專利名稱：4-氨基喹唑啉及4-氨基喹啉類化合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一類新的4-氨基喹唑啉類衍生物，以及該類化合物和另一類4-氨基喹啉類化合物用于制備抗腫瘤藥物的用途，還涉及以該化合物為活性成分的藥物組合物，以及用于治療和/或預防各種癌癥和增生性疾病的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
惡性腫瘤是一種嚴重危害人類健康的常見病和多發(fā)病，目前臨床上使用的抗腫瘤藥物大多為細胞毒類藥物，這類藥物有著不可避免的缺點，如低選擇性、毒副作用強和易產(chǎn)生抗藥性等。發(fā)現(xiàn)高效、低毒、特異性強的新型靶向抗癌藥物已成為當今抗腫瘤藥物研究開發(fā)的重要方向。在人類腫瘤細胞中，約有50%的腫瘤含有突變或缺失的p53基因，p53基因是目前發(fā)現(xiàn)的最重要的抑癌基因之一。在另外50%含有正常p53基因的腫瘤細胞中，也經(jīng)常出現(xiàn)P53蛋白的失活。近十年來，對于p53通路的深入研究使人們尋找到多個抗腫瘤藥物的新靶點，開發(fā)出許多活性突出的小分子藥物，如Nutlins類、M1-219和CP-31398等(Science，2004,303(5659):844-848 ；SHANGARYS, QIND, MCEACHERND, etal.ProcNatlAcad SciUSA,2008，105(10):3933-3938) Joster報道了一系列能穩(wěn)定mutp53活性構(gòu)象的4-氨基喹唑啉類化合物，CP-31398是其中的一個代表性化合物。實驗研究顯示，CP-31398對腫瘤的生長抑制率為75%，沒有觀察到明顯毒副作用(Science，1999，286 (5449):2507-10 ；F0STERBA,COFFEYHA, CONNELLRD.W00032175, 2000)。在對4-氨基喹唑啉類化合物進行廣泛研究的基礎(chǔ)上，對多個結(jié)構(gòu)位點進行修飾和改造，合成了一系列結(jié)構(gòu)新穎的4-氨基喹唑啉類化合物。體外抗腫瘤活性篩選試驗表明，該類化合物有 顯著的抗腫瘤活性，并且具有分子量小、合成簡單、毒副作用小等優(yōu)點。4-氨基喹啉類化合物最初是作為免疫抑制劑進行研究報道的Oioorganic &Medicinal Chemistry Letters, 1999 (9): 1819-1824),該類化合物具有免疫激活拮抗作用，未發(fā)現(xiàn)相關(guān)的抗腫瘤研究報道。通過對4-氨基喹唑啉類化合物進行構(gòu)效關(guān)系研究，我們設計合成了一系列4-氨基喹啉類化合物，并對其進行了體外抗腫瘤活性篩選，研究結(jié)果顯示該類化合物具有突出的抗腫瘤活性，此結(jié)果表明4-氨基喹啉類化合物具有制備抗腫瘤藥物的用途。因此，研制一種4-氨基喹唑啉及4-氨基喹啉類化合物具有廣闊的發(fā)展前
旦
-5^ O

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種4-氨基喹唑啉及4-氨基喹啉類化合物及其用途，通過對4-氨基喹唑啉類化合物進行構(gòu)效關(guān)系研究，我們設計合成了一系列4-氨基喹啉類化合物，并對其進行了體外抗腫瘤活性篩選，研究結(jié)果顯示該類化合物具有突出的抗腫瘤活性，此結(jié)果表明4-氨基喹啉類化合物具有制備抗腫瘤藥物的用途，并且具有分子量小、合成簡單、毒副作用小。
本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的:一種4-氨基喹唑啉類化合物，通式I的化合物、其構(gòu)型異構(gòu)體及其構(gòu)型異構(gòu)體混合物，或其藥學上可接受的鹽和/或水合物，
權(quán)利要求
1.一種4-氨基喹唑啉類化合物，其特征在于:通式I的化合物、其構(gòu)型異構(gòu)體及其構(gòu)型異構(gòu)體混合物，或其藥學上可接受的鹽和/或水合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-氨基喹唑啉類化合物，其特征在于:通式I化合物、其構(gòu)型異構(gòu)體及其構(gòu)型異構(gòu)體混合物，或其藥學上可接受的鹽和/或水合物， 其中:R1為任意1-3個選自氫、鹵代、C1-C6烷基的取代基；R2和R3相同或不同，分別獨立地選自氫、5-10元雜環(huán)基
