口服藥物分散組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種口服藥物組合物，可選擇地以劑量單位的形式，包括在生理上可耐受的含水載體內(nèi)分散的親脂性藥物物質，所述含水載體優(yōu)選為含水凝膠，其中所述藥物物質包含具有2至10的pKa值的靜電官能性基團，其特征在于所述含水載體具有低于或高于所述pKa值至少0.3的pH，當所述基團為酸性時，所述pH低于所述pKa，當所述基團為堿性時，所述pH高于所述pKa。
【專利說明】口服藥物分散組合物
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及分散形式的、優(yōu)選凝膠化的含水乳劑，特別是凝膠化的水包油乳劑的口服藥物組合物及用它治療人受試體的方法，優(yōu)選地所述口服藥物組合物包括親水性藥物物質，但是可選擇地為親脂性或兩親性藥物物質。
【背景技術】
[0002]許多藥物物質，即藥物組合物的生理活性組分具有討厭的味道和/或氣味。因此，任何涉及討厭的品嘗或令人不愉快的嗅氣味以消耗劑量單位的治療或預防的劑量方式固有地具有受試體不服從的風險。
[0003]此外，當藥物物質的單位劑量大時，口服單位劑量形式，例如片劑或膠囊也同樣地大，對于老人或年輕受試體來說難于吞咽，此外，甚至會引起健康成年人的嘔吐反應。因此，任何涉及消耗大劑量單位或大量的治療或預防的劑量方式都難于吞咽，劑量單位固有地具有受試體不服從的風險。
[0004]對于一些藥物物質，可使用咀嚼片、可吸的錠劑或溶解于口中的膜作為所述藥物物質的載體。然而，當藥物物質具有苦味或討厭的氣味，或者當主要旨在胃腸道的下部吸收時，這是不可行的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]我們先前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當藥物物質包含在一塊軟的、可咀嚼的、凝膠化的水包油乳劑中時，可將藥物物質進行給藥而沒有這些問題。親脂性藥物可溶解在脂相內(nèi)。其中，所述藥物物質為親水性藥物時，這可溶解于所述水包油乳劑內(nèi)的水相中，即作為凝膠化的水包油包水乳劑(“復乳劑”)。`
[0006]現(xiàn)在，我們意外地發(fā)現(xiàn)，藥物不是溶解在所述乳劑的最里面的相(即水包油乳劑的油相內(nèi)的親脂性藥物或水包油包水乳劑的水相內(nèi)的親水性藥物)，或除了這種情況以外，所述藥物物質可以固體例如以顆粒的形式分散，在任何相內(nèi)都是最方便的。這樣，可獲得乳劑的特別高的載藥量，因而減小受試體消耗多倍的或過大的劑量單位。特別優(yōu)選地，本發(fā)明包括在凝膠化的水包油乳劑的脂相內(nèi)分散的親水性藥物，更具體地為分散在凝膠化的水包油乳劑的連續(xù)水相內(nèi)的親脂性藥物。
[0007]這特別適用于當給藥的藥物物質具有強烈的討厭的味道時的情況。
[0008]因此，從本發(fā)明的一個方面看，提供了口服藥物組合物，包括包含在生理上可耐受的凝膠化的水包油乳劑內(nèi)的藥物物質，其中，所述藥物物質為分散在脂相內(nèi)的親水性藥物物質或分散在優(yōu)選地乳劑的連續(xù)的水相內(nèi)的親脂性藥物物質。
