專利名稱：作為kcnq2/3調(diào)節(jié)劑的取代的2-氧代-和2-硫代-二氫喹啉-3-甲酰胺的制作方法
作為KCNQ2/3調(diào)節(jié)劑的取代的2-氧代-和2-硫代-二氫
喹啉_3-甲酰胺本發(fā)明涉及取代的2-氧代-和2-硫代-二氫喹啉-3-甲酰胺、涉及含這些化合物的藥用組合物，并且也涉及用于治療和/或預(yù)防疼痛和其它疾病和/或紊亂的這些化合物。疼痛的治療，特別是神經(jīng)性疼痛的治療，在醫(yī)學中具有很大的重要性。全球?qū)τ行У奶弁疮煼ň行枨蟆Ｆ惹行枰m合于患者的對疼痛的慢性和非-慢性狀態(tài)的靶向治療的行動，該項行動被理解為對患者的疼痛的治療是成功并且滿意的，也在近期已經(jīng)發(fā)表的，在應(yīng)用止痛劑和對傷害感受的基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的眾多科學工作中得到證明。慢性疼痛的病理生理學的個特征是神經(jīng)元的過度興奮。神經(jīng)元的興奮性決定性地受K+通道的活性影響，因為這些明確地決定細胞靜息膜電位并因此決定其興奮性閾值。分子亞型KCNQ2/3 (Kv7.2/7.3)的異聚性K+通道在中樞(海馬、杏仁核)和外周(背根神經(jīng)節(jié))神經(jīng)系統(tǒng)的多個 區(qū)域的神經(jīng)元中表達并調(diào)節(jié)其興奮性。KCNQ2/3 K+通道的激活導致細胞膜的超極化，而且與此相伴隨地降低這些神經(jīng)元的電興奮性。背根神經(jīng)節(jié)的表達KCNQ2/3-的神經(jīng)元涉及疼痛刺激從外周進入脊髓的傳導(Passmore等，J.Neurosc1.2003; 23(18): 7227-36)。因此，已經(jīng)可能在臨床前神經(jīng)病和炎性疼痛模型中測定KCNQ2/3激動劑瑞替加濱(retigabine)的鎮(zhèn)痛活性(Blackburn-Munro 和 Jensen, Eur J Pharmacol.2003;460(2-3); 109-16 ;Dost 等，Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004; 369(4):382-390)。因此，KCNQ2/3 K+通道代表治療疼痛的適當?shù)钠鹗键c；特別是治療選自慢性疼痛、急性疼痛、神經(jīng)性疼痛、炎性疼痛、內(nèi)臟疼痛和肌肉疼痛的疼痛的適當?shù)钠鹗键c(Nielsen等，Eur J Pharmacol.2004; 487(1-3): 93-103)，特別是神經(jīng)性和炎性疼痛的治療的適當?shù)钠鹗键c。此外，KCNQ2/3 K+通道是大量的其它疾病的療法的適當標靶，所述疾病為例如，偏頭痛(US2002/0128277)、認知疾病(Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2003; 7(6):737-748)、焦慮(Korsgaard 等，J Pharmacol Exp Ther.2005, 14(1): 282-92)、療癇癥(Wickenden 等，Expert Opin Ther Pat 2004; 14(4): 457-469 ；Gribkoff, Expert OpinTher Targets 2008, 12(5): 565-81 ;Miceli 等，Curr Opin Pharmacol 2008, 8(1):65-74)、尿失禁(Streng 等，J Urol 2004; 172: 2054-2058)、依賴現(xiàn)象(Hansen 等，Eur JPharmacol 2007, 570(1-3): 77-88)、躁狂癥 / 雙相情感障礙(Dencker 等,癲癇癥 Behav2008，12(1): 49-53)和肌張力異常相關(guān)的運動障礙(Richter 等，Br J Pharmacol 2006，149(6): 747-53)。