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-氨基喹唑啉類化合物，其特征在于:通式I化合物、其構(gòu)型異構(gòu)體及其構(gòu)型異構(gòu)體混合物，或其藥學上可接受的鹽和/或水合物， 其中: R1為氫，鹵代； R2和R3相同或不同，分別獨立地選自氫、5-10元雜環(huán)基、
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-氨基喹唑啉類化合物，其特征在于:通式I化合物、其構(gòu)型異構(gòu)體及其構(gòu)型異構(gòu)體混合物，或其藥學上可接受的鹽和/或水合物， 其中: R1為氫；R2為氫，R3選自5-10元雜環(huán)基
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-氨基喹唑啉類化合物，其特征在于:通式I化合物、其構(gòu)型異構(gòu)體及其構(gòu)型異構(gòu)體混合物，或其藥學上可接受的鹽和/或水合物， 其中:R2為氫，R3選自6元雜環(huán)基
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-氨基喹唑啉類化合物，其特征在于:通式I化合物、其構(gòu)型異構(gòu)體及其構(gòu)型異構(gòu)體混合物，或其藥學上可接受的鹽和/或水合物， 其中:R2 為氫，R3 為
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-氨基喹唑啉類化合物，其特征在于:通式I化合物、其構(gòu)型異構(gòu)體及其構(gòu)型異構(gòu)體混合物，或其藥學上可接受的鹽和/或水合物， 其中:
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-氨基喹唑啉類化合物，其特征在于:下列通式I衍生物、其構(gòu)型異構(gòu)體及其構(gòu)型異構(gòu)體混合物，或其藥學上可接受的鹽和/或水合物: 2-[2-(4-氯苯亞甲基)肼基]-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹唑啉； 2-[2-(4-氟苯亞甲基)肼基]-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹唑啉； 2-[2-(2-氯-4-氟苯亞甲基)肼基]-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹唑啉；2-[2-(4-甲基苯亞甲基)肼基]-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹唑啉； 2-[2-(4-氯苯亞甲基)肼基]-4-(3-二甲氨基-1-丙氨基)喹唑啉； 2-[2- (2-氯-4-氟苯亞甲基)肼基]-4- (3- 二甲氨基-1-丙氨基)喹唑啉； 2-[2-(3，4_亞甲二氧基苯亞甲基)肼基]-4-(3-二甲氨基-1-丙氨基)喹唑啉； 2-[2-(2-羥基苯亞甲基)肼基]-4-(3-二甲氨基-1-丙氨基)喹唑啉； 2-[2-(I"-吡咯-2-亞甲基)肼基]-4-[3-(嗎啉-4-基)-1-丙氨基]喹唑啉； 2-[2-(4-氯苯亞甲基)肼基]-4-[3-(嗎啉-4-基)-1-丙氨基]喹唑啉； 2-[2-(噻吩-2-亞甲基)肼基]-4-[3-(嗎啉-4-基)-1-丙氨基]喹唑啉； 2-[2-(4-羥基-3，5-二甲基苯亞甲基)肼基]-4-[3-(嗎啉_4_基)-1-丙氨基]喹唑啉； 2-[2-(4-氯苯亞甲基)肼基]-4-OV-甲基哌啶-4-氨基)喹唑啉； 2-[2-(4-氟苯亞甲基)肼基]-4-OV-甲基哌啶-4-氨基)喹唑啉； 2-[2-(2-氯-4-氟苯亞甲基)肼基]-4-OV-甲基哌啶-4-氨基)喹唑啉；2-[2-(2-羥基苯亞甲基)肼基]-4-OV-甲基哌啶-4-氨基)喹唑啉； 2-[2-(3-甲氧基苯亞甲基)肼基]-4-OV-甲基哌啶-4-氨基)喹唑啉； 