專利名稱：通過(guò)使用鈀化合物的偶合法的苯基取代雜環(huán)衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種苯基取代雜環(huán)衍生物的制備方法，其采用苯基衍生物和雜環(huán)衍生物的新的偶合法。更詳細(xì)而言，本發(fā)明涉及作為例如痛風(fēng)和/或高尿酸血癥治療劑等的黃嘌呤氧化酶抑制劑有用的苯基取代雜環(huán)衍生物或其中間體的優(yōu)異的制備方法。
背景技術(shù)：
痛風(fēng)是以高尿酸血癥為基礎(chǔ)疾病，在發(fā)作緩解后進(jìn)行高尿酸血癥的改善療法。高尿酸血癥的治療藥可大致分為尿酸排泄促進(jìn)劑和尿酸合成抑制劑(黃嘌呤氧化酶抑制劑)，根據(jù)疾病的形態(tài)、程度來(lái)適當(dāng)選擇。作為黃嘌呤氧化酶(XOD)抑制劑，可以列舉出2-苯基噻唑衍生物(專利文獻(xiàn)I
6、非專利文獻(xiàn)1)、3_苯基異噻唑衍生物(專利文獻(xiàn)7、8)、苯基吡唑衍生物(專利文獻(xiàn)9
11)、2_苯基噁唑衍生物(專利文獻(xiàn)12)、苯基雜芳基衍生物(專利文獻(xiàn)13)。專利文獻(xiàn)I 12中記載的制備方法是通過(guò)使反應(yīng)直線性地連續(xù)進(jìn)行的制備方法而構(gòu)造出雜環(huán)的方法，其工序數(shù)多。專利文獻(xiàn)13中記載的制備方法是將苯環(huán)與雜環(huán)直接偶合構(gòu)造骨架的方法，其工序數(shù)少。然而，在此方法中需要制備硼化合物，因而成本高，從短工序、低成本的制備方法的觀點(diǎn)來(lái)看還不能說(shuō)是充分的。作為不使用硼化合物而使雜環(huán)和苯環(huán)直接在雜環(huán)上的C-H鍵的位置上鍵合的制備方法，使用鈀化合物(非專利文獻(xiàn)2 8)、銠化合物(非專利文獻(xiàn)9)、銥化合物(非專利文獻(xiàn)10)、銅化合物(非專利文獻(xiàn)11)、鎳化合物(非專利文獻(xiàn)12 13)和鈷化合物(非專利文獻(xiàn)14)作為催化劑的偶合反應(yīng)的方法被報(bào)告。其中，使用鎳化合物的制備方法是涉及作為黃嘌呤氧化酶(XOD)抑制劑的苯基取代雜環(huán)衍生物的制備方法(非專利文獻(xiàn)12)。然而，使用鎳化合物以外的金屬催化劑制備作為本發(fā)明的目標(biāo)物的苯基取代雜環(huán)衍生物的例子未被報(bào)告。此外，均不是在基質(zhì)方面的制約、成本方面、收率方面能夠滿足的方法。已知有通過(guò)將鈀化合物和銅化合物(非專利文獻(xiàn)15 22)或鈀化合物和銀化合物(非專利文獻(xiàn)23)用于反應(yīng)，使雜環(huán)與苯環(huán)直接在雜環(huán)上的C-H鍵的位置上鍵合的制備方法，但以與基質(zhì)等量以上的量使用在環(huán)境方面不優(yōu)選的銅化合物、銀化合物的例子較多(非專利文獻(xiàn)15 17、23)，此外，在不使用等量以上的條件(非專利文獻(xiàn)18 22)下，不是在基質(zhì)方面的制約、成本方面、收率方面能夠滿足的方法。需要說(shuō)明的是，通過(guò)使鈀化合物和銅化合物或鈀化合物和銀化合物與羧酸組合，反應(yīng)的收率、選擇性、反應(yīng)速度提高的例子未被報(bào)告?，F(xiàn)有技術(shù) 文獻(xiàn) 專利文獻(xiàn)
專利文獻(xiàn)1:國(guó)際公開第92/09279號(hào)小冊(cè)子 專利文獻(xiàn)2 :日本特開平6-293746號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)3 :日本特開平6-329647號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)4 :日本特開平6-345724號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)5 :日本特開平10-139770號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)6 :日本特開平11-60552號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)7 :日本特開昭57-85379號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)8 :日本特開平6-211815號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)9 :日本特開昭59-95272號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)10 :國(guó)際公開第98/18765號(hào)小冊(cè)子 專利文獻(xiàn)11 日本特開平10-310578號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)12 :日本特開平6-65210號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)13 :國(guó)際公開第2007/097403號(hào)小冊(cè)子 非專利文獻(xiàn)
