皮下施用的抗-il-6受體抗體的制作方法
【專利摘要】本申請公開用皮下施用的結(jié)合白細胞介素-6受體的抗體(抗-IL-6R抗體)治療IL-6介導(dǎo)的障礙(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA)、系統(tǒng)性JIA(sJIA)、多關(guān)節(jié)型JIA(pcJIA)、系統(tǒng)性硬化病或巨細胞性動脈炎(GCA))的方法。具體而言，它涉及對在患有IL-6介導(dǎo)的障礙的患者中皮下施用安全而有效的抗-IL-6R抗體(例如托珠單抗)的固定劑量的鑒定。此外，公開用于皮下施用抗-IL-6R抗體的制劑和器械。
【專利說明】皮下施用的抗-1L-6受體抗體
[0001]相關(guān)申請
[0002]本申請要求2010年11月8日提交的美國臨時申請?zhí)?1/411，015和2011年10月3日提交的美國臨時申請?zhí)?1/542，615的權(quán)益，該美國臨時申請以其整體引入作為參考。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本申請涉及用皮下施用的結(jié)合白細胞介素-6受體的抗體(抗-1L-6R抗體)治療IL-6介導(dǎo)的障礙(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA)、系統(tǒng)性JIA (sJIA)、多關(guān)節(jié)型JIA (pcJIA)、系統(tǒng)性硬化病或巨細胞性動脈炎(GCA))的方法。具體而言，它涉及對在患有IL-6介導(dǎo)的障礙的患者中皮下施用安全而有效的抗-1L-6R抗體(例如托珠單抗(tociIizumab))的固定劑量的鑒定。此外，公開用于皮下施用抗-1L-6R抗體的制劑和器械。
【背景技術(shù)】
[0004]類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是進行性、系統(tǒng)性自身免疫病，其表征為損傷滑膜關(guān)節(jié)的滑膜炎，且伴隨疲勞、貧血和骨質(zhì)減少。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎具有0.5%至1.0%的流行率(Silman，A.J.“Epidemiology and the rheumatic diseases.，，在 Maddison PJ, Isenberg DA, WooP，Glass DN 編輯 Oxford Textbook of Rheumatology:牛津大學(xué)出版社:499-513 (1993)中)，峰值發(fā)生在40至60歲之間，且主要影響女性。RA的病因未知；但是，某些組織相容性抗原與較差的結(jié)果相關(guān)。非類固醇抗炎藥(NSAID)僅提供癥狀緩解。改變疾病的抗風(fēng)濕藥(DMARD)(貫穿該疾病所有階段的RA治療的基石(Maddison等，上文))維持或改善物理功能，并延緩放射顯影圖上的關(guān)節(jié)損傷(Brooks, P.M.“Clinical Management of rheumatoidarthritis.” Lancet 341 :286-290(1993))。最近，已將靶向腫瘤壞死因子 a (TNF-α )、B細胞或T細胞的生物化合物成功用于治療RA，但~30%至40%的患者未能響應(yīng)這些療法(Bathon 等，New Eng.J.Med.343:1586-1592 (2000) ；Maini 等 Arthritis&Rheumatism 41:1552-1563(1998))。
[0005]白細胞介素-6(IL_6)是由多種細胞類型產(chǎn)生的促炎癥多功能細胞因子。IL-6涉及諸如T細胞激活、B細胞分化、急性期蛋白的誘導(dǎo)、造血祖細胞生長和分化的刺激、從祖細胞的破骨細胞分化的促進、肝細胞、皮細胞和神經(jīng)細胞的增殖、骨代謝和脂代謝的多種過程(Hirano T.Chem Immunol.51:153-180 (1992) ;Keller 等 Frontiers Biosc1.1:340-357(1996) ；Metzger 等 Am J Physiol Endocrinol Metab.281:E597-E965 (2001)；Tamura 等 Proc NatlAcad Sci USA.90:11924-11928 (1993) ；Taub R.J Clin Invest 112:978-980(2003))。已將IL_6與包括自身免疫病、骨質(zhì)疏松癥、瘤形成和老化的多種疾病的發(fā)病機理相聯(lián)系(Hirano，T.(1992)，上文；Keller等，上文)。IL-6通過以可溶性形式和膜表達形式這兩種形式存在的配體特異性受體(IL-6R)發(fā)揮其作用。
[0006]已報道了 RA患者的血清和滑液中提高的IL-6水平，指示滑膜產(chǎn)生IL_6 (Irano等 Eur JImmunol.18: 1797-1801 (1988) ；Houssiau 等 Arthritis Rheum.1988 ；31:784-788 (1988))。IL-6水平與RA中的疾病活性相關(guān)(Hirano等(1988)，上文)，臨床有效性伴隨血清 IL-6 水平的降低(Madhok 等 Arthritis Rheum.33:S154.Abstract (1990))。
[0007]托珠單抗(TCZ)是免疫球蛋白IgGl亞類的重組人源化單克隆抗體，其結(jié)合人IL-6R。Roche和Chugai在包括成年型(adult-onset) RA、系統(tǒng)性幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎和多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的多個疾病領(lǐng)域完成或進行了靜脈內(nèi)(IV)TCZ的臨床有效性和安全性研究。
[0008]TCZ 8mg/kg IV已在包括日本和歐洲的超過70個國家被批準(zhǔn)用于RA。在美國，TCZIV(4mg/kg和8mg/kg)已被批準(zhǔn)用于對抗-TNF劑反應(yīng)不足的RA患者。此外，TCZ已在印度和日本被批準(zhǔn)用于巨大淋巴結(jié)增生。
[0009]2011 年4 月 15 日，美國食品與藥品監(jiān)理署(U.S.Food and Drug Administration)批準(zhǔn)TCZ(單獨施用或與氨甲喋呤組合施用)用于治療活性系統(tǒng)性幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(sJIA) (TCZ ACTEMRA? 的 US Package Insert (USPI)，2011 年 4 月)。2011 年8 月 I 日，TCZ還在歐洲被批準(zhǔn)用于治療之前對NSAID和全身性皮質(zhì)類固醇(CS)治療反應(yīng)不足的活性sJIA，TCZ可以在2歲及以上的患者中作為單一治療施用(在對MTX不耐受的情況下，或MTX治療不適當(dāng)時)或與MT X組合施用(RoACTEMRA的產(chǎn)品特征摘要(SmPC)，RocheRegistration Limited 6Falcon Way Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW,英國，2010年6月4日)。批準(zhǔn)的TCZ劑量對體重< 30kg的sJIA患者為每兩周IV灌注12mg/kgTCZ，對體重30kg的患者為每兩周IV灌注8mg/kg TCZ。
[0010]基于在日本患者中進行的3期研究MRA318JP，TCZ已在日本被批準(zhǔn)用于治療多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(pcJIA)。WA19977是正在進行的關(guān)鍵的3期研究，其考查TCZ在患有pcJIA的年齡為2至17歲的兒童中的有效性、安全性、PK和H)。
[0011]已對2名日本彌漫性皮膚系統(tǒng)性硬化病(SSc)患者(Shima等Rheumatology 49:2408-12 (2010), doi: 10.1093/rheumatology/keq275))及對 5 名 SSc 患者(Meunier 等 Ann.Rheum.Dis.70 (增刊3):660(2011))靜脈內(nèi)施用TCZ。在SSc患者中，已報道了提高的循環(huán)IL-6水平，尤其是在早期疾病患者中。在SSc患者中，IL-6在所涉及的皮膚的內(nèi)皮細胞和成纖維細胞中過量表達(Koch等Pathobiology 61:239-46 (1993))。在SSc患者的支氣管肺泡灌洗液中檢測到了提高的IL-6水平。已報道，與健康對照的皮膚成纖維細胞相比，來自SSc患者的皮膚成纖維細胞組成性表達更高水平的IL-6 (Kadono等J.Rheumatol.25:296-301(1998))。此外，血清IL-6水平與皮膚硬化和急性期蛋白正相關(guān)(Ong和Denton，Curr.0pin.Rheumatol.22:264-72(2010))。
[0012]最初將IL-6描述為發(fā)育人漿細胞的有效的生長和成熟因子。IL-6誘導(dǎo)B細胞增殖、抗體分泌和成漿細胞的存活。激活的 B細胞產(chǎn)生IL-6和其他細胞因子。在SSc患者中，已在患者的患病皮膚中檢測到多 克隆B細胞激活、高特異性自身抗體的存在及B淋巴細胞浸潤。但是，SSc患者中B細胞 排除抗體的開放標(biāo)簽試驗迄今未得到確定的數(shù)據(jù)(Bosello 等 Arthritis Res.Therapy 12:R54(2010) ;Layfatis 等 Arthritis Rheum.60 ；578-83(2009) ;Daoussis 等 Rheumatology 49:271-80(2010))。Bosello 等(2010)報道了 B細胞排除對患有與血清IL-6水平的降低相關(guān)的SSc的患者的有益作用。除了其對B細胞功能的作用外，IL-6對T細胞具有特異性作用。IL-6促進T細胞存活和TH17淋巴細胞分化，并抑制調(diào)節(jié)T細胞的發(fā)育。Thl7細胞產(chǎn)生IL-17，并與自身免疫病的發(fā)展相聯(lián)系。在自分泌環(huán)中，IL-17可以誘導(dǎo)人成纖維細胞中的IL-6合成(Fossiez等J.Exp.Med.813:2593-2603 (1996))。最近還報道了 SSc患者中增加的循環(huán)Thl7細胞(Radstake等PLoS ONE 4(6):e5903.doi:10.1371/journal, pone.0005903.Atamas SP Life Sci 72:631-43(2009))，而發(fā)現(xiàn)IL-17的血清和支氣管肺泡灌洗液水平在SSc和ILD患者中提高(Kurasawa 等 Arthritis Rheum 43:2455-63(2000))。
[0013]纖維化逐漸取代SSc的炎癥期。用人皮膚成纖維細胞培養(yǎng)物進行的體外實驗顯示，IL-6增加了 I型膠原、糖胺聚糖、透明質(zhì)酸和硫酸軟骨素產(chǎn)生(Duncan和BermanJ.1nvest.Dermatol..97:686-92(1991))。
[0014]巨細胞性動脈炎(GCA)是涉及大動脈和中動脈的主要脈管炎，其通常通過顳動脈活組織檢查來診斷。GCA的病征和癥狀包括提高的紅細胞沉降速率(ESR)或新的頭痛。不良后遺癥包括:不可逆失明(雙側(cè)視網(wǎng)膜或視神經(jīng)局部缺血)，腦、舌、上肢的梗塞，或主動脈動脈瘤。GCA是未得到滿足的醫(yī)療需要。高劑量皮質(zhì)類固醇(CS)是目前的治療標(biāo)準(zhǔn)，但需要更持久的緩解(50%的患者復(fù)發(fā))，鑒于類固醇相關(guān)的并發(fā)癥，需要節(jié)省類固醇的治療選擇。報道在巨細胞性動脈炎中使用TCZ的病例研究是=Seitz等Swiss Med Wkly 141:Wl3I56 E1-E4 頁(2Oll) ;Salvarani 等 Arth.and Rheum.(2Oll 年 4 月);及 Beyer 等 Ann.Rheum.Dis.1-2 頁(2011)，do1:10.1136/ard.2010.149351。在這些研究的每一項中，靜脈內(nèi)施用TCZ。
[0015]與抗-1L-6R抗體相關(guān)的專利和專利公開包括:US 5，171，840 (Kishimoto)、US 5，480，796(Kishimoto)、 US 5，670，373(Kishimoto)、 US 5，851，793(Kishimoto)、US 5，990，282(Kishimoto)、 US 6，410，691(Kishimoto)、 US 6，428，979(Kishimoto)、US 5, 795, 965(Tsuchiya 等)、US 5, 817, 790(Tsuchiya 等)、US 7, 479, 543 (Tsuchiya等)、US 2005/0142635 (Tsuchiya 等)、US 5，888，510 (Kishimoto 等)、US2001/0001663(Kishimoto 等)、US 2007/0036785(Kishimoto 等)、US 6，086，874(Yoshida等)、US 6，261，560 (Tsujinaka 等)、US 6，692，742 (Nakamura 等)、US 7, 566, 453 (Nakamura等)、US 7,771,723 (Nakamura 等)、US 2002/0 13 1967 (Nakamura 等)、US2004/0247621(Nakamura 等)、US 2002/0187150 (Mihara 等)、US 2005/0238644(Mihara等)、US 2009/0022719 (Mihara 等)、US 2006/0134113 (Mihara)、US 6，723，319 (Ito等)、US 7，824，674 (Ito 等)、US 2004/0071706 (Ito 等)、US 6，537，782 (Shibuya 等)、US 6，962，812 (Shibuya 等)、WO 00/10607 (Akihiro 等)、US 2003/0190316 (Kakuta 等)、US 2003/0096372(Shibuya 等)、US 7，320，792 (Ito 等)、US 2008/0124325 (Ito 等)、US 2004/0028681 (Ito 等)、US 2008/0124325 (Ito 等)、US 2006/0292147(Yoshizaki等)、US 2007/0243189 (Yoshizaki 等)、US 2004/0115197 (Yoshizaki 等)、US2007/0148169(Yoshizaki 等)、US 7，332，289(Takeda 等)、US 7，927，815(Takeda等)、US 7，955，598 (Yoshizaki 等)、US 2004/0138424 (Takeda 等)、US2008/0255342(Takeda 等)、US 2005/0118163(Mizushima 等)、US 2005/0214278(Kakuta等)、US 2008/0306247 (Mizushima 等)、US 2009/0 131639 (Kakuta 等)、US2006/0142549 (Takeda 等)、US 7，521，052 (Okuda 等)、US 2009/0181029 (Okuda 等)、US2006/0251653(Okuda 等)、US 2009/0181029(Okuda 等)、US 2007/0134242(Nishimoto等)、US 2008/0274106(Nishimoto 等)、US 2007/0098714(Nishimoto 等)、US2010/0247523(Kano 等)、US 2006/0165696(Okano 等)、US 2008/0124761(Goto 等)、US 2009/0220499(Yasunami)、US 2009/0220500 (Kobara), US 2009/0263384(Okada等)、US 2009/0291076 (Morichika 等)、US 2009/0269335 (Nakashima等)、US 2010/003481 1 (Ishida)、US 2010/0008907 (Nishimoto 等)、US2010/0061986(Takahashi 等)、US 2010/0129355(Ohguro 等)、US 2010/0255007(Mihara等)、US 2010/0304400 (Stubenrach 等)、US 2010/0285011 (Imaeda 等)、US2011/0150869(Mitsunaga等)、W0 2011/013786(Maeda)和 US 2011/0117087(Franze等)。