2-[2-(1-芐基-1"-咪唑-2-亞甲基)肼基]-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹唑啉；2-{2-[1-(4-甲基芐基)-1"-咪唑-2-亞甲基]肼基}-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹唑啉； 2- {2- [1- (4-氟芐基)-1N-咪唑-2-亞甲基]肼基} -4- (2- 二甲氨基-1-乙氨基)喹唑啉； 2- {2-[1- (2，3- 二氯芐基)-XH-咪唑-2-亞甲基]肼基} -4- (2- 二甲氨基-1-乙氨基)喹唑啉； 2- {2-[1- (4-甲基芐基)-1H-咪唑-2-亞甲基]肼基} -4- (3- 二甲氨基_1_丙氨基)喹唑啉； 2- {2- [1- (2，3- 二氯芐基)-1H-咪唑-2-亞甲基]肼基} -4- (3- 二甲氨基-1-丙氨基)喹唑啉； 2- {2-[1- (4-甲基芐基)-W-咪唑-2-亞甲基]肼基} -4-[3-(嗎啉-4-基)-1-丙氨基]喹唑啉； 2- {2-[1- (4-氟芐基)-1H-咪唑-2-亞甲基]肼基} -4-[3-(嗎啉-4-基)_1_丙氨基]喹唑啉； 2- {2-[1- (2，3- 二氯芐基)-1H-咪唑-2-亞甲基]肼基} -4-[3-(嗎啉-4-基)_1_丙氨基]喹唑啉； 2- {2-[1- (3-氯芐基)-1H-咪唑-2-亞甲基]肼基} -4-[3-(嗎啉-4-基)_1_丙氨基]喹唑啉； 2-[2-(1-芐基-\H-咪唑-2-亞甲基)肼基]-4-OV-甲基哌啶-4-氨基)喹唑啉； 2-{2-[1-(4-甲基芐基)-1"-咪唑-2-亞甲基]肼基}-4-OV-甲基哌啶-4-氨基)喹唑啉； 2-{2-[1-(4-氟芐基)-1"_咪唑-2-亞甲基]肼基}-4-OV-甲基哌啶-4-氨基)喹唑啉；2- {2-[1- (2，3- 二氯芐基)-1"-咪唑-2-亞甲基]肼基} -4- OV-甲基哌啶_4_氨基)喹唑啉； 2- {2-[1- (3-氟芐基)-1H-吲哚-3-亞甲基]肼基} -4- (2- 二甲氨基-1-乙氨基)喹唑啉； 2- {2-[1- (4-氯芐基)-1H-吲哚-3-亞甲基]肼基} -4- (2- 二甲氨基-1-乙氨基)喹唑啉；2- {2-[1- (4-叔丁基芐基)-1H-吲哚-3-亞甲基]肼基} -4- (2- 二甲氨基-1-乙氨基)喹唑啉； 2-{2-[1-(3-氟芐基)-1"_吲哚-3-亞甲基]肼基}-4-(3-二甲氨基-1-丙氨基)喹唑啉； 2-{2-[1-(4-氯芐基)-1"_吲哚-3-亞甲基]肼基}-4-(3-二甲氨基-1-丙氨基)喹唑啉； 2- {2-[1- (3-三氟甲基芐基)-XH-吲哚-3-亞甲基]肼基} -4- (3- 二甲氨基_1_丙氨基)喹唑啉； 2- {2-[1- (2-氯芐基)-1H-吲哚-3-亞甲基]肼基} -4-[3-(嗎啉-4-基)-1-丙氨基]喹唑啉； 2- {2-[1- (2，3- 二氯芐基)-1H-吲哚-3-亞甲基]肼基} -4-[3-(嗎啉-4-基)_1_丙氨基]喹唑啉； 2-{2-[1-(3-三氟甲基芐基)-1N-吲哚-3-亞甲基]肼基}-4-[3-(嗎啉-4-基)_1_丙氨基]喹唑啉； 2-{2-[1-(2-氟芐基)-1"_吲哚-3-亞甲基]肼基}-4-OV-甲基哌啶-4-氨基)喹唑啉； 2-{2-[1-(4-氯芐基)-1"_吲哚-3-亞甲基]肼基}-4-OV-甲基哌啶-4-氨基)喹唑啉； 2- {2-[1- (2，3- 二氯芐基)-1H-吲哚-3-亞甲基]肼基} -4- OV-甲基哌啶_4_氨基)喹唑啉； 2-{2-[1-(4-氰基芐基)-1"-吲哚-3-亞甲基]肼基}-4-OV-甲基哌啶-4-氨基)喹唑啉； 2- {2-[1- (3-氯芐基)-1H-苯并咪唑-2-亞甲基]肼基} -4- (2- 二甲氨基-1-乙氨基)喹唑啉； 2- {2-[1- (3，4- 二氯芐基)-XH-苯并咪唑-2-亞甲基]肼基} -4- (2- 二甲氨基-1-乙氨基)喹唑啉； 2- {2-[1- (4-叔丁基芐基)-XH-苯并咪唑-2-亞甲基]肼基} -4- (2- 二甲氨基-1-乙氨基)喹唑啉； 2- {2-[1- (2，3- 二氯芐基)-XH-苯并咪唑-2-亞甲基]肼基} -4- (3- 二甲氨基-1-丙氨基)喹唑啉； 2- {2- [1- (3-三氟甲基芐基)-1"-苯并咪唑-2-亞甲基]肼基} -4- (3- 