[0009]本發(fā)明的凝膠化的乳劑優(yōu)選地以軟的、可咀嚼的形式。
[0010]親水性藥物，即可分散于，但是未完全溶解于脂相內(nèi)的包括以它們的物理化學性質為特征的那些藥物，這些藥物的物理化學性質在于它們攜帶靜電荷(例如鹽)和/或大量的極性官能團，例如羥基、酮基、磷酸基、氨基和/或巰基。用于根據(jù)本發(fā)明的用途的具體的親水性藥物物質的實例包括:吡哆醇、磺胺甲噁唑、硫酸胍乙啶、甲酰四氫葉酸、鋰鹽、奈普生鈉、堿式水楊酸鉍、乙酰唑胺鈉、乙酰水楊酸、氨茶堿、鹽酸胺碘酮、抗壞血酸、阿替洛爾、芐氟噻嗪、亞葉酸鈣、卡托普利、鹽酸西替利嗪、琥珀酸鈉氯霉素、馬來酸氯苯那敏、鹽酸氯丙嗪、鹽酸甲氰咪胍、鹽酸環(huán)丙沙星、鹽酸克林霉素、鹽酸可樂定、磷酸可待因、鹽酸賽克利嗪、環(huán)磷酰胺、磷酸鈉地塞米松、雙氯西林鈉、鹽酸雙環(huán)維林(dicyclomidehydrochloride)、鹽酸地爾硫卓、鹽酸苯海拉明、磷酸丙批胺、鹽酸多塞平、馬來酸依那普利、琥乙紅霉素、醋酸氟卡尼、鹽酸氟非那嗪、葉酸、鹽酸格拉司瓊、愈創(chuàng)甘油醚、乳酸氟哌啶醇、鹽酸肼屈嗪、硫酸羥基氯喹、鹽酸氫化嗎啡酮、鹽酸羥嗪、吲哚美辛鈉、異煙肼、鹽酸異丙腎上腺素、酮咯酸氨丁三醇、鹽酸拉貝洛爾、賴諾普利、硫酸鋰、美索達嗪苯磺酸鹽、鹽酸美沙酮、鹽酸哌醋甲酯、甲基潑尼松龍琥珀酸鈉、酒石酸美托洛爾、鹽酸甲硝唑、甲基多巴、鹽酸美西律、鹽酸嗎茚酮、硫酸嗎啡、鹽酸納曲酮、硫酸新霉素、鹽酸昂丹司瓊、硫酸奧西那林、苯唑西林鈉、鹽酸羥丁寧、鹽酸氧可酮酸、撲熱息痛、青霉胺、己酮可可堿、鹽酸哌替啶、苯巴比妥鈉、苯氧甲基青霉素鉀、鹽酸苯腎上腺素、苯妥英鈉、碘化鉀、磷酸普奈馬奎、鹽酸普魯卡因胺、鹽酸甲芐肼、馬來酸丙氯拉嗪、鹽酸普馬嗪、鹽酸異丙嗪、鹽酸心得安、鹽酸偽麻黃堿、溴吡斯的明、鹽酸吡哆醇、鹽酸雷尼替丁、沙丁胺醇硫酸鹽、依他尼酸鈉、鹽酸索他洛爾、琥珀酸舒馬曲坦、鹽酸特比萘芬、硫酸特布他林、鹽酸四環(huán)素、鹽酸硫醚嗪、鹽酸磺哌噻噸、鹽酸三氟拉嗪、鹽酸曲普利啶、丙戊酸鈉、鹽酸萬古霉素、鹽酸維拉帕米、華法林鈉。
[0011]選擇的藥物的合適的劑量為:磺胺甲噁唑(200mg)、硫酸胍乙啶(10mg)、甲酰四氫葉酸(5mg)、鋰鹽(300mg)、奈普生鈉(250mg)、堿式水楊酸鉍(250mg)、愈創(chuàng)甘油醚(200mg)、酮咯酸氨丁三醇(10mg)、環(huán)磷酰胺(25mg)、苯氧甲基青霉素(125mg)、甲硝唑(250mg)。下表給出了另外的合適的劑量。
[0012]本發(fā)明的另一個方面涉及在水包油乳劑(即連續(xù)相)或水包油包水乳劑(即連續(xù)水相和/或不連續(xù)水相)的水相內(nèi)的親脂性藥物的分散。因此，從另一個方面考慮，本發(fā)明提供了口服藥物組合物，該口服藥物組合物包括包含在生理上可耐受的凝膠化的水包油乳劑內(nèi)的藥物物質，其中，所述藥物物質為在水相內(nèi)分散的親脂性藥物。
[0013]合適的親脂性藥`物是很好地備份的，并包括羥基安定、苯海拉明、唑吡坦、三唑侖、硝基安定、睪酮、雌二醇、孕酮、苯二氮卓類、巴比妥類、環(huán)孢霉素、胰島素、降血鈣素、右美沙芬、偽麻黃堿、苯丙醇胺、溴麥角環(huán)肽、阿樸嗎啡、司來吉蘭、阿密曲替林、右旋安非他命、芬特明、馬吲哚、丙氯拉嗪、氯丙嗪、奮乃靜、氟西汀、丁螺環(huán)酮、克立馬丁、氯苯吡胺、脫氧氯苯吡胺、阿司咪唑、氯雷他定、撲熱息痛、酮基布洛芬、萘普生，及特別是布洛芬。