[0016]發(fā)明概述
[0017]在第一方面，本發(fā)明涉及在患者中治療IL-6介導(dǎo)的障礙的方法，其包括對該患者皮下施用抗-1L-6受體(IL-6R)抗體，其中該抗-1L-6R抗體作為每個劑量162mg的固定劑量施用(例如每周或每兩周施用)。該障礙的實施方案包括:類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA)、銀屑病關(guān)節(jié)炎和巨大淋巴結(jié)增生。優(yōu)選地，該抗-1L-6R抗體是托珠單抗。
[0018]本發(fā)明還涉及在患者中治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，其包括對該患者皮下施用托珠單抗，其中該托珠單抗作為每個劑量162mg的固定劑量每周或每兩周施用。
[0019]在另一實施方案中，本發(fā)明提供包含將固定劑量的抗-1L-6受體(IL-6R)抗體遞送至患者的皮下施用器械的制成品，其中該固定劑量選自162mg、324mg和648mg抗-1L-6R抗體。
[0020]在另一方面，本發(fā)明涉及在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中抑制結(jié)構(gòu)性關(guān)節(jié)損傷的進展的方法，其包括每兩周對該患者皮下施用固定劑量的162mg抗-1L-6R抗體，其中在第24周或48周發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)性關(guān)節(jié)損傷受抑制。
[0021]此外，本發(fā)明提供包含以下的藥物組合物:量從約100mg/mL至約300mg/mL的抗-1L-6R抗體，及量從約 1，400至約1，600U/mL的透明質(zhì)酸酶。
[0022]在另一方面，提供在患者中治療IL-6介導(dǎo)的障礙的方法，其包括對該患者皮下施用這種藥物組合物，其中該抗-1L-6R抗體作為每個劑量324mg或每個劑量648mg的固定劑量施用，例如，其中每四周或每月一次施用該固定劑量。
[0023]本發(fā)明還涉及在患者中治療IL-6介導(dǎo)的障礙的方法，其包括對患者皮下施用抗-1L-6R抗體和透明質(zhì)酸酶，其中該抗-1L-6R抗體作為每個劑量324mg或每個劑量648mg的固定劑量施用(例如每四周或每個月一次)。
[0024]本發(fā)明還涉及對患有IL-6介導(dǎo)的障礙的患者皮下施用抗-1L-6R抗體(例如托珠單抗)。這類障礙的實例包括:自身免疫病、骨質(zhì)疏松、瘤形成、老化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA)、系統(tǒng)性JIA(sJIA)、多關(guān)節(jié)型JIA(pcJIA)、銀屑病關(guān)節(jié)炎、巨大淋巴結(jié)增生、克隆病、多發(fā)性骨髓瘤、風(fēng)濕性多肌痛、腎小球腎炎、漿細胞瘤或漿細胞增多癥、骨髓瘤(包括多發(fā)性骨髓瘤)、高免疫球蛋白血癥、貧血、腎炎(如腎小球膜增生性腎炎)、惡病質(zhì)(包括癌性惡病質(zhì))、腫瘤、T細胞介導(dǎo)的疾病(例如葡萄膜炎、慢性甲狀腺炎、遲發(fā)型超敏反應(yīng)、接觸性皮炎或特應(yīng)性皮炎)、狼瘡(包括狼瘡腎炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡)、炎性腸病(包括克隆病和潰瘍性結(jié)腸炎)、胰腺炎、銀屑病、骨關(guān)節(jié)炎、成年型斯蒂爾病、間皮瘤、脈管炎、胰島移植術(shù)(例如胰腺胰島移植術(shù))、心肌梗塞(心衰竭、局部缺血誘發(fā)的嚴(yán)重心律不齊)、心臟移植、前列腺癌、脈絡(luò)膜新血管形成(例如年齡相關(guān)性黃斑變性、特發(fā)性脈絡(luò)膜新血管形成、cyopic脈絡(luò)膜新血管形成、特發(fā)性脈絡(luò)膜新血管形成)、肌萎縮、慢性排斥、眼睛炎性疾病(例如全葡萄膜炎、前葡萄膜炎、中葡萄膜炎、鞏膜炎、角膜炎、眶炎癥、視神經(jīng)炎、干眼、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變、手術(shù)后炎癥)、移植物抗宿主疾病(GVHD)、纖維性障礙(如系統(tǒng)性硬化病)、巨細胞性動脈炎(GCA)、高安動脈炎(TA)、結(jié)節(jié)性動脈炎、強直性脊柱炎等。
[0025]可選地，該障礙是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA)、系統(tǒng)性JIA(SJIA)、多關(guān)節(jié)型JIA (pcJIA)、巨細胞性動脈炎(GCA)或系統(tǒng)性硬化病。
[0026]在一個實施方案中，該抗-1L-6R抗體作為每個劑量162mg的固定劑量對該患有IL-6介導(dǎo)的障礙的患者皮下施用，其中每周、每兩周或每10天皮下施用該固定劑量。
[0027]在另一方面，本發(fā)明涉及在患者中治療幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA)的方法，其包括以對治療該JIA有效的量對該患者皮下施用抗-1L-6受體(IL-6R)抗體。
[0028]此外，提供在患者中治療纖維性疾病(例如系統(tǒng)性硬化病)的方法，其包括以對治療該纖維性疾病有效的量對該患者皮下施用抗-1L-6受體(IL-6R)抗體。
[0029]此外，本發(fā)明涉及在患者中治療巨細胞性動脈炎(GCA)的方法，其包括以對治療該GCA有效的量對該患者皮下施用抗-1L-6受體(IL-6R)抗體。
[0030]附圖簡述
[0031]圖1顯示在日本人(MRA227)和白種人(NP22623) RA患者中施用TCZ 162mg SCQW/Q2W后的平均SIL-6R濃度-時間譜，與TCZ 4&8mgIV Q4ff(WA17823)相比較。關(guān)鍵:H本RA患者MRA227研究:對于162mg Qff組，N = 12 ;對于162mg Q2W組，N = 12 ;對于具有3周的單劑量部分的81mg QW/Q2W組，N = 6至8。對于81mg組，方案在第9周從Q2W轉(zhuǎn)換至QW。NP22623研究中的白種人.RA患者:對于162mgQ2W組，N = 13 ;對于QW組，N = 14。WA17823 研究:對于 4mg/kg IV Q4ff,N = 146 ;對于 8mg/kg IV 與 MTX 組合，N = 532。誤差棒表示標(biāo)準(zhǔn)差。
[0032]圖2顯示在日本人(MRA227)和白種人(NP22623) RA患者中施用TCZ 162mg Qff/Q2W SC后的CRP-時間譜，與4&8mg/kg IV Q4ff(WA17822)的譜相比較。關(guān)鍵:MRA227研究中的日本RA患者:對于162mg QW組，N =12;對于162mg Q2W組，N = 12 ;對于包括3周的單劑量部分的81mg Q2W/QW組，N = 8直至第11周，然后N=7。對于81mg組，方案在第9周從Q2W轉(zhuǎn)換至QW。NP22623研究中的白種人RA患者:對于162mg Q2W組，N = 13 ;對于QW 組,N= 14。WA17822 研究:對于 4mg/kg IV Q4W, N = 152 至 211 ;對于 8mg/kg IV 與 MTX組合，N = 167至206。ULN-正常范圍的上限。
[0033]圖3顯示在SC研究(MRA227和NP22623)中及在IV研究(WA17822)中施用TCZ后DAS28-ESR從基線的變化。關(guān)鍵:RA患者中的日本人SC研究(MRA227)。關(guān)鍵:RA患者中的日本人SC研究(MRA227):對于162mg Qff組，N = 12 ;對于162mg Q2W組，N = 12 ;對于包括3周的單劑量部分的81mg Q2W/QW組，N = 8直至第11周，然后N = 7。對于81mg組，方案在第9周從Q2W轉(zhuǎn)換至QW。RA患者中的白種人SC研究(NP22623):對于162mg Q2W組+MTXQff, N = 11 ;對于 162mgQW+MTX QW 組，N = 12。比較研究 WA17822:對于 4mg/kg Q4W+MTXQW組，N = 152 至 211 ;對于 8mg/kg Q4W+MTX Qff 組，N = 167 至 206。
[0034]圖4顯示在研究MRA227中施用162mg SC QW和Q2W及在研究LR0301中施用4&8mg/kg IV Q4W后血清TCZ濃度的平均值土 SD。關(guān)鍵:組I (N = 8直至第11周，然后N = 7):患者在第I周接受8 Img SC單劑量，在第3周開始Q2W給藥，并在第9周轉(zhuǎn)換至Q2W給藥；組
2(162mg Q2W，N = 12):患者在第I周接受單個162mg SC劑量，并在第3周開始Q2W給藥；組3(162mg Qff, N = 12):患者接受162mg QW給藥15周，直至數(shù)據(jù)分割。RA患者中的白種人 SC研究(NP22623):對于 162mg Q2W 組 + 氨甲喋呤(MTX)QW，N= 13 ;對于 162mg QW+MTXQW組，N = 14。顯示2期劑量發(fā)現(xiàn)研究LR0301中來自RA患者中每4周4和8mg/kg IV灌注的PK譜進行比較。選擇LR0301進行比較，因為來自2期和3期研究的PK相似，3期具有不頻繁的PK取樣(不能適當(dāng)?shù)貥?gòu)建觀察到的平均PK譜)。
[0035]圖5顯示實施例2中的WA22762研究設(shè)計。
[0036]圖6顯示實施例3中的NA25220B研究設(shè)計。
[0037]圖7A和7B顯示托珠單抗的輕鏈(圖7A ；SEQ ID NO:1)和重鏈(圖7B ；SEQ IDNO:2)的氨基酸序列。
[0038]圖8A和SB按群組顯示實施例5中的研究的平均值(土 SD)托珠單抗?jié)舛?時間譜。圖8A提供線性標(biāo)度；圖8B提供對數(shù)線性標(biāo)度。TCZ =托珠單抗；TCZ/PH20 =與rHuPH20配制在一起的托珠單抗。
[0039]圖9A和9B顯示托珠單抗/rHuPH20AUCQ_inf (圖9A)和Cmax (圖9B)的劑量比例性。
[0040]圖10按群組顯示平均值(土SEM) CRP濃度-時間曲線。TCZ =托珠單抗；TCZ/PH20=與rHuPH20配制在一起的托珠單抗。
[0041]圖11按群組顯示平均值(土SEM) IL-6濃度-時間曲線。TCZ =托珠單抗；TCZ/PH20 =與rHuPH20配制在一起的托珠單抗。
[0042]圖12按群組顯示平均值(土SEM) sIL_6R濃度-時間曲線。TCZ =托珠單抗；TCZ/PH20 =與rHuPH20配制在一起的托珠單抗。
[0043]圖13將每4周施用4和8mg/kg后的IV PK譜與施用324mgTCZ/rHuPH20和648mgTCZ/rHuPH20后的SC PK譜相比較(4和8mg/kg的IV數(shù)據(jù)來自研究LR0320)。TCZ =托珠單抗；TCZ/PH20 =與rHuPH20配制在一起的托珠單抗。
[0044]圖14A和14B顯示靜脈內(nèi)(IV)施用(模擬WA18221，圖14A)和皮下(SC)施用(模擬來自WA18221的患者，圖14B)后的PK譜。
[0045]圖15 模型預(yù)測的研究 WAl822I (體重(BW) < 30kg 為 l2mg/kg，BW ≤30kg 為 8mg/kg)的 Cmin0
[0046]圖16 模型模擬的 sJIA 患者(BW < 30kg 為 162mg Q2W, Bff ≤ 30kg 為 162mg Qff)的 TCZ Cmin。
[0047]圖17 模型模擬的 sJIA 患者(BW < 30kg 為 162mg Qff7Bff≤ 30kg 為 162mg Qff)的TCZ Cmin。
[0048]圖18 模型模擬的 sJIA 患者(BW < 30kg 為 162mg Q10D, Bff ≤ 30kg 為 162QW)的TCZ Cmin。
[0049]圖19A和19B顯示研究MRA318JP(8mg/kg TCZ)中在不同體重類別中達到pcJIA50得分(圖19A)和pcJIA70得分(圖19B)的概率。虛線上的數(shù)字表示達到pcJIA50或pcJIA70得分的概率。
[0050]圖20A和20B顯示6個月后日本兒科pcJIA患者(MRA318JP)中模擬的曲線下面積(AUC)對體重(Bff)。兩個體重類別(η = 19)中每4周TCZ 8mg/kg(圖20A);體重< 30kg和≤30kg的兒童(η = 19)中每4周10mg/kg或8mg/kg(圖20B)。實線表示穿過數(shù)據(jù)的平滑樣條。虛線(圖20B)是顯示數(shù)據(jù)中的參考趨勢的平滑樣條，在體重低于30kg的兒童中mg/kg劑量無任何變化。