二甲氨基-1-丙氨基)喹唑啉； 2- {2-[1- (4-甲基芐基)-XH-苯并咪唑-2-亞甲基]肼基} -4- (3- 二甲氨基_1_丙氨基)喹唑啉； 2- {2-[1- (2-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-亞甲基]肼基} -4-[3-(嗎啉-4-基)_1_丙氨基]喹唑啉； 2- {2-[1- (4-氯芐基)-1H-苯并咪唑-2-亞甲基]肼基} -4-[3-(嗎啉-4-基)_1_丙氨基]喹唑啉； 2-{2-[1-(2, 3- 二氯芐基苯并咪唑-2-亞甲基]肼基}-4-[3-(嗎啉-4-基)-1-丙氨基]喹唑啉； 2-[2-(1_芐基-1"-苯并咪唑-2-亞甲基)肼基]-4-OV-甲基哌啶-4-氨基)喹唑啉； 2- {2-[1- (3，4- 二氯芐基)-1N-苯并咪唑-2-亞甲基]肼基} -4- OV-甲基哌啶_4_氨基)喹唑啉； 2-{2-[1-(4-甲基芐基)-1"-苯并咪唑-2-亞甲基]肼基}-4-0V-甲基哌啶-4-氨基)喹唑啉。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-氨基喹唑啉類化合物，其特征在于:一種藥用組合物，包含權(quán)利要求1-8中任何一項的化合物、其構(gòu)型異構(gòu)體及其構(gòu)型異構(gòu)體混合物，或其藥學上可接受的鹽和/或水合物作為活性成分以及藥學上可接受的賦型劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-氨基喹唑啉類化合物，其特征在于:權(quán)利要求1-8中任何一項的化合物、其構(gòu)型異構(gòu)體及其構(gòu)型異構(gòu)體混合物，或其藥學上可接受的鹽和/或水合物在制備用于治療和/或預防腫瘤疾病藥物中的應用。
11.一種4-氨基喹啉類化合物，其特征在于:通式I化合物、其構(gòu)型異構(gòu)體及其構(gòu)型異構(gòu)體混合物，或其藥學上可接受的鹽和/或水合物，在制備用于治療和/或預防腫瘤疾病藥物中的應用，
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的4-氨基喹啉類化合物，其特征在于:下列通式II衍生物、其構(gòu)型異構(gòu)體及其構(gòu)型異構(gòu)體混合物，或其藥學上可接受的鹽和/或水合物: (萬)-6-氟-2-[2-(4-甲氧基苯 基)乙烯基]-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹啉； (萬)-6-氟-2-[2-(4-氟苯基)乙烯基]-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹啉； (萬)-6-氟-2-[2-(4-甲砜基苯基)乙烯基]-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹啉； (.E) -6-氟-2- (2-噻吩-2-基-乙烯基)-4- (2- 二甲氨基-1-乙氨基)喹啉； (萬)-6-氟-2-[2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙烯基]-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹啉； (萬)-6-氟-2-[2-(4-氟苯基)乙烯基]-4-(3-二甲氨基-1-丙氨基)喹啉； 仏)-6-氟-2-[2-(4-甲砜基苯基)乙烯基]-4-(3-二甲氨基-1-丙氨基)喹啉； {E) -6-氟-2- (2-噻吩-2-基-乙烯基)-4- (3- 二甲氨基-1-丙氨基)喹啉； ⑶-6-氟-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-4-[3-(嗎啉-4-基)-1-丙氨基]喹啉； W) -6-氟-2- [2- (4-氟苯基)乙烯基]-4- [3-(嗎啉-4-基)-1-丙氨基]喹啉； (萬)-6-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹啉； (萬)-6-氯-2-[2-(4-氟苯基)乙烯基]-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹啉； (萬)-6-氯-2-[2-(4-甲砜基苯基)乙烯基]-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹啉； (.E) -6-氯-2- (2-噻吩-2-基-乙烯基)-4- (2- 