專利名稱：治療與炎癥和血管增生相關之眼病的方法
技術領域：
本發(fā)明廣泛地涉及治療與炎癥和/或血管增生(vascular proliferation)相關之眼病(包括糖尿病性視網膜病)的方法。更具體地，本發(fā)明涉及一種用抗纖維化劑(ant1-fibrotic agent)的類似物(曲尼司特(Tranilast))治療這些眼病的方法以及用于治療這些眼病的藥盒(kit)。
背景技術：
包括炎癥和/或血管增生作為因果要素(causal element)的眼病常常(但不總是)涉及眼的前段和后段。例如，具有炎癥和/或血管增生之病因的眼病可以是角膜水腫、前葡萄膜炎和后葡萄膜炎、翼狀胬肉(pterygium)、由微生物(microbe或microorganism)(例如，細菌、病毒、真菌、阿米巴(amoeba)和寄生物(parasite))感染引起的角膜疾病、干眼(dry eye)、結膜炎、變態(tài)反應誘導的滲出和激光誘導的滲出、非年齡相關性黃斑變性、黃斑水腫、糖尿病性視網膜病(diabetic retinopathy, DR)、年齡相關性黃斑變性(Kim等2001 ;A.MJoussen等2004 ;S.C.Pflugfelder 2004)以及以視網膜中細血管增生為特征的眼的希 _ 林病(von Hippel-Lindau disease)。上述眼病中的一種，DR，是糖尿病的常見并發(fā)癥，并且仍是視力喪失的主要因素之一(Cheung, Fung等2005 ；Santos, Tschiedel等2005)。通過導致破壞血-視網膜屏障、病理性血管發(fā)生和瘢痕的視網膜微脈管系統(tǒng)(microvasculature)(周細胞(pericyte)和內皮細胞)的緩慢且漸進性改變而發(fā)生DR的視力喪失?；谘墚惓５某潭?，DR可廣泛地分類成非增生性 DR(non_proliferative DR, NPDR)和增生性 DR(proliferative DR, PDR)(Klein, Klein等2004)。在NPDR中，高血糖引起毛細血管基膜增厚、周細胞凋亡或“喪失(dropout) ”、微動脈瘤(microaneurysm)和血管滲漏(vascular leakage)。視網膜毛細血管阻塞引起局部缺氧，這增加了血管發(fā)生生長因子的產生。在一些微血管中，內皮細胞凋亡，從而引起無細胞毛細血管(沒有周細胞和內皮細胞二者)、毛細血管關閉(capillaryclosure)和視網膜無灌注區(qū)(areas of retinal non-perfusion) 黏附性白細胞也可通過引起視網膜毛細血管阻塞而導致?lián)p傷(Joussen，Poulaki等2004)。發(fā)生多發(fā)性出血(multiple haemorrhage)、軟性滲出物(soft exudate)、棉絮斑(cotton wool spots)、視網膜內微血管異常以及靜脈串珠和環(huán)狀物(venous beading and loops)。增大的組織非灌注區(qū)刺激產生導致血管增生的血管發(fā)生因子，這是TOR的標志性特征。視網膜血管發(fā)生可伴隨纖維化，從而導致纖維血管脊(fibrovascular ridge),其延伸到玻璃體腔(vitreouscavity)中或延伸到視網膜表面上。纖維血管脊收縮引起視網膜脫離以及視力喪失和失明(Watkins 2003)。DR的發(fā)病機制仍不完全清楚。然而，新陳代謝和生化變化(例如，提高的葡萄糖通過多元醇途徑的通量、蛋白激酶C的活化、氧化性損傷和提高的晚期糖基化終末產物(advanced glycation endproduct)形成)是發(fā)生 DR 的促成因素(Cheung, Fung 等 2005)。越來越多的證據表明，在DR中血管內皮生長因子(VEGF)在血管發(fā)生中發(fā)揮至關重要的作用(Sarlos，Rizkalla等2003)，而細胞間黏附分子(ICAM-1)介導的白細胞增多導致了繼發(fā)性內皮損傷(Joussen, Poulaki 等 2002 ；Khalfaoui, Lizard 等 2009)。