[0051]圖2IA和2IB顯示每4周IV施用(模擬WA19977，圖21A)和每2周162mg SC施用(模擬來自WA19977的患者，圖21B)后的PK譜。
[0052]圖22是在巨細胞性動脈炎(GCA)中皮下施用抗_IL_6R抗體(--Ζ)的示意圖。
[0053]圖23A-23D顯示W(wǎng)A18221研究中兩個體重組直至第16周的TCZ (圖23A)、sIL_6R/TCZ復(fù)合物(圖23B)、CRP (圖23C)和ESR(圖23D)的濃度-時間譜。
[0054]圖24A-24D 顯示來自 MRA318JP 研究的 pcJIA 患者的 TCZ(圖 24A)、sIL_6R(圖24B)、CRP (圖24C)和ESR(圖24D)的濃度-時間譜。
[0055]優(yōu)選實施方案詳述
[0056]1.定義
[0057]本文中使用的一些縮寫詞:不良事件(AE)、自動注射器(Al)、曲線下面積(AUC)、體重(Bff)、皮質(zhì)類固醇(CS)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、每10天(QlOD)、每周(Qff)、每2周(Q2W)、每4周(Q4W)、巨細胞性動脈炎(GCA)、白細胞介素6 (IL-6)、白細胞介素6受體(IL-6R)、靜脈內(nèi)(IV)、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA)、氨甲喋呤(MTX)、非類固醇抗炎藥(NSAID)、藥物動力學(xué)(PD)、藥效學(xué)(PK)、多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(pcJIA)、預(yù)裝注射器(PFS)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、類風(fēng)濕因子(RF)、嚴(yán)重不良事件(SAE)、可溶性白細胞介素6受體(sIL_6R)、皮下(SC)、系統(tǒng)性幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(sJIA)、托珠單抗(TCZ)和注射用水(WFI)。
[0058]本文的“人白細胞介素6”(縮寫為“IL-6”)是也稱為B細胞刺激因子2(BSF_2)、或干擾素β-2 (IFNB2)、雜交瘤生 長因子和CTL分化因子的細胞因子。IL-6作為有助于B細胞激活的分化因子被發(fā)現(xiàn)(Hirano 等，Nature 324:73-76 (1986))，隨后發(fā)現(xiàn)它是影響多種不同細胞類型發(fā)揮功能的多功能細胞因子(Akira等，Adv.1n Immunology 54:1-78(1993))。天然存在的人IL-6變體是已知的，且包含于此定義中。已公開了人IL-6氨基酸序列信息，見例如 WWW.uniprot.0rg/uniprot/P05231。
[0059]為了本文的目的，“人白細胞介素6受體”(縮寫為“IL-6R”)指結(jié)合IL_6的受體，包括膜結(jié)合IL-6R(mIL-6R)和可溶性IL-6R(sIL_6R) 二者。IL-6R可以與白細胞介素6信號轉(zhuǎn)導(dǎo)物糖蛋白130組合形成活性受體復(fù)合物。已報道了編碼IL-6的不同同種型的選擇性剪接的轉(zhuǎn)錄物變體，且其包含在此定義中。已描述了人IL-6R及其胞外域的氨基酸序列結(jié)構(gòu)；見例如 Yamasaki 等，Science, 241:825(1988)。
[0060]本文中的“中和性”抗-1L-6R抗體是這樣的抗體，其結(jié)合IL-6R，且能夠以可檢測的程度抑制IL-6結(jié)合的能力和/或活性IL-6R。托珠單抗是中和性抗-1L-6R抗體的實例。
[0061]“托珠單抗”或“TCZ”是結(jié)合人白細胞介素-6受體(IL-6R)的重組人源化單克隆抗體。它是具有形成兩個抗原結(jié)合部位的兩條重鏈和兩條輕鏈的IgGlK (y I, K )抗體。在優(yōu)選實施方案中，托珠單抗的輕鏈和重鏈氨基酸序列分別包含SEQ ID N0.1和2(見圖7A-B)。
[0062]本文中的“天然序列”蛋白質(zhì)指包含見于自然界中的蛋白質(zhì)的氨基酸序列的蛋白質(zhì)，包括該蛋白質(zhì)的天然存在的變體。如本文所使用，該術(shù)語包括分離自其天然來源或重組產(chǎn)生的蛋白質(zhì)。[0063]本文中以最廣泛的含義使用術(shù)語“抗體”，且明確涵蓋單克隆抗體、多克隆抗體、形成自至少兩種完整抗體的多特異性抗體(例如雙特異性抗體)和抗體片段，只要它們顯示希望的生物學(xué)活性。
[0064]本文的“抗體片段”包含完整抗體的部分，其保留結(jié)合抗原的能力?？贵w片段的實例包括Fab、Fab'、F(ab' )2和Fv ;雙抗體；線性抗體；單鏈抗體分子；及形成自抗體片段的多特異性抗體。
[0065]本文所用的術(shù)語“單克隆抗體”指獲自基本上同質(zhì)的抗體群體的抗體，即，除了可以在產(chǎn)生該單克隆抗體的過程中出現(xiàn)的可能的變體(這類變體通常以較小的量存在)外，包含各個抗體的群體相同和/或結(jié)合相同的表位。與通常包含針對不同決定簇(表位)的不同抗體的多克隆抗體制劑不同，每種單克隆抗體針對抗原上的單個決定簇。除它們的特異性外，單克隆體的優(yōu)勢在于它們未受其他免疫球蛋白污染。修飾詞“單克隆”指抗體獲自基本上同質(zhì)的抗體群體的特征，而不解釋為需要通過任意具體的方法來產(chǎn)生抗體。例如，待按照本發(fā)明使用的單克隆抗體可以通過最先由Kohler等，Nature 256:495(1975)描述的雜交瘤法制備，或者可以通過重組DNA法制備(見例如美國專利號4，816，567)。還可以用描述于例如 Clackson 等，Nature 352:624-628 (1991)和 Marks 等，J.Mol.Biol.222:581-597(1991)中的技術(shù)來從噬菌體抗體文庫分離“單克隆抗體”。本文中的單克隆抗體的具體實例包括嵌合抗體、人源化抗體和人抗體，包括其抗原結(jié)合片段。
[0066]本文中的單克隆抗體明確包括“嵌合”抗體(免疫球蛋白)，其中部分重鏈和/或輕鏈與衍生自特定物種或隸屬于特定抗體種類或亞類的抗體中對應(yīng)的序列相同或同源，而一條或多條鏈的其余部分與衍生自另一物種或隸屬于另一抗體種類或亞類的抗體中對應(yīng)的序列相同或同源，以及這類抗體的片段，只要它們顯示希望的生物學(xué)活性(美國專利號
4,816, 567 ;Morrison 等，Proc.Natl.Acad.Sc1.USA 81:6851-6855 (1984))。本文中的目的嵌合抗體包括“靈長類源化(primatized)”抗體，其包含衍生自非人靈長類(例如舊大陸猴，如狒狒、獼猴或食蟹猴)的可變結(jié)構(gòu)域抗原結(jié)合序列和人恒定區(qū)序列(美國專利號5，693，780)。
[0067]非人(例如鼠)抗體的“人源化”形式是嵌合抗體，其包含最少的衍生自非人免疫球蛋白的序列。在大多數(shù)情況下，人源化抗體是這樣的人免疫球蛋白(受體抗體)，其中用來自諸如小鼠、大鼠、兔或非人靈長類的非人物種的具有希望的特異性、親和力和容量的高變區(qū)(供體抗體)的殘基取代來自受體的高變區(qū)的殘基。在一些情況下，用對應(yīng)的非人殘基取代人免疫球蛋白的構(gòu)架區(qū)(FR)殘基。此外，人源化抗體可以包含不見于受體抗體中或供體抗體中的殘基。進行這些修飾來進一步改進抗體性能。通常，人源化抗體將包含至少一個(且通常為兩個)可變結(jié)構(gòu)域的基本上全部，其中全部或基本上全部高變區(qū)對應(yīng)于非人免疫球蛋白的那些，而除上文指出的一個或多個FR取代外，全部或基本上全部FR是人免疫球蛋白序列的那些。人源化抗體還將可選地包含至少部分免疫球蛋白恒定區(qū)，通常是人免疫球蛋白的恒定區(qū)。進一步的詳情見Jones等,Nature 321:522-525 (1986) ；Riechmann等，Nature 332:323-329(1988);和 Presta，Curr.0p.Struct.Biol.2:593-596 (1992)。本文中的人源化抗體明確包括美國專利號5，795，965中所述的“重構(gòu)” IL-6R抗體，該專利在此明確引用作為參考。
[0068]本文的“人抗體”是包含對應(yīng)于可從人B細胞獲得的抗體的氨基酸序列結(jié)構(gòu)的、氨基酸序列結(jié)構(gòu)的抗體，且包括人抗體的抗原結(jié)合片段?？梢酝ㄟ^多種技術(shù)來鑒定或制備這類抗體，該技術(shù)包括但不限于:通過轉(zhuǎn)基因動物(例如小鼠)產(chǎn)生，該轉(zhuǎn)基因動物能夠在免疫時在缺乏內(nèi)源性免疫球蛋白產(chǎn)生的情況下產(chǎn)生人抗體(見例如Jakobovits等，Proc.Natl.Acad.Sc1.USA，90:2551(1993) Jakobovits 等，Nature，362:255-258 (1993)；Bruggermann 等，Year in Tmmunο.,7:33(1993);及美國專利號 5，591，669、5，589，369 和
5,545, 807);從表達人抗體或人抗體片段的曬菌體展示文庫選擇(見例如McCafferty等，Nature 348:552-553(1990) ; Johnson 等，Current Opinion in Structural Biology 3:564-571(1993) ；Clackson 等，Nature, 352:624-628(1991) ；Marks 等，J.Mol.Biol.222:581-597(1991) !Griffith 等，EMBO J.12:725-734(1993);美國專利號 5, 565, 332 和5，573，905);通過體外激活的B細胞來產(chǎn)生(見美國專利5，567，610和5，229，275);及從產(chǎn)生人抗體的雜交瘤分離。
[0069]本文的“多特異性抗體”是對至少兩個不同表位具有結(jié)合特異性的抗體。示例性多特異性抗體可以結(jié)合IL-6R的兩個不同表位。備選地，抗-1L-6R結(jié)合臂可以與結(jié)合白細胞上的引發(fā)分子(如T細胞受體分子(例如⑶2或⑶3);或IgG的Fe受體(Fe Y R)，如Fe Y RI (CD64)、Fc y RII (CD32)和Fe Y RIII (CD16))的臂組合，以將細胞防御機制集中于受體。多特異性抗體可以作為全長抗體或抗體片段(例如F(ab' )2雙特異性抗體)制備。還考慮具有三個或多個(優(yōu)選四個)功能性抗原結(jié)合部位的改造抗體(見例如美國申請?zhí)朥S 2002/0004587A1，Miller 等)。
[0070]本文的抗體包括具有改變的抗原結(jié)合活性或生物學(xué)活性的“氨基酸序列變體”。這類氨基酸改變的實例包括對抗原具有增強的親和力的抗體(例如“親和力成熟”抗體)，及具有改變的Fe區(qū)(如果存在)的抗體，例如，具有改變(提高或降低)的抗體依賴性細胞毒作用(ADCC)和/或依賴補體的細胞毒性(CDC)(見例如WO 00/42072, Presta7L.;及WO99/51642, Iduosogie等)和/或提高或降低的血清半衰期(見例如W000/42072, Presta,L.)。.
[0071]“親和力成熟變體”具有親本抗體(例如親本嵌合、人源化或人抗體)的一個或多個取代的高變區(qū)殘基。通常，相對于它們所產(chǎn)生自的親本抗體，得到的選擇用于進一步研發(fā)的一種或多種變體將具有改善的抗原結(jié)合親和力。用于產(chǎn)生這類取代變體的方便方式涉及使用噬菌體展示的“親和力成熟”。簡言之，突變幾個高變區(qū)位點(例如6-7個位點)來產(chǎn)生每個位點上所有可能的氨基酸取代。這樣產(chǎn)生的抗體變體作為與包裝在各顆粒內(nèi)的M13的基因III產(chǎn)物的融合以單價形式從絲狀噬菌體顆粒展示。然后針對它們的生物學(xué)活性(例如結(jié)合親和力)篩選噬菌體展示的變體。為了鑒定用于修飾的候選高變區(qū)位點，可以進行丙氨酸掃描誘變來鑒定顯著促成抗原結(jié)合的高變區(qū)殘基。備選地，或此外，分析抗原-抗體復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)來鑒定抗體和人IL-2R之間的接觸點可以是有益的。這類接觸殘基和鄰近殘基是按照本文所述技術(shù)進行取代的候選殘基。一旦產(chǎn)生這類變體，即對該系列的變體進行篩選，并可以選擇具有改善的親和力的抗體用于進一步研發(fā)。
[0072]本文的抗體可以與“異源分子”綴合，以例如提高半衰期或穩(wěn)定性或以其他方式改善抗體。例如，抗體可以與多種非蛋白質(zhì)聚合物(例如聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇、聚氧化烯或聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物)之一連接。與一個或多個PEG分子連接的抗體片段(如Fab’ )是本發(fā)明的示例性實施方案。[0073]本文的抗體可以是“糖基化變體”，使得附著于Fe區(qū)(如果存在)的任意糖類發(fā)生改變。例如，美國專利申請?zhí)朥S 2003/0157108 (Presta, L.)中描述了缺乏巖藻糖的成熟糖類結(jié)構(gòu)附著于抗體Fe區(qū)的抗體。還見US 2004/0093621 (Kyowa Hakko Kogyo C0., Ltd) ?WO 2003/011878, Jean-Mairet等和美國專利號6，602，684，Umana等中提到了附著于抗體Fe區(qū)的糖類中具有等分N-乙酰葡糖胺(GlcNAc)的抗體。WO 1997/30087，Patel等中報道了附著于抗體Fe區(qū)的寡糖中具有至少一個半乳糖殘基的抗體。還見WO 1998/58964(Raju，
S.)和WO 1999/22764(Raju, S.)，這兩個專利涉及具有改變的糖類附著于其Fe區(qū)的抗體。還見US 2005/0123546 (Umana等)，其描述具有改變的糖基化的抗體。