如從EP I 142 877 ；1.V.Ukrainets 等，Chemistry of HeterocyclicCompounds, Kluwer, Vol.42, N0.4, 2006,第 475-487 頁；1.V.Ukrainets 等，Chemistry of Heterocyclic Compounds, Kluwer, Vol.46, N0.4, 2010,第445-451 頁；1.V.Ukrainets ^,Chemistry of Heterocyclic Compounds, Kluwer, Vol.43, N0.1,2007，第 58-62 頁；US 2007/254862, US 2007/249605 和 TO 2005/049608 已知取代的喹啉和其他化合物。如從在先技術(shù)(W02008/046582、WO 2010/046108)已知對 KCNQ2/3 K+通道具有親合力的取代的化合物。如從W02007/070359已知取代的喹諾酮。還從WO 2008/113006已知取代的喹啉酮化合物。存在對具有可比較的或更好的性質(zhì)，不僅是關(guān)于對KCNQ2/3 K+通道本身的親合力{效價、效能)的其它化合物的需求。從而，可為有利的的是改善化合物的代謝穩(wěn)定性，在水性介質(zhì)中的溶解度或滲透性。這些因素對口服生物利用度可具有有益作用或可改變PK/PD (藥動學/藥效學)特性；例如，此可導致更有益的效應(yīng)期。涉及藥用組合物的攝取和排泄的、與轉(zhuǎn)運蛋白分子之間的弱的或不-存在的相互作用，也被認為是改善的生物利用度且盡可能低的藥用組合物的相互作用的指標。再有，與涉 及藥用組合物的分解和排泄的酶的相互作用也應(yīng)該盡可能降低，這樣，測試結(jié)果也提示，將期望的是藥用組合物的盡可能低的相互作用或根本無相互作用。另外，如果化合物顯示對KCNQ家族的其他受體，如對KCNQl、KCNQ3/5或KCNQ4具有高選擇性(得勞紇)，則可為有利的。高的選擇性可對副作用特性具有陽性作用:例如，已知對KCNQl (也)具有親合力的化合物可能具有潛在的對心臟的副作用。因此，對KCNQl的高選擇性可為合意的。然而，對化合物而言也可為有利的是，對其他受體顯示高的選擇性。例如，對化合物而言可為有利的是，對hERG離子通道或L-型鈣離子通道(苯基烷基胺_、苯并硫氮雜 _、二氫吡啶-結(jié)合位點)顯示低的親合力，因為已知這些受體可能具有潛在的對心臟的副作用。此外，對與其他內(nèi)源性蛋白(即受體或酶)結(jié)合的改善的選擇性，可導致較好的副作用特性并繼而改善耐受性。因此，本發(fā)明的目的是提供具有優(yōu)于在先技術(shù)的化合物的新的化合物。這些化合物應(yīng)該特別適于作為藥用組合物中的藥理活性成分，所述藥用組合物優(yōu)選用于治療和/或預(yù)防至少部分由KCNQ2/3 K+通道介的紊亂和/或疾病。通過本專利權(quán)利要求的主題達到該目的。已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)，以下給出的取代的通式⑴化合物適于疼痛的治療。還已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)，以下給出的取代的通式(I)化合物也具有對KCNQ2/3 K+通道的優(yōu)越的親合力并因此適于至少部分由KCNQ2/3 K+通道介導的紊亂和/或疾病的預(yù)防和/或治療。取代的化合物由此用作KCNQ2/3 K+通道的調(diào)節(jié)劑，即激動劑或拮抗劑。因此，本發(fā)明涉及取代的通式⑴化合物
權(quán)利要求
1.一種取代的通式(1)化合物