最近，DR 還被認為是慢性炎性疾病(Adamis 2002 ;Joussen,Poulaki等2004)。對于這一概念,研究已證明抗炎治療阻止了 DR的經典組織病理學特征:無細胞毛細血管的形成、視網膜出血的發(fā)生、微動脈瘤的進展、以及周細胞的喪失(Adamis 2002 Joussen, Poulaki等2002)。目前用于DR的治療是激光光凝固術(laser photocoagulation),該方法破壞所生成的血管和周圍的缺氧組織(Aiello 2003)。盡管有益，但是激光光凝固術可破壞健康的視網膜并且疾病會持續(xù)，盡管強化治療也是如此。因此，正在研究低創(chuàng)治療(less invasivetherapy)，特別是集中在抑制有害分子(例如VEGF和ICAM-1)上(Arita，Hata等；Sarlos，Rizkalla等2003 ；Khalfaoui, Lizard等2009)。然而，仍然需要用于治療與炎癥和/或血管增生相關之眼病的其他治療，所述疾病例如糖尿病性視網膜病以及角膜水腫、前葡萄膜炎和后葡萄膜炎、翼狀胬肉、由微生物(例如，細菌、病毒、真菌、阿米巴和寄生物)感染引起的角膜疾病、干眼、結膜炎、變態(tài)反應誘導的滲出和激光誘導的滲出、非年齡相關性黃斑變性、黃斑水腫、年齡相關性黃斑變性以及眼的希-林病。在本說明書中提到的任何現(xiàn)有技術不被并且不應被認為是承認或任何形式地提示所提到的現(xiàn)有技術形 成澳大利亞的一般常識的一部分。

發(fā)明內容
在第一方面中，本發(fā)明提供一種用于在對象中治療與炎癥和/或血管增生相關之眼病的方法，其包括向所述對象施用治療有效量的曲尼司特化合物或者其可藥用鹽或溶劑合物。本文中使用的術語“曲尼司特化合物”是指曲尼司特本身或者本領域普通技術人員會理解為其衍生物或類似物的化合物，例如下文中描述的式I至20化合物。然而，該術語并不旨在將本發(fā)明限于曲尼司特本身或式I至20化合物，這是因為其他衍生物或類似物也可適合用于本發(fā)明中的用途。然而，對于任何組的具有特定效用的結構上相關之化合物，某些曲尼司特化合物在本發(fā)明中可以是特別有用的。在本發(fā)明第一方面的一些實施方案中，所述曲尼司特化合物是式I化合物或者其衍生物、其類似物、其可藥用鹽、或其代謝物，
權利要求
1.一種用于在對象中治療與炎癥和/或血管增生相關之眼病的方法，其包括向所述對象施用治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽，
2.權利要求1的方法，其中所述化合物是式2化合物或其可藥用鹽，
3.權利要求1或權利要求2的方法，其中所述化合物是式3化合物或其可藥用鹽，
4.權利要求1至3中任一項的方法，其中所述化合物是式4或式5化合物或其可藥用鹽，
5.權利要求1或權利要求2的方法，其中所述化合物是式6或式7化合物或其可藥用鹽，
6.權利要求1至5中任一項的方法，其中所述化合物選自:
7.權利要求1至4中任一項的方法，其中所述曲尼司特化合物為具有下式的化合物或其可藥用鹽
8.一種用于在對象中治療與炎癥和/或血管增生相關之眼病的方法，其包括向所述對象施用治療有效量的式8化合物或其可藥用鹽，
9.權利要求8的方法，其中所述化合物為具有式9的化合物或其可藥用鹽
10.權利要求8的化合物，其中所述化合物為具有式10的化合物或其可藥用鹽
11.權利要求8的方法，其中所述化合物選自:
12.權利要求8的方法，其中所述化合物為具有下式的化合物或其可藥用鹽
13.權利要求1至12中任一項的方法，其中所述眼病選自糖尿病性視網膜病、角膜水腫、前葡萄膜炎和后葡萄膜炎、翼狀胬肉、角膜疾病、干眼、結膜炎、變態(tài)反應誘導的滲出和激光誘導的滲出、非年齡相關性黃斑變性、黃斑水腫、年齡相關性黃斑變性以及眼的希-林病。
14.權利要求13的方法，其中所述角膜疾病由微生物感染引起。
15.權利要求14的方法，其中所述微生物選自細菌、病毒、真菌、阿米巴和寄生物中的任一種。
