黃芩苷、連翹提取物和金銀花提取物，再加入連翹揮發(fā)油，即得到活性成分?；|的篩選實驗1.取實施例1的方法制備的活性成分；2.基質見表1-3，其中混合基質中的聚乙二醇為聚乙二醇40003.滴丸的制備方法為按照配方所給出的比例，準確稱取活性成分和基質，將其置于加熱容器內邊攪拌邊加熱，得到含有活性成分和基質的混合液；調整滴丸機的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機的滴頭溫度加熱并保持在50-90°C，冷凝劑的溫度冷卻并保持在40 士 5 °C ；待滴丸機滴頭和冷凝柱內冷凝劑的溫度分別穩(wěn)定處于以上所要求的溫度狀態(tài)時，將含有活性成分和基質的混合液置于滴丸機的滴頭罐內，通過滴頭滴入冷凝劑中；冷凝劑選自液體石蠟(也可為甲基硅油、植物油的任意一種)由滴丸機出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝劑，干燥即得，即可以制得各種不同規(guī)格的痰熱清滴丸。試驗結果表1藥物活性成分與基質的組合實驗(藥物活性成分基質重量比=1 1)
權利要求
1.一種痰熱清滴丸，其活性成分由原料藥熊膽粉40重量份、山羊角200重量份、黃芩 250重量份、金銀花250重量份、連翹500重量份制備成，其中滴丸的基質為聚乙二醇和選自泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、甘油明膠的一種組成的混合基質。
2.根據(jù)權利要求1的痰熱清滴丸，其中混合基質的組成重量比為1-5 1。
3.根據(jù)權利要求1的痰熱清滴丸，其中藥物活性成分與混合基質的重量比例為 1 3-5。
4.根據(jù)權利要求1的痰熱清滴丸，其中聚乙二醇為聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。
5.根據(jù)權利要求1的痰熱清滴丸，其中活性成分的制備方法為將熊膽粉加入8-12倍量的去離子水，再加入熊膽粉8-12倍量的固體氫氧化鈉，溶解后加熱煮沸進行皂化，同時不斷補充蒸去的水份，保持原體積量，16-20小時后停止加熱，放冷后攪拌下加入鹽酸，到PH值至2. 0以下，將析出的沉淀取出洗至中性，室溫或低溫干燥，得到粗熊總膽酸。將此粗熊總膽酸加入4-5倍量的乙酸乙酯，再加入粗熊總膽酸量的8-12% 的活性炭，一起在回流器上回流至粗熊總膽酸完全溶解，趁熱過濾，在濾液中加入粗熊總膽酸量15-25%的無水硫酸鈉，放置過夜過濾，濾液回收乙酸乙酯，至濃縮液量為粗熊總膽酸 2倍量左右時，取出放冷，置冰箱中冷藏3-5天，抽濾得到結晶，在75°C以下干燥得到熊總膽酸；將山羊角加入8-12倍量的注射用水，煎煮3小時以上，過濾；藥渣再加入8-10倍量的注射用水，再煎煮2小時，過濾，合并濾液；將藥渣用6-10倍量的8M硫酸，加熱水解8-10 小時至無褐色顆粒為止，放溫后過濾，濾液收存；沉淀加約4-5倍量注射用水，攪拌，加熱煮沸20-30分鐘，取下趁熱過濾，收集洗液，沉淀再加約4-5倍量注射用水，攪拌，再加熱煮沸 20-30分鐘，取下趁熱過濾，收集第二次洗液，取洗后的沉淀少量放入試管中，加一定量水， 加熱煮沸5分鐘，濾取煮液5ml，加1滴三酮試液，加熱片刻應呈陰性或極弱的陽性反應，合并水解液與幾次洗液，用16 %石灰乳調PH至3. 5-5. 