[0074]在本文中使用時，術(shù)語“高變區(qū)”指抗體的負責(zé)抗原結(jié)合的氨基酸殘基。高變區(qū)包含來自“互補決定區(qū)”或“CDR”的氨基酸殘基(例如輕鏈可變結(jié)構(gòu)域中的殘基24-34 (LI)、50-56 (L2)和 89-97 (L3)及重鏈可變結(jié)構(gòu)域中的殘基 31-35 (Hl)、50-65 (H2)和 95-102(H3) ;Kabat 等，Sequences of Proteins of Immunological Interest,第 5 版Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD.(1991))和來自“高變環(huán)”的那些殘基(例如輕鏈可變結(jié)構(gòu)域中的殘基26-32 (LI) ,50-52 (L2)和91-96 (L3)及重鏈可變結(jié)構(gòu)域中的殘基 26-32 (HI)、53-55(H2)和 96-101 (H3) ;Chothia和 Lesk J.Mol.Biol.196:901-917(1987))?！皹?gòu)架”或“FR”殘基是除本文定義的高變區(qū)殘基外的那些可變結(jié)構(gòu)域殘基。托珠單抗的高變區(qū)包含:
[0075]Ll-Arg Ala Ser Gln Asp He Ser Ser Tyr Leu Asn (SEQ ID NO:3)；
[0076]L2-Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser (SEQ ID NO:4)；
[0077]L3_Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr Thr(SEQ ID NO:5)；
[0078]Hl-Ser Asp His Ala Trp Ser(SEQ ID NO:6)；
[0079]H2~Tyr He Ser Tyr Ser Gly He Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser (SEQID NO:7);和
[0080]H3-Ser Leu Ala Arg Thr Thr Ala Met Asp Tyr(SEQ ID NO:8)。
[0081]在本文的一個實施方案中，IL-6R抗體包含托珠單抗的高變區(qū)。
[0082]“全長抗體”是包含抗原結(jié)合可變區(qū)以及輕鏈恒定結(jié)構(gòu)域(CL)和重鏈恒定結(jié)構(gòu)域(CH1、CH2和CH3)的抗體。恒定結(jié)構(gòu)域可以是天然序列恒定結(jié)構(gòu)域(例如人天然序列恒定結(jié)構(gòu)域)或其氨基酸序列變體。優(yōu)選地，全長抗體具有一種或多種效應(yīng)子功能。托珠單抗是全長抗體的實例。
[0083]“裸抗體”是未與異源分子(如毒性部分、聚合物或放射性標(biāo)記)綴合的抗體(如本文所定義)。
[0084]抗體“效應(yīng)子功能”指可歸因于抗體Fe區(qū)(天然序列Fe區(qū)或氨基酸序列變體Fe區(qū))的那些生物學(xué)活性?？贵w效應(yīng)子功能的實例包括:Clq結(jié)合、依賴補體的細胞毒性(CDC)、Fe受體結(jié)合、依賴抗體的細胞毒性(ADCC)等。
[0085]取決于其重鏈恒定結(jié)構(gòu)域的氨基酸序列，可以將抗體分配至不同“種類”。存在五個主要種類的全長抗體:IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，這些中的幾個可以進一步劃分為“亞類”(同種型)，例如IgGU IgG2、IgG3、IgG4、IgA和IgA2。對應(yīng)于不同種類的抗體的重鏈恒定結(jié)構(gòu)域分別稱為α、δ、ε、Y和μ。不同種類的免疫球蛋白的亞基結(jié)構(gòu)和三維構(gòu)型眾所周知。[0086]本文所用的術(shù)語“重組抗體”指通過包含編碼該抗體的核酸的重組宿主細胞表達的抗體(例如嵌合、人源化或人抗體或其抗原結(jié)合片段)。用于產(chǎn)生重組抗體的“宿主細胞”的實例包括:⑴哺乳動物細胞，例如中國倉鼠卵巢(CHO)、COS、骨髓瘤(包括YO和NSO細胞)、幼倉鼠腎(BHK) ,Hela和Vero細胞；(2)昆蟲細胞，例如sf9、sf21和Tn5 ； (3)植物細胞，例如隸屬于煙草屬(Nicotiana)的植物(例如煙草(Nicotiana tabacum)) ； (4)酵母細胞，例如隸屬于酵母屬(Saccharomyces)(例如釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae))或曲霉屬(Aspergillus)(例如黑曲霉(Aspergillus niger))的那些；(5)細菌細胞,例如大腸桿菌(Escherichia, coli)細胞或枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilis)細胞等。[0087]本文所用的“特異性結(jié)合”或“與…特異性結(jié)合”指抗體選擇性地或優(yōu)先地與IL-6R抗原結(jié)合。優(yōu)選地，對抗原的結(jié)合親和力為10_9mol/l或更低(例如I(TltlmoVl)的Kd值，優(yōu)選地，Kd值為I(TltW)Vl或更低(例如10_12mol/l)。用標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合測定(如表面等離振子共振技術(shù)(BIAC0RE?))測定結(jié)合親和力。
[0088]為了本文的目的，術(shù)語“IL-6介導(dǎo)的障礙”指這樣的疾病或障礙，其中IL-6對IL-6R的激活導(dǎo)致該障礙，和/或可以用抗-1L-6R抗體療法來治療該疾病或障礙。這類障礙的實例包括:自身免疫病、骨質(zhì)疏松、瘤形成、老化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA)(包括系統(tǒng)性JIA和多關(guān)節(jié)型JIA)、銀屑病關(guān)節(jié)炎、巨大淋巴結(jié)增生、克隆病、多發(fā)性骨髓瘤、風(fēng)濕性多肌痛、腎小球腎炎、漿細胞瘤或漿細胞增多癥、骨髓瘤(包括多發(fā)性骨髓瘤)、高免疫球蛋白血癥、貧血、腎炎(如腎小球膜增生性腎炎)、惡病質(zhì)(包括癌性惡病質(zhì))、腫瘤、T細胞介導(dǎo)的疾病(例如葡萄膜炎、慢性甲狀腺炎、遲發(fā)型超敏反應(yīng)、接觸性皮炎或特應(yīng)性皮炎)、狼瘡(包括狼瘡腎炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡)、炎性腸病(包括克隆病和潰瘍性結(jié)腸炎)、胰腺炎、銀屑病、骨關(guān)節(jié)炎、成年型斯蒂爾病、間皮瘤、脈管炎、胰島移植術(shù)(例如胰腺胰島移植術(shù))、心肌梗塞(心衰竭、局部缺血誘發(fā)的嚴(yán)重心律不齊)、心臟移植、前列腺癌、脈絡(luò)膜新血管形成(例如年齡相關(guān)性黃斑變性、特發(fā)性脈絡(luò)膜新血管形成、cyopic脈絡(luò)膜新血管形成、特發(fā)性脈絡(luò)膜新血管形成)、肌萎縮、慢性排斥、眼睛炎性疾病(例如全葡萄膜炎、前葡萄膜炎、中葡萄膜炎、鞏膜炎、角膜炎、眶炎癥、視神經(jīng)炎、干眼、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變、手術(shù)后炎癥)、移植物抗宿主疾病(GVHD)、纖維性障礙(如系統(tǒng)性硬化病)、巨細胞性動脈炎(GCA)、高安動脈炎(TA)、結(jié)節(jié)性動脈炎、強直性脊柱炎等。
[0089]在一個實施方案中，該IL-6介導(dǎo)的障礙是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
[0090]在一個實施方案中，該IL-6介導(dǎo)的障礙是幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA)。
[0091]在一個實施方案中，該IL-6介導(dǎo)的障礙是系統(tǒng)性JIA(sJIA)。
[0092]在一個實施方案中，該IL-6介導(dǎo)的障礙是多關(guān)節(jié)型JIA(pcJIA)。
[0093]在一個實施方案中，該IL-6介導(dǎo)的障礙是系統(tǒng)性硬化病。
[0094]在一個實施方案中，該IL-6介導(dǎo)的障礙是巨細胞性動脈炎(GCA)。
[0095]在一個實施方案中，該IL-6介導(dǎo)的障礙是銀屑病關(guān)節(jié)炎。
[0096]在一個實施方案中，該IL-6介導(dǎo)的障礙是葡萄膜炎。
[0097]本文所用的“類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”(縮寫為RA)指慢性、系統(tǒng)性炎性障礙，其可以影響許多組織和器官，但主要侵襲滑膜關(guān)節(jié)。按RA診斷的RA必須按1987年或2000年修訂的美國風(fēng)濕病學(xué)會(American College of Rheumatology) (ACR ;前美國風(fēng)濕病協(xié)會(AmericanRheumatism Association))類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)或任意類似的標(biāo)準(zhǔn)來診斷。RA的生理學(xué)指示包括對稱的關(guān)節(jié)腫脹，其在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中雖然并非一成不變的，但卻是特征性的。近指骨間(PIP)關(guān)節(jié)以及掌指(MCP)關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)和跖趾(MTP)關(guān)節(jié)的紡錘狀腫脹常受影響，且腫脹易于檢測。被動移動時的疼痛是關(guān)節(jié)炎癥的最敏感的測試，炎癥和結(jié)構(gòu)畸形常限制受影響的關(guān)節(jié)的移動范圍。典型的可見變化包括手指在MCP關(guān)節(jié)處尺側(cè)偏移、MCP和PIP關(guān)節(jié)的過度伸展或過度屈曲、肘部屈曲攣縮及腕骨和腳趾的半脫位。
[0098]患有“活性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”的患者意指患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的活性而非潛伏癥狀的患者。在一個實施方案中，這種患者在基線就診(baseline visit)時具有疾病持續(xù)時間> 6個月的中度至嚴(yán)重的活性RA。在一個實施方案中，這類患者在篩查就診時將具有:(I)腫脹關(guān)節(jié)計數(shù)(SJC) >4 (66個關(guān)節(jié)計數(shù))；(2)壓痛關(guān)節(jié)計數(shù)(TJC) >4 (68個關(guān)節(jié)計數(shù))，和/或C反應(yīng)蛋白(CRP)≤正常值的上限(ULN)。
[0099]“改變疾病的抗風(fēng)濕藥”或“DMARD”的實例包括羥氯喹、柳氮磺吡唆、氨甲喋呤、來氟米特、硫唑嘌呤、D-青霉胺、金鹽(口服)、金鹽(肌內(nèi))、米諾環(huán)素、環(huán)孢菌素(包括環(huán)孢菌素A和局部用環(huán)孢菌素)、葡萄球菌A蛋白和TNF抑制劑(見下文)，包括其鹽、變體和衍生物等。本文的示例性DMARD是非生物DMARD，尤其包括硫唑嘌呤、氯喹、羥氯喹、來氟米特、氨甲喋呤和柳氮磺吡啶，氨甲喋呤是本發(fā)明的一個實施方案的DMARD。
[0100]為了本文的目的，“腫瘤壞死因子”(縮寫為“TNF”)指包含Pennica等，Nature,312 =721(1984)或 Aggarwal 等，JBC，260:2345 (1985)中所述的氨基酸序列的人 TNF-α 分子。
[0101]本文的“TNF抑制劑”是通常通過與TNF- α結(jié)合并中和其活性來以某種程度抑制TNF- α的生物學(xué)功能的物質(zhì)。本文明確考慮的TNF抑制劑的實例是依那西普(etanerc印t)(ENBREL ? )、英利昔單抗(infliximab) (REMICADE ? )和阿達木單抗(adalimumab)(HUMIRA ? )、賽妥珠單抗(certolizumab pegol) (CIMZIA?)和戈利木單抗(golimumab)(SIMP0N1:? )。
[0102]作為“DMARD反應(yīng)不足者”的個體是這樣的個體，由于毒性或不足的有效性，其經(jīng)歷了對之前或當(dāng)前的一種或多種DMARD (包括一種或多種TNF抑制劑)治療的不足的反應(yīng)。
[0103]作為“TNF抑制劑反應(yīng)不足者”的個體由于毒性或不足的有效性而經(jīng)歷了對之前或當(dāng)前的一種或多種TNF抑制劑治療的不足的反應(yīng)。在一個實施方案中，這類患者已按每周兩次25mg接受例如依那西普> 3個月，或按> 3mg/kg接受至少4次英利昔單抗灌注,但對其具有不足的反應(yīng)。
[0104]“氨甲喋呤反應(yīng)不足者”是由于毒性或不足的有效性而經(jīng)歷了對之前或當(dāng)前的氨甲喋呤治療不足的反應(yīng)的患者。在一個實施方案中，患者已接受氨甲喋呤(10-25mg/周)至少12周，仍具有活性疾病。
[0105]本文的“固定劑量”指不考慮患者的體重或體表面積(BSA)而施用的藥物(如抗-1L-6R抗體)的劑量，即，它不按mg/kg或mg/m2劑量施用。
[0106]個體的“處理”在本文中指治療性處理和預(yù)防性或防止性措施。
[0107]表述“有效量”指對治療IL-6障礙有效的抗體量。在該障礙是RA時，這種有效量可以導(dǎo)致減少RA的病征或癥狀(例如在第24周和/或第48周達到ACR20、ACR50或ACR70反應(yīng))、降低疾病活性(例如疾病活性評分DAS20)、ACR-hybrid、減慢結(jié)構(gòu)性關(guān)節(jié)損傷的進展、改善物理功能等中的任意一種或多種。在一個實施方案中，這種臨床反應(yīng)與用靜脈內(nèi)施用的抗-1L-6R抗體達到的臨床反應(yīng)相當(dāng)。
[0108]表述在RA患者中“抑制結(jié)構(gòu)性關(guān)節(jié)損傷的進展”指預(yù)防或減慢由RA引起的結(jié)構(gòu)性關(guān)節(jié)損傷，例如基于侵蝕關(guān)節(jié)計數(shù)和/或關(guān)節(jié)損傷評分。用于測量結(jié)構(gòu)性關(guān)節(jié)損傷的進展的方法為技術(shù)人員已知，且非限制性地包括Genant改進的總Sharp評分(TSS))、侵蝕評分(ES)和/或關(guān)節(jié)間隙變窄(JSN)評分。