非專利文獻(xiàn) I Heterocycles 1998 -Al, 857 非專利文獻(xiàn) 2 : J. Am. Chem. Soc. 2006:128,16496 非專利文獻(xiàn) 3 : J. Org. Chem. 2009:74,1826 非專利文獻(xiàn) 4 : Org. Lett. 2009 :10(13) ,2909 非專利文獻(xiàn) 5 : Tetrahedron Letters, 2008 49 (6), 1045 非專利文獻(xiàn) 6 : Tetrahedron, 2003 :59(30) ,5685 非專利文獻(xiàn) 7 : Chem. A. Eur. J.，2009 :15 (6)，1337 非專利文獻(xiàn) 8 : J. Am. Chem. Soc. 2006 128 (2) ,581 非專利文獻(xiàn) 9 : J. Am. Chem. Soc. 2008:130,14926 非專利文獻(xiàn) 10 : Chem. Comm. 2004:1926 非專利文獻(xiàn) 11 J. Am. Chem. Soc. 2007 :129 (41)，12404 非專利文獻(xiàn) 12 : Org. Lett. 2009 :11(8),1733 非專利文獻(xiàn) 13 : Org. Lett. 2009 :11(8),1737 非專利文獻(xiàn) 14 : Org. Lett. 2003 5 (20) ,3607 非專利文獻(xiàn) 15 : Tetrahedron, 2007:63(9),1970 非專利文獻(xiàn) 16 : J. Org. Chem. 2009 =74,5810 非專利文獻(xiàn) 17 : Bull. Chem. Soc. Jpn.，1998:71,467 非專利文獻(xiàn) 18 : Org. Lett. 2004 6 (12) ,2011 非專利文獻(xiàn) 19 : J. Am. Chem. Soc. 2010:132,3674 非專利文獻(xiàn) 20 : Angew. Chem.1nt. Ed. 2006 :7781 非專利文獻(xiàn) 21 : Tetrahedron Letters, 2005:46(8),1349 非專利文獻(xiàn) 22 : J. Am. Chem. Soc. 2003:125,1700 非專利文獻(xiàn) 23 : Angew. Chem.，Int. Ed. 2007:46,7996。
發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的 問(wèn)題
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題在于提供一種與前述公知制備方法不同的、作為痛風(fēng)和/或高尿酸血癥治療劑等的黃嘌呤氧化酶抑制劑的苯基取代雜環(huán)衍生物或其中間體的、短工序的優(yōu)異的制備方法。
解決問(wèn)題的技術(shù)手段
本發(fā)明人為了解決上述課題進(jìn)行了深入研究，結(jié)果獲得如下見(jiàn)解使用
(i)鈀化合物、
(ii)可以配位于鈀化合物的配體或其鹽、
(iii)堿、
(Iv)C^C40的羧酸或其鹽和
(V)選自銅、銀、及它們的鹽、以及它們的絡(luò)合物中的至少I種添加劑，可以使苯基衍生物的苯環(huán)與雜環(huán)衍生物在雜環(huán)上的C-H鍵的位置上直接偶合，且以高基質(zhì)選擇性進(jìn)行目標(biāo)的偶合反應(yīng)。即本發(fā)明涉及以下內(nèi)容。[I]制備下述式(3 )所示的苯基取代雜環(huán)衍生物的方法，其通過(guò)使下述式(I)所示的化合物與下述式(2)所示的化合物在
(i)鈀化合物、
(ii)可以配位于鈀化合物的配體或其鹽、
(iii)堿、
(Iv)C^C40的羧酸或其鹽和
(V)選自銅、銀、及它們的鹽、以及它們的絡(luò)合物中的至少I種添加劑的存在下進(jìn)行反
應(yīng)，
權(quán)利要求
1.制備下述式(3)所示的苯基取代雜環(huán)衍生物的方法，其通過(guò)使下述式(I)所示的化合物與下述式(2)所示的化合物在 (i)鈀化合物、 (ii)可以配位于鈀化合物的配體或其鹽、 (iii)堿、 (Iv)C1-C4tl的羧酸或其鹽和 (V)選自銅、銀、及它們的鹽、以及它們的絡(luò)合物中的至少I種添加劑的存在下進(jìn)行反應(yīng)， 下述式(I)