2.依據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于 R1表示C1,-脂族殘基，其為未取代的或被至少一個取代基單-或多取代，所述取代基選自 F、Cl、Br、1、NO2、NH2、NH (C1^4 脂族殘基)、OH、O-C1^4-脂族殘基、OCF3、SH、SCF3、S-C1^4-脂族殘基、CF3、CN、Ch-脂族殘基和C (=0) -OH， 其中CV4-脂族殘基在每種情況下可為未取代的或被至少一個取代基單-或多取代，所述取代基選自F、Cl、Br、1、OH、OCF3> CF3和未取代的0-(^_4-脂族殘基， 或表示C3_1(l-環(huán)脂族殘基或3-10元雜環(huán)脂族殘基，其在每種情況下為未取代的或被至少一個取代基單-或多取代，所述取代基選自F、Cl、Br、1、NO2、NH2、NH (C1^4脂族殘基)、N (C1^4脂族殘基)2、0H、=0、O-CV4 脂族殘基、OCF3> SH、SCF3> S-C1^4 脂族殘基、CF3> CN、C1^4-脂族殘基、C (=0) -OH、C3_6環(huán)脂族殘基和3-6元雜環(huán)脂族殘基，其中(V4-脂族殘基在每種情況下可為未取代的或被至少一個取代基單-或多取代，所述取代基選自F、Cl、Br、1、OH、OCF3> CF3和未取代的0-(^_4-脂族殘基，和 其中C3_6環(huán)脂族殘基和3-6元雜環(huán)脂族殘基在每種情況下可為未取代的或被至少一個取代基單-或多取代，所述取代基選自F、Cl、Br、KNOyNHyMKCH脂族殘基)、Ν((^_4脂族殘基)2、0Η、=0、O-Ch 脂族殘基、OCF3> SH、SCF3> S-C1^4 脂族殘基、CF3> CN、C1^4-脂族殘基和C(=0)-OH, 和其中c3_1(l-環(huán)脂族殘基或3-10元雜環(huán)脂族殘基可在每種情況下任選經(jīng)由CV8脂族基團橋接，所述脂族基團依次可為未取代的或被至少一個取代基單-或多取代，所述取代基選自 F、Cl、Br、1、N02、NH2、NH(C1^4 脂族殘基)> N(C1^4 脂族殘基)2、0H、=0、O-C1^4 脂族殘基、OCF3> SH、SCF3> S-CV4 脂族殘基、CF3> CN、C1^4-脂族殘基和 C (=0) -OH, 或表示芳基或雜芳基，其在每種情況下為未取代的或被至少一個取代基單-或多取代，所述取代基選自F、Cl、Br、1、NO2, NH2, NH(C1^4脂族殘基)、Ν((^4脂族殘基)2、OH、O-Ch 脂族殘基、OCF3> SH、SCF3> S-C1^4 脂族殘基、CF3> CN、C1^4-脂族殘基、C(=0)_0H、C (=0) -CH3、C (=0) -C2H5X (=0) -O-CH3 和 C (=0) -O-C2H5X3-B 環(huán)脂族殘基、3-6 元雜環(huán)脂族殘基、
3.依據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其特征在于 R2 代表 F ；C1 ；Br ；I ；CN ；CF3 ；N02 ；OCF3 ；SCF3 ；C1^4-脂族殘基、S-C1^4-脂族殘基、O-CV4-脂族殘基， 其中(V4-脂族殘基在每種情況下可為未取代的或被至少一個取代基單-或多取代，所述取代基選自F、Cl、Br、1、OH和未取代的O-C^4-脂族殘基， C3_6-環(huán)脂族殘基或3-6元雜環(huán)脂族殘基，其在每種情況下為未取代的或被至少一個取代基單-或多取代，所述取代基選自F、Cl、Br、1、=0、OH、Cu-脂族殘基和O-C^4-脂族殘基，其中CV4-脂族殘基在每種情況下可為未取代的或被至少一個取代基單-或多取代，所述取代基選自F、Cl、Br、1、OH和未取代的O-C^4-脂族殘基， 和其中C3_6-環(huán)脂族殘基或3-6元雜環(huán)脂族殘基可在每種情況下任選經(jīng)由Cy脂族基團橋接，所述脂族基團依次可為未取代的或被至少一個取代基單-或多取代，所述取代基選自F、Cl、Br、1、0H、未取代的C^4-脂族殘基和未取代的O-C^4-脂族殘基。