0過濾，濾取水解液，沉淀如上法洗滌 2-3次，每次洗液與上項水解液合并，棄去沉淀；將水煎液與水解液合并，加熱蒸發(fā)，待藥液濃縮至原料量的2-3倍量，放出濃藥液涼至室溫，攪拌下加入濃乙醇，使含醇量達60-75%， 放入冰箱中，5°C冷藏M小時以上，過濾得到濾液；濾液干燥得到山羊角水解物；將黃芩粉碎后加入8-10倍量沸水，加熱保持微沸1小時，過濾，藥渣再加5-6倍量水， 再加熱微沸30-40分鐘，過濾，合并兩次濾液，用鹽酸調PH值至3以下，30°C保溫半小時，放置過夜，將下部沉淀用6-8倍量水攪勻，用10 %氫氧化鈉液調節(jié)PH值至6-8，不斷攪拌至沉淀完全溶解，過濾，濾液再用稀鹽酸調節(jié)PH值至6-8，在攪拌下加入等量95%酒精，過濾，濾液用濃鹽酸調PH值為1-3，在60°C保溫30分鐘后放置過夜，將析出的沉淀以風干，得到粗黃芩苷，再用4-6倍水混懸，調節(jié)PH值至6-8，攪拌至溶解，并加入粗黃芩苷量2-5 %活性炭，攪拌，在80°C以上加熱保溫30-40分鐘，過濾，濾液加入稀鹽酸，PH值調至6-8，在攪拌下加入等量95%酒精，抽濾，用鹽酸調至2-4，60°C保溫30-40分鐘，放置過夜，在精制黃芩苷完全析出，經(jīng)抽干得結晶，并于70°C以下干燥得到黃芩苷；將連翹中加入去離子水，加熱煮沸在揮發(fā)油提取器中提取揮發(fā)油，得到連翹揮發(fā)油； 過濾煮液，得到濾液；藥渣再加6-7倍量水，加熱煮沸0. 5-1. 0小時，過濾，合并煎煮液，將此煎煮液加熱蒸發(fā)，待濃縮液剩原料量2-3倍時，放涼，在攪拌下加入濃乙醇，使含醇量達 60-70%，放入冷藏室中，冷藏M小時以上使沉淀完全析出，過濾，得濾液，加熱回收乙醇，至無醇味，得到連翹水提液，再加熱蒸發(fā)濃縮至稠膏狀，移于真空干燥器中干燥至含水份 10%以下，得到干燥的連翹提取物；將金銀花中加入藥料量10-14倍的去離子水，加熱至沸騰，于90°C以上保溫熱浸1. 5小時，過濾得濾液，藥渣再加6-8倍去離子水，再熱浸1. 0小時，得濾液，棄去藥渣；合并兩次濾液，進行蒸發(fā)濃縮至投料量的2倍體積，放涼，在攪拌下加入濃乙醇，使含醇量達65-75 %， 置冷藏室內放置M小時，過濾，得醇的濾液，減壓蒸餾回收乙醇至相對密度1.05流膏放出， 用一定量正丁醇分3-4次萃取，濾清萃取液，減壓回收正丁醇；將萃取物進行真空干燥后得到金銀花提取物；取上述各步得到的熊總膽酸、山羊角水解物、黃芩苷、連翹提取物和金銀花提取物，再加入連翹揮發(fā)油，即得到活性成分。
6.根據(jù)權利要求1-5任一項的痰熱清滴丸，其制劑的制備方法為 按照配方所給出的比例，準確稱取活性成分和基質，將其置于加熱容器內邊攪拌邊加熱，得到含有活性成分和基質的混合液；調整滴丸機的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機的滴頭溫度加熱并保持在50-90°C，冷凝劑的溫度冷卻并保持在40 士 5 °C ；待滴丸機滴頭和冷凝柱內冷凝劑的溫度分別穩(wěn)定處于以上所要求的溫度狀態(tài)時，將含有活性成分和基質的混合液置于滴丸機的滴頭罐內，通過滴頭滴入冷凝劑中；冷凝劑選自液體石蠟、甲基硅油、植物油的任意一種由滴丸機出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝劑，干燥即得。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及一種痰熱清滴丸及其制備方法，本發(fā)明提供了一種崩解快、生物利用度高的痰熱清滴丸，該滴丸采用混合基質，其中優(yōu)選為聚乙二醇和選白泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、甘油明膠的一種分別組成的混合基質，其混合基質重量量比為1-5；1，藥物活性成分與基質的比例優(yōu)選為1∶3-5。
文檔編號A61K35/32GK102552419SQ20121006164
公開日2012年7月11日 申請日期2012年3月9日 優(yōu)先權日2012年3月9日
發(fā)明者張睿 申請人:張睿