二甲氨基-1-乙氨基)喹啉； ⑶-6-氯-2-(2-吡啶-4-基-乙烯基)-4-(2- 二甲氨基-1-乙氨基)喹啉； (萬)-6-氯-2-[2-(4-氟苯基)乙烯基]-4-(3-二甲氨基-1-丙氨基)喹啉； 仏)-6-氯-2-[2-(4-甲砜基苯基)乙烯基]-4-(3-二甲氨基-1-丙氨基)喹啉； (B)-6-氯-2-(2-吡啶-4-基-乙烯基)-4-(3- 二甲氨基-1-丙氨基)喹啉； (萬)-6-氯-2-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]-4-(3-二甲氨基-1-丙氨基)喹啉； ⑶-6-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-4-[3-(嗎啉-4-基)-1-丙氨基]喹啉； (B) -6-氯-2- [2- (4-氟苯基)乙烯基]-4- [3-(嗎啉-4-基)-1-丙氨基]喹啉； (E) -6-氯-2- (2-噻吩-2-基-乙烯基)-4- [3-(嗎啉-4-基)-1-丙氨基]喹啉； W) -6-氯-2- [2- (3，4-亞甲二氧基苯基)乙烯基]-4- [3-(嗎啉-4-基)-1-丙氨基]喹啉； 仏)-6-氟-7-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-4-(3-二甲氨基-1-丙氨基)喹啉； (E) -6-氟-7-氯-2-[2-(4-氟苯基)乙烯基]-4_(3_ 二甲氨基-1-丙氨基)喹啉；{E) -6-甲基-2- {2- [1- (2-氯芐基)-1H-吲哚-3-基]乙烯基} -4- (2- 二甲氨基_1_乙氨基)喹啉；{E) -6-甲基-2- {2- [1- (2，3- 二氯芐基)-1N-吲哚-3-基]乙烯基} -4- (2- 二甲氨基-1-乙氨基)喹啉；{E) -6-氟-2- {2- [1- (2-氯芐基)-1N-吲哚-3-基]乙烯基} -4- (3- 二甲氨基_1_丙氨基)喹啉； (^)-6-氟 _2-{2-[1-(2，3- 二氯芐基)-LY-吲哚-3-基]乙烯基}-4_(3_ 二甲氨基-1-丙氨基)喹啉；{E) -6-氯-2- {2- [1- (2-氯芐基)-1N-吲哚-3-基]乙烯基} -4- (3- 二甲氨基_1_丙氨基)喹啉；{E) -6-氯-2-{2-[1-(2，3- 二氯芐基)-LY-吲哚-3-基]乙烯基}-4_(3_ 二甲氨基-1-丙氨基)喹啉； (￡')-6-氟-2-{2-[l-(2-氯芐基吲哚-3-基]乙烯基}_4-[3_(嗎啉-4-基)-1-丙氨基]喹啉；{E) -6-氟-2-{2-[1-(2，3- 二氯芐基、-\H-吲哚-3-基]乙烯基}_4-[3_(嗎啉-4-基)-1-丙氨基]喹啉；{E) -6-氟-7-氯-2- {2- [1- (2-氯芐基)-1N-吲哚-3-基]乙烯基} -4- (3- 二甲氨基-1-丙氨基)喹啉。
全文摘要
一種應用于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域中的4-氨基喹唑啉及4-氨基喹啉類化合物及其用途通式I的化合物、其構(gòu)型異構(gòu)體及其構(gòu)型異構(gòu)體混合物，或其藥學上可接受的鹽和/或水合物；通式I化合物、其構(gòu)型異構(gòu)體及其構(gòu)型異構(gòu)體混合物，或其藥學上可接受的鹽和/或水合物；通式I化合物、其構(gòu)型異構(gòu)體及其構(gòu)型異構(gòu)體混合物，或其藥學上可接受的鹽和/或水合物。該發(fā)明化合物有顯著的抗腫瘤活性，可用于制備治療和/或預防腫瘤疾病的藥物，并且具有分子量小、合成簡單、毒副作用小。
文檔編號A61K31/5377GK103172577SQ20121000982
公開日2013年6月26日 申請日期2012年1月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月13日
發(fā)明者宮平, 翟鑫, 劉亞婧, 趙燕芳, 張鋒, 姜楠 申請人:沈陽藥科大學