4.依據(jù)前述權(quán)利要求的任何一項的化合物，其特征在于R3、R4、R5 和 R6 彼此各自獨立地代表 H ；F ；C1 ；Br ；I ；CN ；CF3 ；OCF3 ；SCF3 ；C(=0)H ；C (=0) -OH ；C(=0) -NH2 ；S(=0) 2-0H ；N02 ； C1^4-脂族殘基、C (=0) -C1^4 脂族殘基、C (=0) -O-C1^4 脂族殘基、O-Cp4-脂族殘基、o-c (=0) -C^4-脂族殘基、s-Ci_4-脂族殘基、s (=0) 2-0^4.脂族殘基，其中CV4-脂族殘基在每種情況下可為未取代的或被至少一個取代基單-或多取代，所述取代基選自F、Cl、Br、1、OH和O-C^4-脂族殘基；C3_6-環(huán)脂族殘基或3_6元雜環(huán)脂族殘基，其在每種情況下為未取代的或被至少一個取代基單-或多取代，所述取代基選自F、C1、Br、1、=0、OH、C1^4-脂族殘基和O-Ch-脂族殘基，且其在每種情況下任選經(jīng)由未取代的CV4脂族基團橋接。
5.依據(jù)前述權(quán)利要求的任何一項的化合物，其特征在于R3、R4、R5 和 R6 彼此各自獨立選自 H；F ；C1 ；Br ；I ；N02 ；CF3 ;CN ;OCF3 ;SCF3 ; (C=O)_。卜4 脂族殘基、C1^4脂族殘基、O-CV4脂族殘基、S-C1^4脂族殘基，其中CV4-脂族殘基在每種情況下可為未取代的或被選自F、Cl和O-CH3的至少一個取代基單-或多取代。
6.依據(jù)前述權(quán)利要求的任何一項的化合物，其特征在于 R3、R4、R5和R6的至少一個古H0
7.依據(jù)前述權(quán)利要求的任何一項的化合物，其特征在于 R1代表部分結(jié)構(gòu)(Tl)
8.依據(jù)前述權(quán)利要求的任何一項的化合物，其特征在于 R1代表部分結(jié)構(gòu)(Tl)，
9.依據(jù)前述權(quán)利要求的任何一項的化合物，其特征在于 R7表示C1,-脂族殘基，其為未取代的或被至少一個取代基單-或多取代，所述取代基選自 F、Cl、Br、1、NO2、OH,O-C1^4-脂族殘基、0CF3、SH、SCF3、S-C1^4-脂族殘基、C (=0) -O-C1^4-脂族殘基、C00H、CF3、CN和C^4-脂族殘基， 其中CV4-脂族殘基在每種情況下可為未取代的或被至少一個取代基單-或多取代，所述取代基選自F、Cl、Br、1、OH、OCF3> CF3和未取代的0-(^_4-脂族殘基， 或表示C3_1(l-環(huán)脂族殘基或3-10元雜環(huán)脂族殘基，其在每種情況下為未取代的或被至少一個取代基單-或多取代，所述取代基選自F、Cl、Br、KNC^OH^CKO-Ch脂族殘基、0CF3、SH、SCF3> S-CV4脂族殘基、C (=0) -O-CV4-脂族殘基、CF3、CN、C1^4-脂族殘基、C3_6環(huán)脂族殘基和3-6元雜環(huán)脂族殘基， 其中CV4-脂族殘基在每種情況下可為未取代的或被至少一個取代基單-或多取代，所述取代基選自F、Cl、Br、1、OH、OCF3> CF3和未取代的0-(^_4-脂族殘基，和 其中C3_6環(huán)脂族殘基和3-6元雜環(huán)脂族殘基在每種情況下可為未取代的或被至少一個取代基單-或多取代，所述取代基選自F、Cl、Br、1、N02、0H、=0、O-C1^4脂族殘基、OCF3> SH、SCF3、S-CV4脂族殘基、CF3> CN和Cy-脂族殘基， 和其中C3_1(l-環(huán)脂族殘基或3-10元雜環(huán)脂族殘基可在每種情況下任選經(jīng)由CV8脂族基團橋接，所述脂族基團依次可為未取代的或被至少一個取代基單-或多取代，所述取代基選自 F、Cl、Br、1、N02、OH、O-C1^4 脂族殘基、C (=0) -O-C1^4-脂族殘基、OCF3> SH、SCF3> S-C1^4 脂族殘基、CF3、CN和CV4-脂族殘基， 條件是如果R7表示3-1 0元雜環(huán)脂族殘基，則該3-10元雜環(huán)脂族殘基經(jīng)由碳原子連接。