[0014]本發(fā)明涉及在乳劑的相內(nèi)的藥物的分散，其中，該藥物是未完全溶解的。因此，該藥物物質保持為固態(tài)，例如，在本發(fā)明的組合物、方法和應用中保持一定程度的結晶形狀。
[0015]除了分散在脂相內(nèi)的親水性藥物和/或分散在包括本發(fā)明的水包油乳劑的凝膠化組合物中的水相內(nèi)的親脂性藥物，另外的藥物/相組合可通過分散和/或溶解存在于凝膠化的組合物中。例如，設想下面的組合物。
[0016]分散在脂相內(nèi)的親水性藥物和溶解在水相內(nèi)的親水性藥物。
[0017]分散在脂相內(nèi)的親水性藥物和溶解在脂相內(nèi)的親脂性藥物。
[0018]分散在脂相內(nèi)的親水性藥物和溶解在脂相內(nèi)的親脂性藥物及溶解在水相內(nèi)的親水性藥物。[0019]分散在油相內(nèi)的親水性藥物和分散在水相內(nèi)的親脂性藥物。
[0020]分散在水相內(nèi)的親脂性藥物和溶解在脂相內(nèi)的親脂性藥物。
[0021 ] 分散在水相內(nèi)的親脂性藥物和溶解在水相內(nèi)的親水性藥物。
[0022]分散在水相內(nèi)的親脂性藥物和溶解在水相內(nèi)的親水性藥物及溶解在脂相內(nèi)的親脂性藥物。
[0023]在每種情況下，所述相內(nèi)的親水性藥物可以是相同的或是不同的，且所述相內(nèi)的親脂性藥物可以是相同的或是不同的。還可存在兩親性藥物。 [0024]在本發(fā)明的一個方面中，本發(fā)明的組合物包括親脂性藥物，所述親脂性藥物分散在本發(fā)明的凝膠化乳劑中的水包油乳劑的連續(xù)的水相內(nèi)。
[0025]為了促進藥物物質在整個包含它的相內(nèi)均勻分散，優(yōu)選藥物物質以顆粒的形式。取決于藥物的性質和它溶解于其中的相的組成，適合于使所得到的凝膠化乳劑具有良好分散和良好口感的最佳粒徑會變化，然而，合適的粒徑(例如最大顆粒尺寸的模式)為0.5~25 μ m,優(yōu)選I~20 μ m，特別地2~15 μ m。
[0026]特別優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物包含兩種或更多種藥物，或者甚至一種或多種親脂性藥物與一種或多種親水性藥物的組合，其中，所述藥物分別分散在乳劑的水相和油相內(nèi)。
[0027]本發(fā)明的組合物優(yōu)選以劑量單位的形式，且每種劑量單位通常包含特定藥物物質的建議的每日(或一次)劑量的10%至100%，優(yōu)選50%至100%。下表1描述了這里提到的一些藥物物質的建議的每日或一次劑量的實例。
[0028]根據(jù)本發(fā)明的組合物特別適合當人受體為兒童時的情況，因為，例如通過用刀片切割，可容易和精確地分開，以提供兒童的特定年齡或體重/尺寸所需要的劑量。由于這個原因，優(yōu)選用表明凝膠化乳劑劑量單位可在哪里分開以產(chǎn)生包含期望劑量的部分的指示，來標記劑量單位(例如，用表面標記，例如體重、身高或年齡的刻度)或其包裝(例如，泡罩包裝的凝膠化乳劑的氣泡或泡罩)。
[0029]表1
[0030]典型的每日或一次藥物劑量
[0031]
【權利要求】