[0109]本文所用的術(shù)語用于輔助治療的“免疫抑制劑”指發(fā)揮作用來抑制或掩蔽本文所治療的哺乳動物的免疫系統(tǒng)的物質(zhì)。這將包括抑制細胞因子產(chǎn)生、下調(diào)或抑制自身抗原表達或掩蔽MHC抗原的物質(zhì)。這類物質(zhì)的實例包括2-氨基-6-芳基-5-取代的嘧啶(見美國專利號4，665，077);非類固醇抗炎藥(NSAID);更昔洛韋、他克莫司、糖皮質(zhì)激素(如皮質(zhì)醇或醛固酮)、抗炎劑(如環(huán)加氧酶抑制劑、5-脂肪加氧酶抑制劑或白三烯受體拮抗劑);嘌呤拮抗劑，如硫唑嘌呤或霉酚酸酯(MMF);烷化劑，如環(huán)磷酰胺；溴隱定；達那唑；氨苯砜；戊二醛(如美國專利號4，120，649中所述，其掩蔽MHC抗原)；MHC抗原和MHC片段的抗-特應(yīng)抗體；環(huán)孢菌素A ;類固醇，如皮質(zhì)類固醇或糖皮質(zhì)類固醇或糖皮質(zhì)類固醇類似物，例如強的松、甲潑尼龍，包括SOLU- MEDROL?甲潑尼龍琥珀酸鈉和地塞米松；二氫葉酸還原酶抑制劑，如氨甲喋呤(口服或皮下)；抗瘧疾劑，如氯喹和羥氯喹；柳氮磺吡啶；來氟米特；細胞因子拮抗劑，如細胞因子抗體或細胞因子受體抗體，包括抗-干擾素-α、-β或-Y抗體，抗-腫瘤壞死因子(TNF)-CI抗體(英利昔單抗(REMICADE?)或阿達木單抗)，抗-TNF-α免疫黏附素(依那西普)，抗-TNF-β抗體，抗-白細胞介素_2 (IL-2)抗體和抗-1L-2受體抗體，及抗-白細胞介素-6(IL-6)受體抗體和拮抗劑；抗-LFA-1抗體，包括抗-⑶Ila和抗-⑶18抗體；抗-1^3了4抗體；異源抗-淋巴細胞球蛋白；pan_T抗體，優(yōu)選抗-CD3或抗-CD4/CD4a抗體；含有LFA-3結(jié)合結(jié)構(gòu)域的可溶性肽(7/26/90公開的TO 90/08187);鏈激酶；轉(zhuǎn)化生長因子-β (TGF-β);鏈道酶；來自宿主的RNA或DNA ;FK506 ；RS-61443 ;苯丁酸氮芥；脫氧精胍菌素；雷帕霉素；T細胞受體(Cohen等，美國專利號 5，114，721) ;T 細胞受體片段(Offner 等，Science, 251:430-432(1991) ；W0 90/11294 ；Ianeway, Nature, 341:482(1989);和冊 91/01133) ;BAFF 拮抗劑，如 BAFF 抗體和 BR3 抗體及 zTNF4 拮抗劑(綜述見 Mackay 和 Mackay, Trends Immunol.，23:113-5 (2002));干擾T細胞輔助信號的生物物質(zhì)，如抗-⑶40受體或抗-⑶40配體(⑶154)，包括⑶40-⑶40配體的封閉抗體(例如 Durie 等，Science, 261: 1328-30 (1993) ；Mohan 等，J.1mmunol.，154:1470-80 (1995))和 CTLA4_Ig (Finck 等，Science, 265:1225-7 (1994));及 T-細胞受體抗體(EP 340，109)，如T10B9。本文的一些免疫抑制劑也是DMARD，如氨甲喋呤。本文的免疫抑制劑的實例包括環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、硫唑嘌呤、來氟米特、MMF或氨甲喋呤。
[0110]“⑶20”抗原或“⑶20”是約35kDa的非糖基化磷蛋白，其見于來自外周血或淋巴器官的超過90%的B細胞的表面。⑶20存在于正常B細胞以及惡性B細胞二者上，但不表達在干細胞上。CD20 抗原描述于例如 Clark 等，Proc.Natl.Acad.Sc1.(USA) 82:1766 (1985)中。
[0111]CD20抗體的實例包括:“C2B8”，其現(xiàn)在稱為“利妥希瑪(rituximab) ”(“RITUXAN?/MABTHERA?”)(美國專利號 5,736，137);可從 Biogen Idee, Inc.購得的命名為 “Y2B8”或“Ibritumomab Tiuxetan^ (ZEVALIN? )白勺宇乙-[90]-標(biāo)記的2B8鼠抗體(例如美國專利號5，736，137 ；2B8于1993年6月22日在檢索號HB11388下保藏于ATCC)；鼠IgG2a“BI”，也稱為“托西莫單抗(Tositumomab) ”，可選地用131I標(biāo)記來產(chǎn)生可從Corixa購得的“1311-B1”或“碘1131托西莫單抗”抗體(BEXXAR?)(還見例如美國專利號5，595，721)；鼠單克隆抗體“1F5”(例如Press等Blood69(2):584-591(1987))及其變體，包括“構(gòu)架修補”或人源化的 1F5(例如 WO 2003/002607，Leung, S.;ATCC 保藏 HB-96450);鼠 2H7 和嵌合2H7抗體(例如美國專利號5，677，180);人源化2H7(例如WO 2004/056312 (Lowman等)，且如下文所示)；靶向B細胞細胞膜中的CD20分子的HUMAX-CD20?全人、高親和力抗體(Genmab,丹麥；見例如 Glennie 和 van de Winkel, Drug Discovery Today 8:503-510(2003)；及 Cragg 等，Blood 101:1045-1052(2003)) ；W0 2004/035607 和 WO2005/103081 中所示的人單克隆抗體(Teeling 等，GenMab/Medarex) ；US 2004/0093621中所述的具有復(fù)雜的N糖苷連接的糖鏈結(jié)合于Fe區(qū)的抗體(Shitara等)；與CD20結(jié)合的單克隆抗體和抗原結(jié)合片段(例如WO 2005/000901，Tedder等)，如HB20-3、HB20-4、HB20-25 和 MB20-11 ；與 CD20 結(jié)合的單鏈蛋白質(zhì)(例如 US 2005/0186216 (Ledbetter和 Hayden-Ledbetter)> US 2005/0202534(Hayden-Ledbetter 和 Ledbetter)、 US2005/0202028(Hayden-Ledbetter 和 Ledbetter)、US 2005/0202023 (Hayden-Ledbetter和Ledbetter, Trubion Pharm Inc.)) ;CD20結(jié)合分子,如AME系列的抗體,例如,例如WO2004/103404 和 US 2005/0025764 (Watkins 等，AppliedMolecular Evolution, Inc.)中所不的 AME-33TM 抗體，及例如 WO 2005/070963 (Allan 等，Applied Molecular Evolution,Inc.)中所示的具有Fe突變的CD20抗體；CD20結(jié)合分子，如描述于WO 2005/016969和US2005/0069545 (Carr等)中的那些；例如WO 2005/014618 (Chang等)中所示的雙特異性抗體；例如 US 2005/0106108 (Leung 和 Hansen ；Immunomedics)中所述的人源化 LL2 單克隆抗體；例如 W02005/044859 和 US 2005/0123546 (Umana 等；GlycArt Biotechnology AG)中所述的抗CD20的嵌合或人源化B-Lyl抗體；A20抗體或其變體，如嵌合或人源化的A20抗體(分別為 cA20、hA20)，及 IMMUN-106(例如 US 2003/0219433, Immunomedics);及可從International Leukocyte Typing Workshop 獲得的單克隆抗體 L27、G28_2、93_1B3、B-Cl或 NU-B2 (例如 Valentine 等，在 Leukocyte Typing III (McMichael 編輯,440 頁，牛津大學(xué)出版社(1987)中)。本文優(yōu)選的CD20抗體是嵌合、人源化或人CD20抗體，更優(yōu)選利妥希瑪、人源化 2H7、嵌合或人源化 A20 抗體(Immunomedics)、HUMAX-CD20? 人 CD20 抗體(Genmab)，及與⑶20結(jié)合的免疫球蛋白/蛋白質(zhì)(Trubion Pharm Inc.)。
[0112]術(shù)語“利妥?，敗被颉癛ITUXAN?”在本文中指抗⑶20抗原，且在美國專利號7，381，560 (Anderson等)中命名為“C2B8”的遺傳改造的嵌合鼠/人單克隆抗體，包括其保留結(jié)合CD20的能力的片段。
[0113]“非類固醇抗炎藥”或“NSAID”的實例包括阿司匹林、乙酰水楊酸、布洛芬、氟比洛芬、萘普生、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、保泰松、雙氯芬酸、酮洛芬、貝諾酯、甲芬那酸、氨甲喋呤、芬布芬、阿扎丙宗；C0X-2抑制劑，如塞勒考昔(CELEBREX?; 4-(5-(4-甲基苯基)-3-( 二氟甲基)-1H-批唑_1_基)苯磺酰胺)、伐地考昔(BEXTRA ? )、美洛昔康(M0BIC?)、GR 253035 (Glaxo Wellcome);和 MK966 (Merck Sharp&Dohme)，包括其鹽和衍生物等。優(yōu)選地，它們是阿司匹林、萘普生、布洛芬、吲哚美辛或托美丁。[0114]“皮質(zhì)類固醇”指具有類固醇的一般化學(xué)結(jié)構(gòu)的幾種合成或天然存在的物質(zhì)中的任一種，其模擬或放大天然存在的皮質(zhì)類固醇的作用。合成皮質(zhì)類固醇的實例包括強的松、潑尼松龍(包括甲潑尼龍，如solu-mEDROL?甲潑尼龍琥珀酸鈉)、地塞米松或地塞米松曲安西龍(dexamethasone triamcinolone)、氫化可的松和倍他米松。本文優(yōu)選的皮質(zhì)類固醇是強的松、甲潑尼龍、氫化可的松或地塞米松。
[0115]“藥物”是治療關(guān)節(jié)損傷或其癥狀或副作用的活性藥物。
[0116]術(shù)語“藥物制劑”指這樣的制劑，其處于使得一種或多種活性成分的生物學(xué)活性有效的形式，且不包含對將要施用該制劑的個體具有不可接受的毒性的附加成分。這類制劑是無菌的。
[0117]“無菌”制劑無菌或不含所有活微生物及其芽孢。 [0118]“穩(wěn)定”制劑是這樣的制劑，其中的所有蛋白質(zhì)在保存在預(yù)期的保存溫度(例如2-80C )時基本保持其物理穩(wěn)定性和/或化學(xué)穩(wěn)定性和/或生物學(xué)活性。優(yōu)選地，該制劑在保存時基本保持其物理和化學(xué)穩(wěn)定性，以及其生物學(xué)活性。通常根據(jù)該制劑的預(yù)期貨架期來選擇保存期。此外，該制劑優(yōu)選在凍(例如-20°C)融制劑后，例如在一個或多個凍融循環(huán)后穩(wěn)定。用于測量蛋白質(zhì)穩(wěn)定性的多種分析技術(shù)在本領(lǐng)域可得，并綜述于例如Peptide andProtein Drug Delivery, 247-301, Vincent Lee 編輯，Marcel Dekker, Inc.,New York,NewYork,Pubs.(1991)和 Jones,A.Adv.Drug Delivery Rev.10:29-90(1993)中?？梢栽谶x定的溫度下測量穩(wěn)定性選定的時期?？梢砸远喾N不同的方式定性和/或定量評價穩(wěn)定性，包括評價聚集體形成(例如使用大小排阻層析、通過測量濁度和/或通過目檢)；通過用陽離子交換層析或毛細管區(qū)帶電泳評估電荷異質(zhì)性；SDS-PAGE分析來比較還原抗體和完整抗體；評價抗體的生物學(xué)活性或抗原結(jié)合功能等。
[0119]本文的“穩(wěn)定劑”是賦形劑或兩種或多種賦形劑的混合物，其穩(wěn)定藥物制劑。例如，穩(wěn)定劑可以防止凍融引起的不穩(wěn)定性，或其他熱誘導(dǎo)的制劑的不穩(wěn)定化。本文的示例性賦形劑包括表面活性劑和氨基酸，如精氨酸或甲硫氨酸(包括其衍生物)。
[0120]本文所用的術(shù)語“表面活性劑”指可藥用表面活性劑。在本發(fā)明的制劑中，表面活性劑的量描述為以重量/體積表示的百分比。最常用的重量/體積單位是mg/mL。可藥用表面活性劑的適宜實例包括聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚乙烯聚丙二醇、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯烷基醚(例如聚氧乙烯單十二醚、烷基苯基聚氧乙烯醚(Triton-X))、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(Poloxamer, Pluronic)和十二烷基硫酸鈉(SDS)。最適宜的聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯是多乙氧基醚20(在商標(biāo)TWEEN 20?下銷售)和多乙氧基醚80 (在商標(biāo)TWEEN 80?下銷售)。最適宜的聚乙烯-聚丙烯共聚物是在名稱PLUR0NIC ?F68或POLOXAMER 188⑧下銷售的那些。優(yōu)選的聚氧乙烯硬脂酸酯是在商標(biāo)MYRJ?下銷售的那些。最適宜的聚氧乙烯烷基醚是在商標(biāo)BRIJ?下銷售的那些。最適宜的烷基酚聚氧乙烯醚在商品名TRITON-X⑧下銷售。
[0121]本文所用的術(shù)語“緩沖液”指可藥用緩沖液，其通過其酸/堿共軛成分的作用來抵抗pH變化?？蛇x地，制劑的pH在5至7的范圍內(nèi)，例如5.5至6.5，最優(yōu)選約pH 6，所利用的緩沖液為制劑達到這種希望的pH。本發(fā)明的適宜的可藥用緩沖液包括但不限于組氨酸緩沖液、檸檬酸緩沖液、葡糖酸緩沖液、琥珀酸緩沖液、乙酸緩沖液、甘氨酰甘氨酸及其他有機酸緩沖液和磷酸緩沖液。優(yōu)選的緩沖液包含L-組氨酸，或L-組氨酸與L-組氨酸鹽酸、等滲劑的混合物，及可能的用本領(lǐng)域已知的酸或堿調(diào)節(jié)pH。最優(yōu)選的是組氨酸(例如L-組氨酸)。
[0122]“等滲的”意指目的制劑具有與人血基本上相同的滲透壓。等滲制劑通常將具有約250至350m0sm的滲透壓?？梢杂美缯羝麎盒突虮鶅鲂蜐B透壓計測量等滲性。
[0123]本發(fā)明的“液體制劑”或“水性制劑”指在至少約2至約8°C的溫度下是液體的制劑。
[0124]術(shù)語“凍干制劑”指通過以下干燥的制劑:冷凍制劑，隨后通過本領(lǐng)域已知的任意凍干法(例如市售凍干設(shè)備)從冷凍的內(nèi)容物升華冰。這類制劑可以重構(gòu)在適宜的稀釋劑(如水、無菌注射用水、鹽溶液等)中，以形成適宜對個體施用的重構(gòu)液體制劑。
[0125]“乙酰透明質(zhì)酸(hyaluronan)”(縮寫為“HA”，也稱為“透明質(zhì)酸”或“透明質(zhì)酸鹽”)是廣泛分布于結(jié)締組織、上皮組織和神經(jīng)組織中的陰離子、非硫酸化糖胺聚糖。
