專利名稱：過氧化物酶體增殖劑激活受體δ的激活劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種過氧化物酶體增殖劑激活受體(PPAR)的激活劑。
背景技術(shù)：
已知過氧化物酶體增殖劑激活受體(peroxisome proliferator activatedreceptor PPAR)存在 3 個亞型，被稱為 PPAR a ,PPAR y 和 PPAR 8。(Proc. Natl. Acad. Sci.USA，91，p7335-7359，1994 :以下簡稱非專利文獻I。)而且，迄今為止對于各種化合物，報道了關(guān)于PPAR各亞型的轉(zhuǎn)錄激活作用、以及降血糖和脂質(zhì)代謝改善作用等。例如，作為具有脂質(zhì)代謝改善作用的選擇性a激動劑(agonist)，報道了 Gff-590735 (GSK) ,KRP-101 (今 3 — J > )和 NS-220 (Roche-日本新藥)等。(J Pharmacol Exp Ther 309(3) :970, Jun 2001 :以下簡稱非專利文獻 2)另外，還已知多種顯示出PPAR Y和PPAR a雙重激動(dual agonist)活性的藥物，并報道了 TZD (噻唑烷二酮)衍生物的下式表示的KRP-297 (Kyorin)和非TZD衍生物的莫格他唑(Muraglitazar) (BMS)、替格列扎(Tesaglitazar) (AstraZeneca)等。還有報道稱這些化合物以PPAR Y的作用為主要作用，并作為糖尿病治療藥物被開發(fā)，而其PPAR a的活性未必很強。
權(quán)利要求
1.下述通式(II)表示的化合物或其鹽
2.權(quán)利要求I所述的化合物或其鹽，其中，Ga為O。
3.權(quán)利要求I或2所述的化合物或其鹽，其中，Aa為噻唑，所述噻唑可以具有選自下列基團的取代基碳原子數(shù)I 8的烷基、碳原子數(shù)I 8的烷氧基、鹵原子、被鹵原子取代的碳原子數(shù)I 8的烷基、被鹵原子取代的碳原子數(shù)I 8的烷氧基、羥基、硝基、或碳原子數(shù)2 8的?；?br> 4.權(quán)利要求I或2所述的化合物或其鹽，其中，Ba為乙烯鏈。
5.權(quán)利要求I或2所述的化合物或其鹽，其中，1^和1^可以相同或不同，表示氫原子、碳原子數(shù)I 8的烷基、碳原子數(shù)I 8的烷氧基、鹵原子、被鹵原子取代的碳原子數(shù)I 8的烷基、或被鹵原子取代的碳原子數(shù)I 8的烷氧基。
6.過氧化物酶體增殖劑激活受體8的激活劑，其含有權(quán)利要求I所述的化合物或其鹽作為有效成分。
7.藥物組合物，其含有權(quán)利要求I所述的化合物或其鹽以及至少一種制藥學(xué)上允許的賦形劑。
8.權(quán)利要求I所述的化合物或其鹽在用于制備治療和/或預(yù)防由PPARS介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
9.權(quán)利要求8所述的用途，其中，由PPARS介導(dǎo)的疾病為高脂血癥、脂質(zhì)異常癥、高膽固醇血癥、高TG血癥、低HDL血癥、高LDL和/或non_HDL血癥、高VLDL血癥、脂蛋白異常癥、低載脂蛋白A-I血癥、動脈硬化性疾病、冠狀動脈疾病、腦血管疾病、末梢血管疾病、代謝綜合癥、X綜合征、肥胖、糖尿病、高血糖、胰島素抵抗、糖耐量減低、高胰島素血癥、糖尿病并發(fā)癥、心力衰竭、心肌梗塞、心肌病、高血壓、脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎、血栓、阿爾茨海默氏病、神經(jīng)退行性疾病、脫髓鞘疾病、多發(fā)性硬化癥、腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、皮炎、銀屑病、痤瘡、皮膚老化、毛發(fā)異常、炎癥、關(guān)節(jié)炎、哮喘、過敏性腸綜合征、潰瘍性大腸炎、克羅恩病、胰腺炎、以及包括結(jié)腸癌、大腸癌、皮膚癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌的癌癥。
10.權(quán)利要求8所述的用途，其中，由PPARS介導(dǎo)的疾病為各種脂質(zhì)異常癥、代謝綜合癥、肥胖、動脈粥樣硬化癥或糖尿病。
11.權(quán)利要求9或10所述的用途，其中，所述肥胖是內(nèi)臟脂肪型肥胖。
全文摘要
一種用作PPARδ激活劑的通式(II)表示的化合物或其鹽。(式中，Ga表示O、CH2等；Aa表示噻唑、噁唑、或噻吩，其可以具有選自以下基團的取代基碳原子數(shù)1～8的烷基、碳原子數(shù)1～8的烷氧基、鹵原子、被鹵原子取代的碳原子數(shù)1～8的烷基等；Ba表示碳原子數(shù)1～8的亞烷基鏈；其中，當(dāng)Ba表示碳原子數(shù)2以上的亞烷基鏈時，也可以具有雙鍵；R1a和R2a表示氫原子、碳原子數(shù)1～8的烷基、碳原子數(shù)1～8的烷氧基、鹵原子、被鹵原子取代的碳原子數(shù)1～8的烷基等)。
文檔編號A61P17/14GK102643248SQ201210028609
公開日2012年8月22日 申請日期2007年4月18日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月18日
發(fā)明者佐久間詔悟, 增井誠一郎, 山川富雄, 望月信孝, 潮田勝俊, 高橋理惠 申請人:日本化學(xué)醫(yī)藥株式會社