1.一種口服藥物組合物，可選地以劑量單位的形式，包括在生理上可耐受的含水載體內(nèi)分散的親脂性藥物物質，所述含水載體優(yōu)選為含水凝膠，其中所述藥物物質包含具有2至10的pKa值的靜電官能性基團，其特征在于所述含水載體具有低于或高于所述pKa值至少0.3的pH，當所述基團為酸性時，所述pH低于所述pKa，當所述基團為堿性時，所述pH高于所述pKa。
2.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其中所述載體基本上由連續(xù)的含水凝膠組成。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的組合物，其中，所述藥物物質為NSAID。
4.根據(jù)權利要求3所述的組合物，其中，所述藥物物質為布洛芬。
5.根據(jù) 權利要求3所述的組合物，其中，所述藥物物質為酮基布洛芬。
6.根據(jù)權利要求4或5所述的組合物，其中，所述載體的所述pH在4至4.5的范圍內(nèi)。
7.根據(jù)權利要求3所述的組合物，其中，所述藥物物質為撲熱息痛。
8.根據(jù)前述權利要求中的任一項所述的組合物，其中，所述生理上可耐受的含水載體包括B型明膠。
9.根據(jù)權利要求1~7中的任一項所述的組合物，其中，所述生理上可耐受的含水載體包括A型明膠。
10.一種包含具有2至10的pKa值的靜電官能性基團的親脂性藥物物質，所述親脂性藥物物質用在治療人或非人的動物受試體以抵抗響應于所述親脂性藥物物質的疾病的方法中，所述方法包括將口服藥物組合物對所述受試體口服給藥，所述口服藥物組合物包括分散在具有低于或高于所述PKa值至少0.3的pH的含水載體內(nèi)的藥物物質，當所述基團為酸性時，所述pH低于所述pKa，當所述基團為堿性時，所述pH高于所述pKa。
11.一種包含具有2至10的pKa值的靜電官能性基團的親脂性藥物物質在用于制造口服藥物組合物中的應用，所述口服藥物組合物通過口服給藥用在治療人或非人的動物受試體以抵抗響應于所述親脂性藥物物質的疾病的方法中，所述組合物包括在生理上可耐受的含水載體內(nèi)分散的所述藥物物質，所述含水載體優(yōu)選為連續(xù)的含水凝膠，其特征在于所述含水載體具有低于或高于所述PKa值至少0.3的pH，當所述基團為酸性時，所述pH低于所述pKa，當所述基團為堿性時，所述pH高于所述pKa。
12.一種通過對人或非人的動物受試體口服給藥有效量的口服藥物組合物而治療人或非人的動物受試體的方法，所述口服藥物組合物包括具有2至10的pKa值的靜電官能性基團的親脂性藥物物質以抵抗響應于所述藥物物質的疾病，所述組合物包括在生理上可耐受的含水載體內(nèi)分散的所述藥物物質，所述含水載體優(yōu)選為含水凝膠，其特征在于所述含水載體具有低于或高于所述PKa值至少0.3的pH，當所述基團為酸性時，所述pH低于所述pKa,當所述基團為堿性時，所述pH高于所述pKa。
【文檔編號】A61K9/00GK103635178SQ201180070775
【公開日】2014年3月12日 申請日期:2011年10月19日 優(yōu)先權日:2011年4月11日
【發(fā)明者】庫爾特·因加爾·德拉蓋, 施泰因阿爾·約翰·恩格爾森, 托雷·斯泰爾奈什, 馬格努斯·哈特雷, 英維爾德·約翰內(nèi)·豪 申請人:阿揚達集團