[0126]“透明質(zhì)酸酶”是降解透明質(zhì)酸的酶。在人類中，存在六個相關(guān)基因，包括HYALPI (假基因)、HYALl、HYAL2、HYAL3、HYAL4 和 PH20/SPAM1。本文的術(shù)語包括“酸活性”酶(如HYAL1)和“中性活性”酶(如PH20)。它還包括有或無糖基磷脂酰肌醇錨的酶；優(yōu)選地，透明質(zhì)酸酶是可溶的或缺乏錨。可以將透明質(zhì)酸酶包含在藥物制劑中，以便于將治療藥物施用入皮下組織、降低間質(zhì)組織的黏度、允許SC施用更大的體積和/或增加另一注射藥物的吸收和分散。本文的藥物制劑中的透明質(zhì)酸酶的特征在于，對制劑中抗-1L-6R抗體的分子完整性無不良作用，雖然它改變抗-1L-6R抗體向體循環(huán)的遞送，但它不具有可以提供或有助于全身吸收的抗-1L-6R抗體的療效的任何特性。關(guān)于本發(fā)明的透明質(zhì)酸酶，還見WO2004/078140、W02006/091871和美國專利號7，767，429。在歐洲國家批準(zhǔn)的透明質(zhì)酸酶產(chǎn)品包括HYALASE ?D在美國批準(zhǔn)的動物來源的透明質(zhì)酸酶產(chǎn)品包括VITRASE?、HYDRASE?和AMPHADASE?o本文優(yōu)選的透明質(zhì)酸酶是重組人PH20。
[0127]“重組人pH20” (縮寫為“rHuPH20”)指包含截短的人PH20氨基酸序列的可溶性、中性PH活性酶。它可以帶著35個氨基酸的信號肽合成，該信號肽在分泌過程中從N端去除，以提供見于一些牛透明質(zhì)酸酶制劑中的N端氨基酸序列。優(yōu)選地，本文的rHuPH20包含可在CAS注冊號757971-58-7下獲得或如美國專利號7，767，429中所公開的氨基酸序列，該專利在此明確引用作為參考，且具有約61kDa的分子量。還見Frost,G.1.,“Recombinanthuman hyaluronidase(rHuPH20):an enabling platform for subcutaneous drug andfluid administration，，，Expert Opinion on Drug Delivery 4:427-440(2007)。本文的術(shù)語包括可從 Halozyme Therapeutics Inc.購得的 rHuPH20 (HYLENEX ? )。
[0128]“皮下施用器械”指諸如注射器、注射器械、灌注泵、注射筆、無針器械、膜片遞送系統(tǒng)等的器械，其適于或設(shè)計為通過皮下途徑施用藥物或藥物制劑。在一個實施方案中，該器械施用約0.9mL、1.8mL或3.6mL的藥物制劑。
[0129]用“包裝說明書”來指通常包含在治療產(chǎn)品的商業(yè)包裝中的說明，其包含關(guān)于適應(yīng)癥、用法、劑量、施用、禁忌癥、待與所包裝的產(chǎn)品組合的其他治療產(chǎn)品的信息，和/或關(guān)于這類治療產(chǎn)品的用途的警告。
[0130]在本文中，“纖維性疾病”是涉及器官和/或組織中形成過量纖維狀結(jié)締組織的疾病。本文的纖維性疾病的實例包括:系統(tǒng)性硬化病(硬皮病)、瘢痕疙瘩、肥厚性瘢痕、灼傷性瘢痕、肝纖維化、肝硬化、肺動脈高壓、肺纖維化(包括特發(fā)性肺纖維化，IPF)、心臟纖維、化、腎纖維化、肝纖維化等。在一個實施方案中，該纖維性疾病是系統(tǒng)性硬化病。
[0131]“系統(tǒng)性硬化病”(SSc)或“硬皮病”是復(fù)雜而異質(zhì)的疾病，其主要特征是皮膚和組織纖維化、血管改變及抗多種細胞抗原的自身抗體等。系統(tǒng)性硬化病的臨床表現(xiàn)形式可以從有限的皮膚累及至嚴(yán)重的內(nèi)部器官功能異常。內(nèi)部臟器病理是促成此疾病發(fā)病率的主要因素，最常累及腎、食道、心臟和肺。普遍接受的SSc分類中存在兩個主要亞組:有限性皮膚 SSc (IcSSc)和彌漫性皮膚 SSc (dcSSc)。Gabrielli 等 Mechanisms of disease.Scleroderma.N Engl J Med 360:1989-2003(2009)。
[0132]在一個實施方案中，基于以下，按照美國風(fēng)濕病學(xué)會(前美國風(fēng)濕病協(xié)會)系統(tǒng)性硬皮病分類標(biāo)準(zhǔn)分類系統(tǒng)性硬化病:[0133]主要標(biāo)準(zhǔn):近彌漫性(軀干)硬化(皮膚緊致、增厚和非點狀硬結(jié))；和
[0134]次要標(biāo)準(zhǔn):⑴指趾硬皮病(僅手指和腳趾)；(2)指點狀瘢痕或指墊物質(zhì)丟失(指腹缺損)；和(3)雙側(cè)基底肺纖維化，其中系統(tǒng)性硬化病患者應(yīng)滿足主要標(biāo)準(zhǔn)或三條次要標(biāo)準(zhǔn)中的兩條。見 Subcommittee for Scleroderma Criteria of the American RheumatismAssociation.Diagnostic and Therapeutic Criteria Committee.Preliminary criteriafor the classification of systemic sclerosis(scleroderma).Arthritis Rheum 23:581-90(1980)。
[0135]I1.抗-1L-6R抗體的產(chǎn)生
[0136]本發(fā)明的方法和制成品使用或摻入與人IL-6R結(jié)合的抗體。用于產(chǎn)生或篩選抗體的IL-6R抗原可以是例如IL-6R的可溶形式或其部分(例如胞外結(jié)構(gòu)域)，其包含希望的表位。備選地或此外，可以用在其細胞表面表達IL-6R的細胞來產(chǎn)生或篩選抗體。對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，用于產(chǎn)生抗體的其他形式的IL-6R將顯而易見。
[0137]在一個實施方案中，該抗體是抗體片段，上文公開了多種這類片段。
[0138]在一個實施方案中，該抗體是完整抗體或全長抗體。取決于其重鏈恒定結(jié)構(gòu)域的氨基酸序列，可以將完整抗體分配至不同種類。存在五個主要種類的完整抗體:IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，這些中的幾個可以進一步劃分為亞類(同種型)，例如IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgA和IgA2。對應(yīng)于不同種類的抗體的重鏈恒定結(jié)構(gòu)域分別稱為α、δ、ε、y和μ。不同種類的免疫球蛋白的亞基結(jié)構(gòu)和三維構(gòu)型眾所周知。在優(yōu)選實施方案中，該抗-1L-6R抗體是IgGl或IgM抗體。
[0139]用于產(chǎn)生抗體的技術(shù)是已知的，且上文在本文的定義部分提供了實例。在優(yōu)選實施方案中，該抗體是嵌合、人源化或人抗體或其抗原結(jié)合片段。優(yōu)選地，該抗體是人源化全長抗體。
[0140]可獲得多種技術(shù)來測定抗體與IL-6R的結(jié)合。一種這種測定是用于確認與人IL-6R結(jié)合的能力的酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)。見例如美國專利號5，795,965。根據(jù)此測定，用含有抗-1L-6R抗體的樣品孵育IL-6R(例如重組sIL_6R)包被的平板，并測定抗體與S1L-6R的結(jié)合。
[0141]優(yōu)選地，該抗-1L-6R抗體例如通過抑制IL-6與IL-6R的結(jié)合來中和1L_6活性。用于評價這種抑制的示例性方法公開于例如美國專利號5，670，373和5，795，965中。根據(jù)此方法，評價了抗體與IL-6競爭IL-6R的能力。例如，用IL-6R(例如重組sIL_6R)包被平板，與標(biāo)記的IL-6 —起加入包含抗-1L-6R抗體的樣品，并測量抗體阻斷標(biāo)記的IL-6與IL-6R結(jié)合的能力。見美國專利號5，795，965。備選地或此外，按照Taga等J.Exp.Med.，166 =967(1987)的方法進行IL-6與膜結(jié)合的IL-6R的結(jié)合的鑒定。用依賴IL-6的人T細胞白血病細胞系KT3確認中和活性的測定也可得，見美國專利號5，670，373和Shimizu等Blood 72 =1826(1988)。
[0142]本文的抗-1L-6R抗體的非限制性實例包括PM-1抗體(Hirata等,J.1mmunol.143:2900-2906(1989))，AUK12-20、AUK64-7 和 AUK146-15 抗體(美國專利號 5，795，965)，及其人源化變體，包括例如托珠單抗。見美國專利號5，795，965。用于本發(fā)明的重構(gòu)人抗體的優(yōu)選實例包括人源化或重構(gòu)的抗-白細胞介素(IL-6)受體抗體(hPM-Ι或MRA)(見美國專利號 5，795，965)。
[0143]本文的抗體優(yōu)選在用編碼其重鏈和輕鏈的核酸序列轉(zhuǎn)化的宿主細胞(例如，已用其中具有該核酸的一個或多個載體轉(zhuǎn)化該宿主細胞)中重組產(chǎn)生。優(yōu)選的宿主細胞是哺乳動物細胞，最優(yōu)選中國倉鼠卵巢(CHO)細胞。
[0144]II1.藥物制劑
[0145]通過將具有希望的純度的抗體與可選的可藥用載體、賦形劑或穩(wěn)定劑(Remington, s Pharmaceutical Sciences 第 16 版，Osol, Α.編輯(1980))混合，以凍干制劑或水溶液的形式制備用于本發(fā)明的抗體的治療性制劑用于保存?？伤幱幂d體、賦形劑或穩(wěn)定劑在所利用的劑量和濃度下對受體無毒性，且包括緩沖液，如磷酸、檸檬酸和其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸和甲硫氨酸；防腐劑(如十八烷基二甲基芐基氯化銨；氯己雙銨；苯扎氯銨(benzalkonium chloride)、苯索氯銨；苯酹；丁醇或節(jié)醇；對羥基苯甲酸烷基酯，如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯；鄰苯二酚；間苯二酚；環(huán)己醇；3-戊醇；和間甲酚)；低分子量(少于約10個殘基)多肽；蛋白質(zhì)，如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、組氨酸、精氨酸或賴氨酸；單糖、二糖和其他糖類，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，如EDTA ;糖，如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成鹽抗衡離子，如鈉；金屬絡(luò)合物(例如Zn-蛋白質(zhì)絡(luò)合物)；和/或非離子型表面活性劑，如TWEEN?、PLUR0NICS?或聚乙二醇(PEG)。
[0146]根據(jù)需要，本文 的制劑還可以包含一種以上活性化合物，優(yōu)選相互無不利影響的具有互補活性的那些。這類藥物的類型和有效量取決于例如存在于該制劑中的抗體的量及個體的臨床參數(shù)。下文討論示例性的這類藥物。
[0147]活性成分還可以包載在例如通過凝聚技術(shù)或通過界面聚合制備的微囊(例如，分別為羥甲基纖維素微囊或明膠微囊和聚_(甲基丙烯酸甲酯)微囊)中、膠體藥物遞送系統(tǒng)(例如脂質(zhì)體、白蛋白微球、微乳、納米顆粒和納米囊(nanocapsule))中或粗滴乳狀液中。這類技術(shù)公開于 Remington' s Pharmaceutical Sciences 第 16 版,Osol, A 編輯(1980)中。
[0148]可以制備緩釋制劑。緩釋制劑的適宜的實例包括含有抗體的固體疏水聚合物的半透性基質(zhì)，該基質(zhì)是成形物品的形式，例如膜或微囊。緩釋基質(zhì)的實例包括聚酯、水凝膠(例如聚(甲基丙烯酸-2-羥乙酯)或聚(乙烯醇))、聚交酯(美國專利號3，773，919)、L-谷氨酸和Y乙基-L-谷氨酸的共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物如LUPR0NDEP0T?(由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林組成的可注射微球)和聚-D-(-)-3-羥基丁酸。[0149]待用于體內(nèi)施用的制劑必須無菌。這易于通過濾過無菌濾膜來達到。
[0150]在一個實施方案中，本發(fā)明的含有抗-1L-6R抗體的液體制劑包含高濃度的抗-1L-6R抗體,優(yōu)選50-300mg/mL、更優(yōu)選100-300mg/mL、還更優(yōu)選120-250mg/mL、還更優(yōu)選 150-200mg/mL、例如約 180mg/mL 抗-1L-6R 抗體。
[0151]在一個實施方案中，具有高抗-1L-6R抗體濃度的制劑在制劑中包含精氨酸和/或甲硫氨酸作為穩(wěn)定劑或賦形劑。
[0152]作為用于本發(fā)明的精氨酸，可以使用精氨酸化合物本身、其衍生物及其鹽中的任一種。優(yōu)選L-精氨酸及其鹽。作為用于本發(fā)明的甲硫氨酸，可以使用甲硫氨酸化合物本身、其衍生物及其鹽中的任一種。優(yōu)選L-甲硫氨酸及其鹽。在本發(fā)明的含有抗體的液體制劑包含精氨酸而不包含甲硫氨酸的情況下，精氨酸的濃度優(yōu)選50至1500mM、更優(yōu)選100至lOOOmM、還更優(yōu)選200至700mM。在本發(fā)明的含有抗體的液體制劑包含精氨酸和甲硫氨酸的情況下，精氨酸和甲硫氨酸的總濃度優(yōu)選50至1200mM，例如，優(yōu)選地，精氨酸濃度為40至IOOOmM,甲硫氨酸濃度為10至200mM ;更優(yōu)選地,精氨酸濃度為50至700mM,甲硫氨酸濃度為10至IOOmM ;還更優(yōu)選地，精氨酸濃度為100至300mM，甲硫氨酸濃度為10至50mM。