16.權利要求13的方法，其中所述眼病是糖尿病性視網膜病。
17.權利要求1至16中任一項的方法，其中治療所述眼病包括抑制所述眼病的進展，預防所述眼病，和/或改善所述眼病的癥狀。
18.權利要求1中定義的式I化合物或者其可藥用鹽或溶劑合物在制備用于治療與炎癥和/或血管增生相關之眼病的藥物組合物中的用途。
19.權利要求18的用途，其中所述化合物是權利要求2中定義的式2化合物。
20.權利要求18或權利要求19的用途，其中所述化合物是權利要求3中定義的式3化合物。
21.權利要求18至20中任一項的用途，其中所述化合物是權利要求4中定義的式4或式5化合物。
22.權利要求18或19的用途，其中所述化合物是權利要求5中定義的式6或式7化合物。
23.權利要求18的用途，其中所述化合物選自權利要求6中定義的化合物。
24.權利要求18的用途，其中所述化合物為具有下式的化合物或其可藥用鹽
25.權利要求8中定義的式8化合物或者其可藥用鹽或溶劑合物在制備用于治療與炎癥和/或血管增生相關之眼病的藥物組合物中的用途。
26.權利要求25的用途，其中所述化合物具有權利要求9中定義的式9。
27.權利要求25的用途，其中所述化合物具有權利要求10中定義的式10。
28.權利要求25的用途，其中所述化合物選自權利要求11中定義的化合物。
29.權利要求25的用途，其中所述化合物為具有下式的化合物或其可藥用鹽
30.權利要求18至29中任一項的用途，其中所述眼病選自糖尿病性視網膜病、角膜水腫、前葡萄膜炎和后葡萄膜炎、翼狀胬肉、角膜疾病、干眼、結膜炎、變態(tài)反應誘導的滲出和激光誘導的滲出、非年齡相關性黃斑變性、黃斑水腫、年齡相關性黃斑變性以及眼的希-林病。
31.權利要求30的用途，其中所述角膜疾病由微生物感染引起。
32.權利要求31的用途，其中所述微生物選自細菌、病毒、真菌、阿米巴和寄生物中的任一種。
33.權利要求18至30中任一項的用途，其中所述眼病是糖尿病性視網膜病。
34.一種藥盒，其用于治療與炎癥和/或血管增生相關的眼病,所述藥盒包含: 至少一種權利要求1中定義的式I化合物或者其可藥用鹽或溶劑合物；和 用于向對象施用所述化合物以治療所述眼病的用法說明。
35.權利要求34的藥盒，其中所述化合物為具有下式的化合物或其可藥用鹽
36.一種藥盒，其用于治療與炎癥和/或血管增生相關的眼病,所述藥盒包含: 至少一種權利要求8中定義的式8化合物或者其可藥用鹽或溶劑合物；和 用于向對象施用所述化合物以治療所述眼病的用法說明。
37.權利要求36的藥盒，其中所述化合物為具有下式的化合物或其可藥用鹽
38.權利要求34至37中任一項的藥盒，其中所述眼病選自糖尿病性視網膜病、角膜水腫、前葡萄膜炎和后葡萄膜炎、翼狀胬肉、角膜疾病、干眼、結膜炎、變態(tài)反應誘導的滲出和激光誘導的滲出、黃斑變性、黃斑水腫、年齡相關性黃斑變性以及眼的希-林病。
39.權利要求38的藥盒，其中所述角膜疾病包括微生物感染。
40.權利要求40的藥盒，其中所述微生物選自細菌、病毒、真菌、阿米巴和寄生物中的任一種。
41.權利要求34至38中任一項的藥盒，其中所述眼病是糖尿病性視網膜病。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于在對象中治療與炎癥和/或血管增生相關之眼病的方法。所述方法包括施用治療有效量的曲尼司特化合物，特別是(E)-2-[[3-(3-甲氧基-4-炔丙基氧基)苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸或(E)-2-[[3，4-雙(二氟甲氧基)苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸或者其可藥用鹽或溶劑合物。
文檔編號A61K31/196GK103228275SQ201180056738
公開日2013年7月31日 申請日期2011年11月10日 優(yōu)先權日2010年11月24日
發(fā)明者達倫·詹姆斯·凱利, 大衛(wèi)·斯特普爾頓 申請人:法博太科制藥有限公司