10.依據(jù)前述權(quán)利要求的任何一項的化合物，其特征在于 R7表示C^8-脂族殘基，其為未取代的或被至少一個取代基單-或多取代，所述取代基選自 F、Cl、Br、1、OH、O-C1^4-脂族殘基、C00H、C(=0)-O-C1^4-脂族殘基、OCF3> SH、SCF3>S-CV4-脂族殘基、CF3和Cy-脂族殘基， 其中CV4-脂族殘基在每種情況下可為未取代的或被選自F、Cl、Br、1、OH、CF3和未取代的O-Cy-脂族殘基的至少一個取代基單-或多取代， 或表示C3_1(l-環(huán)脂族殘基或3-10元雜環(huán)脂族殘基，其在每種情況下為未取代的或被至少一個取代基單-或多取代，所述取代基選自F、Cl、Br、1、0H、=0、O-C1^4脂族殘基、0CF3、SCF3、S-CV4脂族殘基、C (=0) -O-C1^4-脂族殘基、CF3和Cy-脂族殘基， 其中CV4-脂族殘基在每種情況下可為未取代的或被選自F、Cl、Br、1、OH、OCF3> CF3和未取代的O-Cy-脂族殘基的至少一個取代基單-或多取代，和 其中C3_1(l-環(huán)脂族殘基或3-10元雜環(huán)脂族殘基在每種情況下可經(jīng)由未取代的CV8脂族基團橋接， 條件是如果R7表示3-10元雜環(huán)脂族殘基，則該3-10元雜環(huán)脂族殘基經(jīng)由碳原子連接。
11.依據(jù)前述權(quán)利要求的任何一項的化合物，其特征在于 R1代表部分結(jié)構(gòu)(Tl)，
12.依據(jù)前述權(quán)利要求的任何一項的化合物，其特征在于該化合物選自 1)N- [ (3-氟代苯基)-甲基]-1，4- 二甲基-2-氧代-7-(三氟甲基)-1H-喹啉-3-羧酸酰胺； 2)1-丁基-N-[(3-氟代苯基)-甲基]-4-甲基-2-氧代-7-(三氟甲基)-1Η-喹啉-3-羧酸酰胺； 3)N- [ (3-氟代苯基)-甲基]-1，4- 二甲基-2-硫代-7-(三氟甲基)-1H-喹啉-3-羧酸酰胺； 4)N-[(3-氟代苯基)-甲基]-1-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-2-氧代-7-(三氟甲基)-1H-喹啉-3-羧酸酰胺； 5)1-乙基-N-[(3-氟代苯基)-甲基]-4-甲基-2-氧代-7-(三氟甲基)-1Η-喹啉-3-羧酸酰胺； 6)N- [ (4-氟代苯基)-甲基]-1，4- 二甲基-2-氧代-7-(三氟甲基)-1H-喹啉-3-羧酸酰胺； 7)N-[(4-氟代苯基)-甲基]-l-(2-甲氧基-乙基)-4_甲基-2-氧代-7-(三氟甲基)-1H-喹啉-3-羧酸酰胺； 8)1-乙基-N-[(4-氟代苯基)-甲基]-4-甲基-2-氧代-7-(三氟甲基)-1Η-喹啉-3-羧酸酰胺； 9)N-[(3-氟代苯基)-甲基]-1，4-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-羧酸酰胺； 10)N-[(3-氟代苯基)-甲基]-l-(2-甲氧基-乙基)-4_甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-羧酸酰胺； 11)N-[(3-氟代苯基)-甲基]-4-甲基-2-氧代-1-丙基-7-(三氟甲基)-1Η-喹啉-3-羧酸酰胺； 12)N-[(3-氟代苯基)-甲基]-4-甲基-l-(3-甲基-丁基)-2_氧代-7-(三氟甲基)-1H-喹啉-3-羧酸酰胺； 13)N-[(3-氟代苯基)-甲基]-4-甲基-l-(4-甲基-戊基)-2_氧代-7-(三氟甲基)-1H-喹啉-3-羧酸酰胺； 14)N- [ (3-氟代苯基)-甲基]-1- (3-甲氧基-丙基)-4-甲基-2-氧代-7-(三氟甲基)-1H-喹啉-3-羧酸酰胺； 