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，A為C1 C5烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，A為異丁基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1 3中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，X為氧原子。
5.根據(jù)權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)所述的制備方法,其中，R1為氫原子。
6.根據(jù)權(quán)利要求1 5中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，R2為氰基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1 6中任一項(xiàng)所述的制備方法,其中，Y表不齒素原子、 C4烷基)、-OCO2-(苯基)、-OSO2- (C1-C4烷基)、-OSO2-(苯基)或重氮基， Y中的C1 C4烷基可以被I 3個(gè)鹵素原子取代，苯基可以被選自鹵素原子和C1 C4烷基中的任意I 5個(gè)取代基取代。
8.根據(jù)權(quán)利要求1 7中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，B由以下的基團(tuán)表示，
9.根據(jù)權(quán)利要求1 8中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，R3為C00R3a，R3a為C1 C4烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1 8中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，R4為甲基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1 10中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，鈀化合物為0價(jià)的鈀或I價(jià)或2價(jià)的鈀的鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求1 10中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，鈀化合物為醋酸鈀(II)(Pd(OAc)2)、丙酸鈀(II) (Pd(0 (C = 0)CH2CH3)2)、2-甲基丙酸鈀(II) (Pd(0 (C = O)CH(CH3)2)2)、特戊酸鈀(II) (Pd(0Piv)2)、氯化鈀(II) (PdCl2)、溴化鈀(II) (PdBr2)或鈀(O)。
13.根據(jù)權(quán)利要求1 10中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，鈀化合物為2-甲基丙酸鈀(II) (Pd(0 (C = O)CH (CH3)2)2)、特戊酸鈀(II) (Pd(0Piv)2)、氯化鈀(II) (PdCl2)、溴化鈀(II) (PdBr2)或鈀(O)。
14.根據(jù)權(quán)利要求1 13中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，配體為膦系配體。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的制備方法，其中，膦系配體為R5P(R6)R7 (R5和R6分別獨(dú)立地為C3 C8烷基或脂環(huán)式烴基，與R5和R6的各個(gè)碳原子鍵合的氫原子數(shù)為0或1，所述R5和R6鍵合于磷原子，R7為C1 C8烷基、脂環(huán)式烴基、C6 C12芳基或雜芳基)所示的膦系配體。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的制備方法，其中，膦系配體為三(叔丁基)膦、二(叔丁基)甲基膦、叔丁基二環(huán)己基膦、二(叔丁基)環(huán)己基膦或三(環(huán)己基)膦。
17.根據(jù)權(quán)利要求1 16中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，堿為堿金屬或IIA族元素的氫氧化物、堿金屬的氟化物、堿金屬的磷酸鹽或堿金屬或IIA族元素的碳酸鹽或碳酸氫鹽。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的制備方法，其中，堿為碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉。