[0153]用緩沖劑來制備緩沖溶液，緩沖劑是用于維持溶液的pH的物質(zhì)。在本發(fā)明的含有高濃度抗體的液體制劑中，制劑的pH優(yōu)選是5至7,更優(yōu)選5.5至6.5,最優(yōu)選pH 6?？梢杂糜诒景l(fā)明的緩沖劑是可以在此范圍內(nèi)調(diào)節(jié)PH且是可藥用的緩沖劑。這種緩沖劑為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知，其實例包括無機鹽，如磷酸鹽(鈉鹽或鉀鹽)和碳酸氫鈉；有機酸鹽，如檸檬酸鹽(鈉鹽或鉀鹽)、乙酸鈉和琥珀酸鈉；及酸，如磷酸、碳酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸和葡糖酸。此外，還可以 使用Tris緩沖液、Good' s緩沖液(如MES、M0PS和HEPES)、組氨酸(例如組氨酸鹽酸鹽)和甘氨酸。該緩沖液優(yōu)選是組氨酸緩沖液或甘氨酸緩沖液，且尤其優(yōu)選組氨酸緩沖液。緩沖溶液的濃度通常是I至500mM，優(yōu)選5至IOOmM,還更優(yōu)選10至20mM。在使用組氨酸緩沖液的情況下，緩沖溶液以優(yōu)選5至25mM、更優(yōu)選10至20mM的濃度包含組氨酸。
[0154]本發(fā)明的制劑可以進一步包含表面活性劑。表面活性劑的典型實例包括非離子型表面活性劑，例如，失水山梨糖醇脂肪酸酯，如失水山梨糖醇單辛酸酯、失水山梨糖醇單月桂酸酯和失水山梨糖醇單棕櫚酸酯；甘油脂肪酸酯，如甘油單辛酸酯、甘油單肉豆蘧酸酯和甘油單硬脂酸酯；聚甘油脂肪酸酯，如十聚甘油單硬脂酸酯、十聚甘油二硬脂酸酯和十聚甘油單亞油酸酯；聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，如聚氧乙烯山梨糖醇酐單月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐單硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐單棕櫚酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐三油酸酯和聚氧乙烯山梨糖醇酐三硬脂酸酯；聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯，如聚氧乙烯山梨糖醇四硬脂酸酯和聚氧乙烯山梨糖醇四油酸酯；聚氧乙烯甘油脂肪酸酯，如聚氧乙烯甘油單硬脂酸酯；聚乙二醇脂肪酸酯，如聚乙二醇二硬脂酸酯；聚氧乙烯烷基醚，如聚氧化乙烯十二烷基醚；聚氧乙烯-聚氧丙烯烷基醚，如聚氧乙烯聚氧丙烯乙二醇醚、聚氧乙烯聚氧丙烯丙醚和聚氧乙烯聚氧丙烯十六醚；聚氧乙烯烷基苯基醚，如聚氧化乙烯壬基苯基醚；聚氧化乙烯硬化蓖麻油，如聚氧化乙烯蓖麻油和聚氧化乙烯硬化蓖麻油(聚氧化乙烯氫化蓖麻油)；聚氧化乙烯蜂蠟衍生物，如聚氧化乙烯山梨糖醇蜂蠟；聚氧化乙烯羊毛脂衍生物，如聚氧化乙烯羊毛脂；具有6至18的HLB的表面活性劑，如聚氧乙烯脂肪酸酰胺，例如聚氧乙稀硬脂酰胺；陰離子型表面活性劑，例如具有Cltl-C18烷基的烷基硫酸鹽，如十TK烷基硫酸納、十二烷基硫酸納和油基硫酸納；聚氧乙稀烷基釀硫酸鹽，其中加入的環(huán)氧乙烷單位的平均摩爾數(shù)為2至4，烷基的碳原子數(shù)為10至18，如聚氧乙烯十二烷基硫酸鈉；具有C8-C18烷基的琥珀酸烷基酯磺酸鹽，如琥珀酸十二酯磺酸鈉；天然表面活性劑，如卵磷脂和甘油磷脂；神經(jīng)鞘氨醇磷脂，如鞘磷脂 '及C12-C18脂肪酸的蔗糖酯。這些表面活性劑可以單獨加入本發(fā)明的制劑，或者可以組合加入這些表面活性劑中的兩種或多種。
[0155]優(yōu)選的表面活性劑是聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯和聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚，尤其優(yōu)選的是多乙氧基醚20、21、40、60、65、80、81和85，及Pluronic型表面活性劑，最優(yōu)選的是多乙氧基醚 20 和 80 及 Pluronic F-68 (Poloxamer 188)。
[0156]在本發(fā)明的抗體制劑中加入的一種或多種表面活性劑的量通常是0.0001指10%(w/v)、優(yōu)選 0.001 至 5%、更優(yōu)選 0.005 至 3%。
[0157]在一個實施方案中，本發(fā)明的制劑包含:(a)抗-1L-6受體抗體；(b) —種或多種緩沖劑(例如組氨酸緩沖劑)；(c) 一種或多種氨基酸作為穩(wěn)定劑(例如精氨酸和/或甲硫氨酸)；和(d) —種或多種表面活性劑。
[0158]在一個實施方案中，該制劑還以這樣的量包含一種或多種透明質(zhì)酸酶(例如rHuPH20)，該量允許施用更高體積的藥物產(chǎn)品和/或增強皮下施用入用該制劑治療的患者的體循環(huán)中的抗-1L-6R抗體的吸收。
[0159]根據(jù)本發(fā)明的此實施方案，提供藥物組合物，其:以從約100mg/mL至約300mg/mL (例如180mg/mL)的量包含抗-1L-6R抗體(例如托珠單抗)，以從約1，400至約1，600U/mL(例如約l，500U/mL)的量包含透明質(zhì)酸酶。優(yōu)選地，該組合物進一步包含緩沖劑(例如，其中該緩沖劑是組氨酸，PH 5.5至6.5)和/或一種或多種穩(wěn)定劑(例如甲硫氨酸、精氨酸和多乙氧基醚)。
[0160]以足夠的量提供制劑中的透明質(zhì)酸酶的濃度，使得達到共同施用的抗-1L-6R抗體的增加的分散和吸收。透明質(zhì)酸酶的有效量優(yōu)選約1，000至16，000U/ml，基于假定的100，000U/mg的比活,該量由此對應(yīng)于約0.0lmg至0.15mg蛋白質(zhì)。制劑中透明質(zhì)酸酶的優(yōu)選濃度是約1，400U/mL至1，600U/mL，最優(yōu)選的是約1，500U/mL的濃度。
[0161]透明質(zhì)酸酶可以衍生自動物、人樣品或基于重組DNA技術(shù)制備。最優(yōu)選的是重組人 PH20(rhPH20)。
[0162]優(yōu)選地，該制劑是等滲的。
[0163]IV.抗-1L-6R抗體的治療用途
[0164]在一方面，本發(fā)明提供在患者中治療IL-6介導(dǎo)的障礙的方法， 其包括對該患者皮下施用抗-1L-6受體(IL-6R)抗體，其中該抗-1L-6R抗體作為每個劑量162mg的固定劑量施用(例如每周、每兩周或每十天)。
[0165]本文中待治療的IL-6介導(dǎo)的障礙的實例包括:自身免疫病、骨質(zhì)疏松、瘤形成、老化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA)(包括系統(tǒng)性JIA(sJIA)和多關(guān)節(jié)型JIA (pcJIA))、銀屑病關(guān)節(jié)炎、巨大淋巴結(jié)增生、克隆病、多發(fā)性骨髓瘤、風(fēng)濕性多肌痛、腎小球腎炎、漿細胞瘤或漿細胞增多癥、骨髓瘤(包括多發(fā)性骨髓瘤)、高免疫球蛋白血癥、貧血、腎炎(如腎小球膜增生性腎炎)、惡病質(zhì)(包括癌性惡病質(zhì))、腫瘤、T細胞介導(dǎo)的疾病(例如葡萄膜炎、慢性甲狀腺炎、遲發(fā)型超敏反應(yīng)、接觸性皮炎或特應(yīng)性皮炎)、狼瘡(包括狼瘡腎炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡)、炎性腸病(包括克隆病和潰瘍性結(jié)腸炎)、胰腺炎、銀屑病、骨關(guān)節(jié)炎、成年型斯蒂爾病、間皮瘤、脈管炎、胰島移植術(shù)(例如胰腺胰島移植術(shù))、心肌梗塞(心衰竭、局部缺血誘發(fā)的嚴(yán)重心律不齊)、心臟移植、前列腺癌、脈絡(luò)膜新血管形成(例如年齡相關(guān)性黃斑變性、特發(fā)性脈絡(luò)膜新血管形成、cyopic脈絡(luò)膜新血管形成、特發(fā)性脈絡(luò)膜新血管形成)、肌萎縮、慢性排斥、眼睛炎性疾病(例如全葡萄膜炎、前葡萄膜炎、中葡萄膜炎、鞏膜炎、角膜炎、眶炎癥、視神經(jīng)炎、干眼、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變、手術(shù)后炎癥)、移植物抗宿主疾病(GVHD)、纖維性障礙(如系統(tǒng)性硬化病)、巨細胞性動脈炎(GCA)、強直性脊柱炎和高安動脈炎(TA)、結(jié)節(jié)性動脈炎等。
[0166]在一個實施方案中，該IL-6介導(dǎo)的障礙是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
[0167]在一個實施方案中，該IL-6介導(dǎo)的障礙是幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA)。
[0168]在一個實施方案中，該IL-6介導(dǎo)的障礙是系統(tǒng)性JIA(sJIA)。
[0169]在一個實施方案中，該IL-6介導(dǎo)的障礙是多關(guān)節(jié)型JIA(pcJIA)。
[0170]在一個實施方案中，該IL-6介導(dǎo)的障礙是系統(tǒng)性硬化病。
[0171]在一個實施方案中，該IL-6介導(dǎo)的障礙是巨細胞性動脈炎(GCA)。
[0172]在一個實施方案中，該IL-6介導(dǎo)的障礙是銀屑病關(guān)節(jié)炎。
[0173]在一個實施方案中，該IL-6介導(dǎo)的障礙是葡萄膜炎。
[0174]在一個實施方案中，該待治療的患者患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,這類患者包括DMARD反應(yīng)不足患者、TNF抑制劑反應(yīng)不足患者、未使用過氨甲喋呤(MTX)或已停用MTX的患者、患有活性疾病的患者、患有中等嚴(yán)重的RA的患者等。
[0175]在一個實施方案中，該方法包括通過對患者皮下施用托珠單抗來在該患者中治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，其中該托珠單抗作為每個劑量162mg的固定劑量每周或每兩周施用?？蛇x地，還用一種或多種非生物改變疾病的抗風(fēng)濕藥(DMARD)(如氨甲喋呤)治療該患者。
[0176]本發(fā)明還涉及通過每兩周對患者皮下施用162mg抗-1L-6R抗體的固定劑量來在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)患者中抑制結(jié)構(gòu)性關(guān)節(jié)損傷的進展的方法。根據(jù)此方法，可以在第24周(或6個月)和/或第48周(或I年)評估結(jié)構(gòu)性關(guān)節(jié)損傷，并發(fā)現(xiàn)其受抑制(例如相對于未用抗-1L-6R抗體治療的患者)。
[0177]本發(fā)明還提供在患者中治療IL-6介導(dǎo)的障礙(如RA)的方法，其包括對患者皮下施用抗-1L-6R抗體(例如托珠單抗)和透明質(zhì)酸酶(例如rhPH20)，其中該抗-1L-6R抗體作為每個劑量324mg或每個劑量648mg的固定劑量施用。優(yōu)選地,每四周或每月一次施用該固定劑量。可選地，該抗-1L-6R抗體和透明質(zhì)酸酶一起配制或組合在對患者皮下施用的單種藥物組合物中。
[0178]根據(jù)本發(fā)明，該抗-1L-6R抗體可以與透明質(zhì)酸酶(如rHuPH20) —起施用。rHuPH20的最終劑量取決于施用的制劑體積。施用的透明質(zhì)酸酶的示例性劑量在從1，000至10，000U的范圍內(nèi)，例如約I, 350U、約2，700U或約5，400U。例如，在0.9mL中施用I, 350U的 rHuPH20 ;在 1.8mL 中施用 2，700U 的 rHuPH20 ;或在 3.6mL 中施用 5，400U 的 rHuPH20?？?1L-6R抗體和透明質(zhì)酸酶可以在相同或分開的制劑中同時或順次施用。優(yōu)選地，抗體和酶配制在一起并同時施用，例如通過單個SC施用器械。
[0179]在一個實施方案中，以對治療JIA有效的量對幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA)患者皮下施用抗-1L-6R抗體(例如托珠單抗)。[0180]在一個實施方案中，該患者患有系統(tǒng)性JIA (sJIA)?？蛇x地每周用162mg抗體(例如托珠單抗)(如果患者體重> 30千克)和每10 (± I)天用162mg抗體(例如托珠單抗)(如果患者體重<30千克)治療這種sJIA患者。在備選實施方案中，每周或每兩周用162mg抗體(例如托珠單抗)治療體重< 30千克的sJIA患者。還在另一實施方案中，每周用108mg抗體(例如托珠單抗)治療體重< 30千克的sJIA患者。
[0181]在另一實施方案中，患者患有多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(pcJIA)?？蛇x地每兩周用162mg抗體(例如托珠單抗)治療這種患者。
[0182]在另一實施方案中，以對治療纖維性疾病有效的量對患有纖維性疾病(例如系統(tǒng)性硬化病)的患者皮下施用抗-1L-6R抗體。在該障礙是系統(tǒng)性硬化病時，相對于安慰劑，該治療可選地改善皮膚硬化(例如通過改進的Rodnan皮膚評分(mRSS)評估)、改善物理功能(例如通過硬皮病健康評估問卷-失能指數(shù)(HAQ-DI)評估)和/或減慢器官損傷的進展。對于纖維性疾病(如系統(tǒng)性硬化病)的治療，該抗體(例如托珠單抗)可選地作為每個劑量162mg的固定劑量例如每周或每兩周施用。
[0183]在另一實施方案中，以對治療巨細胞性動脈炎(GCA)有效的量皮下施用抗-1L-6R抗體來治療GCA。可選地，該抗體作為每個劑量162mg的固定劑量對GCA患者施用(例如每周或每兩周)?？蛇x地進一步用初始(短期)療程的皮質(zhì)類固醇治療該GCA患者。這種GCA治療可以在GCA患者中減少GCA的病征和癥狀、維持臨床緩解和/或減少或停止皮質(zhì)類固醇使用。本文的GCA包括新發(fā)性GCA和頑固性GCA，可選地在成年患者中。
[0184]在本文的所有方法的一個實施方案中，不對個體施用抗-1L-6R抗體(可選地與透明質(zhì)酸酶配制在一起)以外的藥物來治療IL-6介導(dǎo)的障礙。
[0185]在本文的任意方法 的另一實施方案中，可以與抗-1L-6R抗體一起對個體施用有效量的一種或多種治療該障礙的附加藥物。該附加藥物可以是一種或多種藥物，且包括例如免疫抑制劑、非類固醇抗炎藥(NSAID)、改變疾病的抗風(fēng)濕藥(DMARD)、氨甲喋呤(MTX)、抗-B細胞表面標(biāo)記抗體、抗-CD20抗體、利妥?，?、TNF抑制劑、皮質(zhì)類固醇和共刺激調(diào)節(jié)物或其任意組合。