15)N-[(3-氟代苯基)-甲基]-l-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-4-甲基_2_氧代-7-(三氟甲基)-1H-喹啉-3-羧酸酰胺；16)7-溴-N-[(3-氟代苯基)-甲基]-1，4-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-羧酸酰胺；17)7-溴-N-[(4-氟代苯基)-甲基]-1，4-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-羧酸酰胺； 18)7-溴-N-[(3-氟代苯基)-甲基]-1-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基_2_氧代-1H-喹啉-3-羧酸酰胺； 19)7-溴-N-[(4-氟代苯基)-甲基]-1-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基_2_氧代-1H-喹啉-3-羧酸酰胺；20)7-氰基-N- [ (3-氟代苯基)-甲基]-1，4- 二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-羧酸酰胺；21)7-氰基-N-[(4-氟代苯基)-甲基]-1，4- 二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-羧酸酰胺； 22)7-氰基-N-[(3-氟代苯基)-甲基]-l-(2-甲氧基-乙基)-4_甲基_2_氧代-1H-喹啉-3-羧酸酰胺； 23)7-氰基-N-[(4-氟代苯基)-甲基]-l-(2-甲氧基-乙基)-4_甲基_2_氧代-1H-喹啉-3-羧酸酰胺； 24)N-(4，4-二甲基-戊基)-1-(2-甲氧基-乙基)-4_甲基_2_氧代-7-(三氟甲基)-1H-喹啉-3-羧酸酰胺；25)N- (4，4- 二甲基-戊基)-1，4- 二甲基-2-氧代-7-(三氟甲基)-1H-喹啉-3-羧酸酰胺； 26)2-[3-[(3_氟代苯基)-甲基-氨基甲?；鵠-4-甲基-2-氧代-7-(三氟甲基)-1H-喹啉-1-基]-乙酸甲基酯； 27)3-[3-[(3_氟代苯基)-甲基-氨基甲?；鵠-4-甲基-2-氧代-7-(三氟甲基)-1Η-喹啉-1-基]-丙酸甲基酯； 28) 2-[3-[(3_氟代苯基)-甲基-氨基甲?；鵠-4-甲基-2-氧代-7-(三氟甲基)-1Η-喹啉-1-基]-乙酸； 29)3-[3-[(3_氟代苯基)-甲基-氨基甲?；鵠-4-甲基-2-氧代-7-(三氟甲基)-1Η-喹啉-1-基]-丙酸； 30)N-[ (3-氟代苯基)-甲基]-1-[1-(甲氧基甲基)-丙基]-4-甲基-2-氧代-7-(三氟甲基)-1H-喹啉-3-羧酸酰胺； 31)N-[(3-氟代苯基)-甲基]-l-[2-甲氧基-l-(甲氧基甲基)_乙基]-4-甲基-2-氧代-7-(三氟甲基)-1H-喹啉-3-羧酸酰胺； 32)N-[(3-氟代苯基)-甲基]-1-(2-甲氧基-丁基)-4-甲基-2-氧代-7-(三氟甲基)-1H-喹啉-3-羧酸酰胺； 33)N-[(3-氟代苯基)-甲基]-1，4- 二甲基-2-氧代_7-(三氟甲基氧基)-1H-喹啉-3-羧酸酰胺；34)7-氟-N-[(3-氟代苯基)-甲基]-1，4-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-羧酸酰胺； 35)N-[(3-氟代苯基)-甲基]-l-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-4_甲基-2-氧代-7-(三氟甲基)-1H-喹啉-3-羧酸酰胺； 36)N- [ (4-氟代苯基)-甲基]-1，4- 二甲基-2-硫代-7-(三氟甲基)-1H-喹啉-3-羧酸酰胺；37)7-氯-N-[(3-氟代苯基)-甲基]-1，4-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-羧酸酰胺； 