專利名稱：雜環(huán)化合物、它們的制備和它們的治療應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一些新化合物、它們的制備方法和治療或改善牽涉酪氨酸激酶失調(diào)的障礙的方法，所述障礙為例如與血管滲透性增加或血管發(fā)生有關(guān)的障礙。更具體地，本發(fā)明涉及用作選擇性激酶抑制劑的取代的三唑并吡啶化合物、所述化合物的制備方法和治療、預(yù)防或改善激酶介導(dǎo)的障礙的方法。具體地，所述方法涉及治療或改善牽涉酪氨酸激酶失調(diào)的障礙，包括心血管疾病、糖尿病、糖尿病相關(guān)障礙、炎癥性疾病、免疫障礙、癌癥和眼部疾病例如視網(wǎng)膜病變、黃斑變性或其它玻璃體視網(wǎng)膜疾病等。
背景技術(shù)：
多種情況下，流質(zhì)和細(xì)胞從血管的流出是炎癥、組織損害、水腫和死亡的重要貢獻(xiàn)因素。這些情況包括局部缺血性損傷、中毒性休克、燒傷、創(chuàng)傷、變應(yīng)反應(yīng)和免疫反應(yīng)。血管滲透性部分受內(nèi)皮細(xì)胞間細(xì)胞-細(xì)胞粘附的調(diào)節(jié)。作為脈管系統(tǒng)襯里的單層內(nèi)皮細(xì)胞形成維持血液流體隔室(blood fluid compartment)的屏障,但以調(diào)節(jié)方式允許可溶因子和白細(xì)胞通過(guò)。該過(guò)程的失調(diào)導(dǎo)致血管滲漏進(jìn)入周圍組織，這伴隨著與病理性水腫病癥有關(guān)的炎癥。血管滲透 性是一種精細(xì)調(diào)節(jié)的功能，其可積極導(dǎo)致保護(hù)性免疫應(yīng)答和傷口愈合；然而，在多數(shù)病理情況下，流質(zhì)大量和/或長(zhǎng)期滲漏以及免疫細(xì)胞遷移到組織中可能具有嚴(yán)重且有時(shí)會(huì)危及生命的后果。黃斑區(qū)中導(dǎo)致水腫的異常視網(wǎng)膜血管滲透是以下疾病中失明的主要原因，所述疾病為例如糖尿病性視網(wǎng)膜病、滲出性黃斑變性、視網(wǎng)膜血管閉塞和炎癥及腫瘤性病癥。盡管多種疾病過(guò)程可通過(guò)不同機(jī)理導(dǎo)致血管滲透性增加，但已知細(xì)胞因子VEGF作為血管滲漏誘導(dǎo)物發(fā)揮重要作用。VEGF最初被描述為由腫瘤細(xì)胞分泌的有效的血管滲透性因子(VPF)，其刺激微血管滲透快速且可逆增加。血管滲透性在諸如局部缺血性視網(wǎng)膜病變(也可能是滲出性黃斑變性和葡萄膜炎)中的增加與VEGF水平相關(guān)，并且VEGF拮抗劑已被成功用于在新生血管性眼部疾病例如黃斑變性中降低視網(wǎng)膜/黃斑水腫，在一小組患者中使視敏度穩(wěn)定或甚至使其增強(qiáng)。近年來(lái)，已揭示了 VEGF誘導(dǎo)血管滲透性的方式并且經(jīng)證明，VEGF-誘導(dǎo)的血管滲漏是由Src原癌基因家族的胞質(zhì)蛋白激酶成員介導(dǎo)的。蛋白激酶在多種細(xì)胞過(guò)程和細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)和維持中發(fā)揮重要作用。例如，激酶活性用作調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、激活和/或分化的分子開(kāi)關(guān)?，F(xiàn)在已普遍承認(rèn)，多種疾病是由異常細(xì)胞應(yīng)答(由過(guò)度活躍蛋白激酶-介導(dǎo)的途徑引發(fā)的)引起的。