[0186]這類附加藥物的實例包括免疫抑制劑(如米托蒽醌(NOVANTRONE? )>氨甲喋呤、環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、來氟米特和硫唑嘌呤)；靜脈內(nèi)免疫球蛋白(Y球蛋白)；淋巴細胞排除療法(例如米托蒽醌、環(huán)磷酰胺、CAMPATH?抗體、抗-CD4、克拉屈濱、具有至少兩個自體反應(yīng)B細胞的Ig受體特異性識別的含有脫免疫(de-1mmunized)、自體反應(yīng)抗原或其片段的結(jié)構(gòu)域的多肽構(gòu)建體(W0 2003/68822)、全身照射、骨髓移植)；整聯(lián)蛋白拮抗劑或抗體(例如LFA-1抗體，如可從Genentech購得的依法利珠單抗(efalizumab) /RAPTIVA?，或α 4整聯(lián)蛋白抗體，如可從Biogen獲得的那他珠單抗(natalizumab) /ANTEGREN?，或上文指出的其他抗體)；類固醇，如皮質(zhì)類固醇(例如潑尼松龍、甲潑尼龍，如注射用S0LU-MEDR0L?甲潑尼龍琥珀酸鈉，強的松，如低劑量強的松、地塞米松或糖皮質(zhì)類固醇，例如經(jīng)關(guān)節(jié)注射，包括全身性皮質(zhì)類固醇療法)；非淋巴細胞排除免疫抑制療法(例如MMF或環(huán)孢菌素)；“抑制素”類的降膽固醇藥物(其包括西伐他汀(cerivastatin) (BAYC0L?)、氟伐他汀(LESC0L?)、阿托伐他汀(LIPIT0R?)、洛伐他汀(MEVAC0R?)、普伐他汀(PRAVACH0L?)和西伐他汀(simvastatin) (Z0C0R?));雌二醇；睪酮(可選地按提高的劑量；Stuve等Neurology 8:290-301(2002));雄激素；激素替代療法；TNF抑制劑，如抗TNF- α的抗體；DMARD ；NSAID ;血漿去除術(shù)或血漿交換；甲氧芐啶_磺胺甲噁唑(BACTRM?、SEPTRA?);霉酚酸酯；H2阻斷劑或質(zhì)子泵抑制劑(在使用可能致潰瘍的免疫抑制療法的過程中)；左甲狀腺素；環(huán)孢菌素A(例如SANDIMMUNE?);生長抑素(somatastatin)類似物；DMARD或NSAID ;細胞因子拮抗劑，如抗體；抗代謝物；免疫抑制劑；康復(fù)手術(shù)；放射性碘；甲狀腺切除；BAFF拮抗劑，如BAFF或BR3抗體或免疫黏附素；抗-⑶40受體或抗-⑶40配體(⑶154) ;B-細胞拮抗劑或抗體，包括抗-⑶20抗體，如利妥?，敾驃W法木單抗(ofatumumab) ;IL_1 阻斷劑，如 rHUIL-lRa(Anakira, Amgen-Synergen)和噻洛芬酸1-1B抑制劑(Hoechst);及共刺激調(diào)節(jié)物，如CTLA-4-1g融合蛋白ORENCIA?(阿巴西普(abatacept)) (Bristol-Myers Squibb);恩莫單抗(enlimomab)(抗-1CAM-1單克隆抗體)；CD0-855(特異性結(jié)合II類MHC復(fù)合體的區(qū)域的人源化抗體，Celltech)；CH-3298 (Chiroscience);阿西美辛(Merck) ；GW353430(抗-CD23 單克隆抗體，GlaxoWellcome) ；GR 252025 (C0X02 抑制劑，Glaxo Wellcome) ;4162W94 (抗-CD4 人源化抗體，Glaxo Wellcome);硫唑票呤(DMARD, Glaxo Welcome);青霉胺和非諾洛芬(Eli Lilly)；
坐寸O
[0187]可選地，該第二或附加藥物選自非生物DMARDS、NSAID和皮質(zhì)類固醇。
[0188]本文所示的這些附加藥物通常以與此前所用的劑量和給藥途徑相同的劑量或給藥途徑使用，或者是此前所利用的劑量的約I至99%。如果使用這類附加藥物，優(yōu)選地，以比不存在第一藥物時 低的量使用它們，尤其是在用該第一藥物首次給藥后的給藥中，以消除或減少由此引起的副作用。
[0189]附加藥物的組合施用包括用分開的制劑或單種藥物制劑一起施用(同時施用)，及以任一順序連續(xù)施用，其中優(yōu)選存在兩種(或所有)活性劑(藥物)同時發(fā)揮其生物學(xué)活性的時期。
[0190]在一個實施方案中，在施用SC劑量之前或之后，可以用IV施用的抗-1L-6R抗體治療患者。
[0191]V.制成品
[0192]在本發(fā)明的另一實施方案中，提供包含用于治療上述IL-6介導(dǎo)的障礙的物質(zhì)的制成品。具體而言，本發(fā)明提供包含皮下施用器械的制成品，該皮下施用器械向患者遞送固定劑量的抗-1L-6受體(IL-6R)抗體，其中該固定劑量選自162mg、324mg和648mg抗-1L-6R抗體。優(yōu)選地，該抗-1L-6R抗體是托珠單抗。優(yōu)選地,該器械中的抗體濃度為150至200mg/mL，例如180mg/mL。注射器中的抗體優(yōu)選配制在緩沖液(例如組氨酸，pH 6)和其他賦形劑(如甲硫氨酸、精氨酸和多乙氧基醚)中，使得將它提供在注射器中的穩(wěn)定藥物制劑中?？蛇x地，例如以約1，400U/mL至約1，600U/mL(例如約1，500U/mL)的量在制劑中包含透明質(zhì)酸酶，如rHuPH20?？蛇x地，該器械向個體遞送0.9mL、l.8mL或3.6mL的制劑。
[0193]適合用于SC遞送的器械包括:注射器(包括預(yù)裝注射器)；注射器械(例如INJECT-EASE? 和 GENJECT? 器械)；灌注泵(如例如 Accu-Chek?);注射筆(如 GENPEN?)；無針器械(例如Meddectorb^p biojector?)；自動注射器；皮下膜片遞送系統(tǒng)等。
[0194]制成品可選地進一步包含含有在個體中治療IL-6介導(dǎo)的障礙(例如RA)的說明的包裝說明書，其中該說明指示本文公開的抗體療法治療IL-6介導(dǎo)的障礙，且可選地抑制結(jié)構(gòu)性關(guān)節(jié)損傷(例如RA患者中)的進展。[0195]通過以下非限制性實施例來說明本發(fā)明的其他詳情。說明書中所有引用的公開內(nèi)容在此明確引入作為參考。
[0196]實施例1
[0197]鑒定用于皮下(SC)施用的抗-1L-6R抗體的固定劑量的臨床研究
[0198]每周皮下施用(SC QW) 162mg抗-1L-6R抗體(托珠單抗,TCZ)的選擇基于來自四項1/2期研究的結(jié)果，包括健康個體中的兩項I期研究(WP18097和BP22065)，日本RA患者中的一項1/2期研究(MRA227)，及白種人RA患者中的一項Ib期研究(NP22623)。表1中提供關(guān)于這些SC研究及提取數(shù)據(jù)進行比較的四項研究的其他詳情。
[0199]表1-在健康個體和RA患者中SC施用TCZ后的臨床藥理學(xué)研究
【權(quán)利要求】
1.在患者中治療IL-6介導(dǎo)的障礙的方法，其包括對所述患者皮下施用抗-1L-6受體(IL-6R)抗體，其中所述抗-1L-6R抗體作為每個劑量162mg的固定劑量施用。
2.權(quán)利要求1的方法，其中每周或每兩周施用所述固定劑量。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述IL-6介導(dǎo)的障礙選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA)、銀屑病關(guān)節(jié)炎和巨大淋巴結(jié)增生。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述IL-6介導(dǎo)的障礙是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述RA患者是DMARD反應(yīng)不足者。
6.權(quán)利要求4的方法，其中所述RA患者是TNF抑制劑反應(yīng)不足者。
7.權(quán)利要求4的方法，其中所述RA患者未使用過氨甲喋呤(MTX)或已停用MTX。
8.權(quán)利要求1的方法，其進一步包括對所述患者施用一種或多種治療IL-6介導(dǎo)的障礙的附加藥物。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述附加藥物選自免疫抑制劑、非類固醇抗炎藥(NSAID)、改變疾病的抗風(fēng)濕藥(DMARD)、氨甲喋呤(MTX)、抗-B細胞表面標(biāo)記抗體、抗-⑶20抗體、利妥?，敗NF抑制劑、皮質(zhì)類固醇和共刺激調(diào)節(jié)物。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述附加藥物選自非生物DMARDS、NSAID和皮質(zhì)類固醇。
11.權(quán)利要求1的方法 ，其中所述抗-1L-6R抗體是托珠單抗。
12.在患者中治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，其包括對所述患者皮下施用托珠單抗，其中所述托珠單抗作為每個劑量162mg的固定劑量每周或每兩周施用。
13.權(quán)利要求12的方法，其進一步包括施用一種或多種治療所述類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的附加藥物，其中所述附加藥物選自非生物DMARDS、NSAID和皮質(zhì)類固醇。
14.包含皮下施用器械的制成品，其向患者遞送固定劑量的抗-1L-6受體(IL-6R)抗體，其中所述固定劑量選自162mg、324mg和648mg抗-1L-6R抗體。
15.權(quán)利要求14的制成品，其中所述抗-1L-6R抗體是托珠單抗。
16.權(quán)利要求14的制成品，其中所述器械中的抗體的濃度為約150至200mg/mL。
17.在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中抑制結(jié)構(gòu)性關(guān)節(jié)損傷的進展的方法，其包括每兩周對所述患者皮下施用固定劑量的162mg抗-1L-6R抗體，其中在第24周或第48周發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)性關(guān)節(jié)損傷受抑制。
18.藥物組合物，其包含抗-1L-6R抗體和透明質(zhì)酸酶，所述抗-1L-6R抗體的量從約100mg/mL至約300mg/mL,所述透明質(zhì)酸酶的量從約1，400至約1，600U/mL。
19.權(quán)利要求18的藥物組合物，其進一步包含緩沖液，其中所述緩沖液是組氨酸，pH5.5 至 6.5。
20.權(quán)利要求18的藥物組合物，其進一步包含一種或多種穩(wěn)定劑。
21.權(quán)利要求20的藥物組合物，其中所述一種或多種穩(wěn)定劑包含甲硫氨酸、精氨酸和多乙氧基醚。
22.權(quán)利要求18的藥物組合物，其中所述抗-1L-6R抗體濃度為180mg/mL，且所述透明質(zhì)酸酶濃度為1，500U/mL。
23.在患者中治療IL-6介導(dǎo)的障礙的方法，其包括對所述患者皮下施用權(quán)利要求18的藥物組合物，其中所述抗-1L-6R抗體作為每個劑量324mg或每個劑量648mg的固定劑量施用。
24.權(quán)利要求23的方法，其中每四周或每月一次施用所述固定劑量。
25.在患者中治療IL-6介導(dǎo)的障礙的方法，其包括對所述患者皮下施用抗-1L-6R抗體和透明質(zhì)酸酶，其中所述抗-1L-6R抗體作為每個劑量324mg或每個劑量648mg的固定劑量施用。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述透明質(zhì)酸酶是重組人PH20(rHuPH20)。
27.權(quán)利要求26的方法，其中所述rHuPH20按約2，700U至約5，400UrHuPH20的劑量施用。
28.權(quán)利要求25的方法，其中對所述患者施用含有所述抗-1L-6R抗體和所述透明質(zhì)酸酶二者的制劑。
29.在患者中治療幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA)的方法，其包括以對治療所述JIA有效的量對所述患者皮下施用抗-1L-6R受體(IL-6R)抗體。
30.權(quán)利要求29的方法，其中所述JIA是系統(tǒng)性JIA(sJIA)。
31.權(quán)利要求30的方法，其中如果所述患者的體重>30千克，則所述有效量為每周162mg。
32.權(quán)利要求30的方法，其中如果所述患者的體重<30千克，則所述有效量為每10天162mg。
33.權(quán)利要求29的方法，其中所述JIA是多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(pcJIA)。
34.權(quán)利要求33的方法，其中所述有效量是每兩周162mg。
35.權(quán)利要求29的方法，其中所述抗-1L-6R抗體是托珠單抗。
36.在患者中治療纖維性疾病的方法，其包括以對治療所述纖維性疾病有效的量對所述患者皮下施用抗-1L-6受體(IL-6R)抗體。
37.權(quán)利要求36的方法，其中所述纖維性疾病是系統(tǒng)性硬化病。
38.權(quán)利要求37的方法，其中相對于安慰劑，所述有效量改善皮膚硬化、改善物理功能和/或減慢器官損傷的進展。
39.權(quán)利要求38的方法，其中通過改進的Rodnan皮膚評分(mRSS)來評估皮膚硬化改盡口 ο
40.權(quán)利要求38的方法，其中通過硬皮病健康評估問卷-失能指數(shù)(HAQ-DI)來評估物理功能改善。
41.權(quán)利要求36的方法，其中所述抗體按每個劑量162mg的固定劑量施用。
42.權(quán)利要求41的方法，其中每周或每兩周施用所述固定劑量。
43.權(quán)利要求36的方法，其中所述抗-1L-6R抗體是托珠單抗。
44.在患者中治療巨細胞性動脈炎(GCA)的方法，其包括以對治療所述GCA有效的量對所述患者皮下施用抗-1L-6受體(IL-6R)抗體。
45.權(quán)利要求44的方法，其中所述抗體按每個劑量162mg的固定劑量施用。
46.權(quán)利要求45的方法，其中每周施用所述固定劑量。
47.權(quán)利要求45的方法，其中每兩周施用所述固定劑量。
48.權(quán)利要求44的方法，其中所述抗-1L-6R抗體是托珠單抗。
49.權(quán)利要求44的方法，其進一步包括對所述患者施用初始療程的皮質(zhì)類固醇。
50.權(quán)利要求44的方法，其中所述有效量在所述患者中減少GCA病征和癥狀、維持臨床緩解，和/或減少或終止皮質(zhì)類固醇使用。
51.權(quán)利要求44的方法，其中所述GCA是新發(fā)性GCA。
52.權(quán)利要求44的 方法，其中所述GCA是頑固性GCA。
【文檔編號】A61K38/47GK103476793SQ201180064261
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2011年11月7日 優(yōu)先權(quán)日:2010年11月8日
【發(fā)明者】M·鮑, O·A·哈拉里, A·M·雅賴斯, J·F·施密特, X·張, 寺尾公雄 申請人:基因技術(shù)公司, 弗·哈夫曼-拉羅切有限公司, 中外制藥株式會社