38)N-[(3-氟代苯基)-甲基]-l-(2-羥基-乙基)-4_甲基-2-氧代-7-(三氟甲基)-1H-喹啉-3-羧酸酰胺； 39)1-(2-乙氧基-乙基)-N- [ (3-氟代苯基)-甲基]-4-甲基-2-氧代-7-(三氟甲基)-1H-喹啉-3-羧酸酰胺； 40)N-[(3-氟代苯基)-甲基]-1-異丙基-4-甲基-2-氧代-7-(三氟甲基)-1H-喹啉-3-羧酸酰胺； 41)N-[(3-氟代苯基)-甲基]-4-甲基-2-氧代-1-戊基-7-(三氟甲基)-1Η-喹啉-3-羧酸酰胺； 42)N-[(3-氟代苯基)-甲基]-1-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1H-喹啉-3-羧酸酰胺； 43)N- [ (3-氟代苯基)-甲基]-1- (2-甲氧基-丙基)-4-甲基-2-氧代-7-(三氟甲基)-1H-喹啉-3-羧酸酰胺； 44)N-[(3-氟代苯基)-甲基]-4-甲基-2-氧代-1-四氫-吡喃-4-基-7-(三氟甲基)-1H-喹啉-3-羧酸酰胺； 45)N-[(3-氟代苯基)-甲基]-4-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-(三氟甲基)-1H-喹啉-3-羧酸酰胺；所述化合物以游離化合物；外消旋物；對映體、非對映異構(gòu)體、對映體或非對映異構(gòu)體以任何混合比率的混合物或單個的對映體或非對映異構(gòu)體的形式；或以生理學上可接受的酸或堿的鹽的形式存在。
13.一種藥用組合物，其包含依據(jù)前述權(quán)利要求的任何一項的至少一種化合物，所述化合物以游離化合物；外消旋物；對映體、非對映異構(gòu)體、對映體或非對映異構(gòu)體以任何混合比率的混合物或單個的對映體或非對映異構(gòu)體的形式；或以生理學上可接受的酸或堿的鹽的形式存在， 和任選至少一種藥學上可接受的輔助劑和/或任選至少一種另外的活性成分。
14.依據(jù)權(quán)利要求1-12的任何一項的化合物，其用于治療和/或預(yù)防至少部分由KCNQ2/3 K+通道介導的紊亂和/或疾病，優(yōu)選用于治療和/或預(yù)防選自以下的紊亂和/或疾病:疼痛，優(yōu)選疼痛選自急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、肌肉疼痛、內(nèi)臟疼痛和炎性疼痛，癲癇癥、尿失禁、焦慮癥、依賴現(xiàn)象、躁狂癥、雙相情感障礙、偏頭痛、認知疾病和肌張力異常相關(guān)的運動障礙。
15.一種在哺乳動物中治療和/或預(yù)防至少部分由KCNQ2/3 K+通道介導的紊亂和/或疾病的方法，優(yōu)選治療和/或預(yù)防的紊亂和/或疾病選自疼痛，優(yōu)選疼痛選自急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、肌肉疼痛、內(nèi)臟疼痛和炎性疼痛，癲癇癥、尿失禁、焦慮癥、依賴現(xiàn)象、躁狂癥、雙相情感障礙、偏頭痛、認知疾病和肌張力異常相關(guān)的運動障礙，所述方法包括給予哺乳動物有效量的 至少一種依據(jù)權(quán)利要求1-12的任何一項的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及取代的2-氧代-和2-硫代-二氫喹啉-3-甲酰胺，涉及含這些化合物的藥用組合物并且也涉及這些化合物用于治療和/或預(yù)防疼痛和其它疾病和/或紊亂的用途。
文檔編號A61P25/00GK103189357SQ201180041440
公開日2013年7月3日 申請日期2011年8月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月27日
發(fā)明者S.屈納特, G.巴倫貝格, A.克萊斯, W.施勒德 申請人:格呂倫塔爾有限公司