19.根據(jù)權(quán)利要求1 18中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，在C1 C4tl的羧酸中，羧基的a位的碳原子不是芳香環(huán)上的碳原子，與羧基的a位的碳原子鍵合的氫原子數(shù)為0或Io
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的制備方法，其中，C1 C4tl的羧酸具有I個(gè)羧基，且構(gòu)成羧基以外的基團(tuán)的原子僅有碳原子和氫原子。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的制備方法，其中,C1 C4tl的羧酸為2-甲基丙酸或特戊酸。
22.根據(jù)權(quán)利要求1 21中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，代替獨(dú)立使用(i)鈀化合物和(iv) C1 C4tl的羧酸或其鹽，而使用C1 C4tl的羧酸的2價(jià)的鈀鹽。
23.根據(jù)權(quán)利要求1 21中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，代替獨(dú)立使用(Iv)C1 Ctt的羧酸或其鹽和(V)添加劑，而使用C1 C4tl的羧酸的I價(jià)的銅的鹽或I價(jià)的銀的鹽。
24.根據(jù)權(quán)利要求1 22中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，添加劑為0價(jià)的銅或I價(jià)的銅的鹽。
25.根據(jù)權(quán)利要求1 23中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，添加劑為選自氧化銅(I)、氟化銅(I)、氯化銅(I)、溴化銅(I)、碘化銅(I)、甲酸銅(I)、醋酸銅(I)、丙酸銅(1)、2_甲基丙酸銅(1)、2_乙基丁酸銅(I)、2-甲基丁酸銅(I)、2-甲基戊酸銅(I)、2-甲基己酸銅(1)、2_甲基庚酸銅(1)、2，2-二甲基丁酸銅(1)、2，3-二甲基丁酸銅(1)、2，2-二甲基戊酸銅(1)、2，3，3-三甲基丁酸銅(1)、2_乙基己酸銅(1)、2，2- 二乙基丁酸銅(1)、2，2，4-三甲基戊酸銅(1)、2_甲基辛酸銅(I)、2-甲基i^一酸銅(1)、2_甲基壬酸銅(I)、特戊酸銅(I)、環(huán)丙酸銅(1)、2，2，3，3-四甲基環(huán)丙酸銅(I)、環(huán)戊酸銅(I)和1-金剛烷甲酸銅(I)中的至少I種。
26.根據(jù)權(quán)利要求1 23中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，添加劑為0價(jià)的銀或I價(jià)的銀的鹽。
27.根據(jù)權(quán)利要求1 23中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，添加劑為氧化銀(I)、氟化銀(I)、氯化銀(I)、溴化銀(I)、碘化銀(I)、甲酸銀(I)、醋酸銀(I)、丙酸銀(1)、2_甲基丙酸銀(1)、2_乙基丁酸銀(I)、2-甲基丁酸銀(I)、2-甲基戊酸銀(I)、2-甲基己酸銀(I)、2-甲基庚酸銀(1)、2，2-二甲基丁酸銀(1)、2，3-二甲基丁酸銀(1)、2，2-二甲基戊酸銀(1)、2，3，3-三甲基丁酸銀(1)、2_乙基己酸銀(1)、2，2-二乙基丁酸銀(1)、2，2，4-三甲基戊酸銀(1)、2_甲基辛酸銀(I)、2-甲基i^一酸銀(1)、2_甲基壬酸銀(I)、特戊酸銀(I)、環(huán)丙酸銀(1)、2，2，3，3-四甲基環(huán)丙酸銀(I)、環(huán)戊酸銀(I)和1-金剛烷甲酸銀(I)中的至少I種。
全文摘要
本發(fā)明的課題的在于提供一種作為高尿酸血癥的治療藥的黃嘌呤氧化酶抑制劑或其中間體的、短工序而有效的制備方法。本發(fā)明是通過(guò)使式(1)所示的化合物與式(2)所示的化合物在鈀化合物、可以配位于鈀化合物的配體、堿、以及C1～C40的羧酸、進(jìn)一步1種以上的添加劑的存在下進(jìn)行偶合反應(yīng)從而得到式(3)所示的化合物的新的偶合法。
文檔編號(hào)A61P19/06GK103068807SQ20118004169
公開日2013年4月24日 申請(qǐng)日期2011年8月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月27日
發(fā)明者小宮山真 申請(qǐng)人:帝人制藥株式會(huì)社