Src激酶形成膜附著非受體依賴性酪氨酸激酶家族，在哺乳動(dòng)物中所述激酶包括八個(gè)成員:Src、Fyn、Yes、Fgr, Lyn, Hck、Lck和Blk，它們?cè)谑荏w信號(hào)傳導(dǎo)和細(xì)胞通信中具有重要作用。盡管大多數(shù)Src激酶被廣泛表達(dá)(即，Src、Fyn、Yes),但所述家族的一些成員例如Hck、Blk或Lck表現(xiàn)出受限表達(dá)。Src激酶作為膜附著分子開(kāi)關(guān)發(fā)揮關(guān)鍵作用，其將多種細(xì)胞外線索與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑關(guān)聯(lián)。這是Src激酶參與細(xì)胞增殖和分化以及細(xì)胞粘附和遷移的基礎(chǔ)。已充分證明的是，Src蛋白水平和Src激酶活性在人類癌癥中顯著升高，所述癌癥包括乳癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、某些B-細(xì)胞白血病和淋巴瘤、胃腸癌、非小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、前列腺癌和卵巢癌、黑色素瘤和肉瘤。因此，人們推測(cè)通過(guò)抑制Src的激酶活性來(lái)阻斷信號(hào)傳導(dǎo)將是調(diào)節(jié)驅(qū)使細(xì)胞腫瘤轉(zhuǎn)變的異常途徑的有效手段。類似地，已充分證明的是，Src-家族激酶對(duì)于免疫細(xì)胞受體下游的信號(hào)傳導(dǎo)也是重要的。與Lck 一樣也，F(xiàn)yn參與在T細(xì)胞的TCR信號(hào)傳導(dǎo)中。Hck和Fgr參與Fe Y受體的信號(hào)傳導(dǎo)中，導(dǎo)致嗜中性粒細(xì)胞激活。Lyn和Src也參與在Fe Y受體的信號(hào)傳導(dǎo)中，導(dǎo)致組胺和其它變應(yīng)性介質(zhì)的釋放。這些發(fā)現(xiàn)暗示，Src家族激酶抑制劑可用于治療變應(yīng)性疾病和哮喘。根據(jù)VEGF對(duì)血管滲透性的影響，數(shù)篇報(bào)道支持Src激酶在水腫發(fā)展中的作用。例如，在小鼠中，Src(而非Fyn)缺失或阻斷Src使永久性腦缺血后的腦水腫降低約55%。最近，人們發(fā)現(xiàn)PPl (—種Src酪氨酸激酶抑制劑)減少水腫、減少血腦屏障(BBB)破壞和降低VEGF的表達(dá)。類似地，Scheppke等人已證明，Src激酶是VEGF-誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜血管滲漏和局部缺血-誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜血管滲漏的重要介質(zhì)。此外，在血管內(nèi)皮細(xì)胞中，Src酪氨酸激酶完全介導(dǎo)VEGF受體信號(hào)傳導(dǎo)。因此，刺激位于內(nèi)皮細(xì)胞或祖細(xì)胞上的VEGF受體或其它生長(zhǎng)因子導(dǎo)致Src激酶激活,而所述Src激酶激活引發(fā)血管發(fā)生，在視網(wǎng)膜疾病和角膜疾病中，這可能是一種有害應(yīng)答并且該應(yīng)答明顯導(dǎo)致了腫瘤惡化和轉(zhuǎn)移性遷移。已披露了調(diào)節(jié)或更具體地抑制激酶活性的數(shù)類化合物，它們是激酶介導(dǎo)的障礙特別是癌癥的潛在治療劑。例如，W02001038315描述了氨基喹唑啉，其為細(xì)胞周期蛋白-依賴性激酶的抑制劑。W02008068 507描述了吡啶基喹唑啉，其為用于治療癌癥的Raf絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑。W02008079988描述了喹唑啉，其為用于治療增殖性疾病例如癌癥的I3DKl激酶抑制劑。W02006118256描述了喹唑啉衍生物，其為用于吸入并用于治療各種炎癥性疾病和癌癥的P38MAPK抑制劑。W02006039718描述了芳基含氮二環(huán)化合物，其用于治療蛋白激酶-介導(dǎo)的疾病，包括炎癥、癌癥和相關(guān)病癥。W02005037285描述了 2，6_ 二取代的二環(huán)雜環(huán)，其為用于治療障礙例如癌癥的Raf
絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑。W02009046448描述了 PI3激酶活性調(diào)節(jié)劑，其在喹唑啉二環(huán)的嘧啶部分上具有取代的氨基喹唑啉。W02009084695描述了被兩個(gè)非芳族取代基取代的氨基喹唑啉衍生物。W02008020203描述了在喹唑啉二環(huán)的苯基部分上被吡啶取代的氨基喹唑啉衍生物，其具有B-Raf抑制活性。US20100093698描述了在5_位被取代的氨基三唑并吡啶衍生物，其具有Syk激酶抑制活性。W02004065378描述了 2_氨基吡啶，其為用于治療細(xì)胞增殖性障礙例如癌癥、動(dòng)脈粥樣硬化和再狹窄的cdk4抑制劑。令人感興趣的是，W02006024034描述了衍生自苯并三嗪、三嗪、三唑和噁二唑的雜環(huán)化合物，例如苯并三嗪化合物(W02005096784)或嘧啶化合物(W02006101977)，它們可抑制激酶例如Src激酶家族的成員。然而，盡管這些藥物對(duì)于治療各種眼科疾病(例如，年齡相關(guān)黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性黃斑水腫、癌癥和青光眼)如所聲稱的那樣有用但它們是親脂性的并且是水不溶性的(參見(jiàn)W02006133411)。根據(jù)W02006133411的發(fā)明人，這些具體的性質(zhì)是特別有利的，特別是對(duì)于眼科用途，因?yàn)檫@些在水中不溶的藥物(在pH4-8范圍內(nèi)，水溶解度小于約0.lmg/mL)具有高負(fù)載效率(efficiency of loading)和可忽略的滲漏(這是由于與水相比，所述藥物高度分配到用于遞送它們的脂質(zhì)體中)。W02010076238描述了單取代的氨基喹唑啉衍生物，其具有抗src和Iyn激酶的優(yōu)良 IC50。US2005/0245524中描述的Src激酶抑制劑為亮紅色并且在適于通過(guò)滴眼劑遞送的制劑中是非常不可溶的。這兩個(gè)參數(shù)代表了 US2005/0245524中披露的化合物的重要缺點(diǎn)。眼睛是一個(gè)需要嚴(yán)格保護(hù)的器官。在這方面而言，治療眼后部疾病(disease ofthe back-of-the-eye)可能是藥物遞送最困難和最具挑戰(zhàn)的任務(wù),治療手段的匱乏證明了這一點(diǎn)。向眼部進(jìn)行藥物遞送最方便且最安全的形式之一為滴眼劑，這是因?yàn)榈窝蹌┎皇乔秩胄缘?，不需要醫(yī)學(xué)輔助并且需要小體積藥物溶液。然而，為了適于局部滴入法，分子必須對(duì)它們的分子靶標(biāo)足夠有效、必須具有允許穿過(guò)細(xì)胞膜的理-化性質(zhì)和必須在水性介質(zhì)中足夠可溶從而能被以溶液形式應(yīng)用到角膜上。此外，重要的是所述藥物分子盡可能為無(wú)色的以防止眼組織著色，眼組織著色最終可能妨礙視覺(jué)。此外，由于激酶間的多交叉反應(yīng)性，還非常期望所述藥物分子以高度選擇性抑制定向激酶。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個(gè)特征是提供與競(jìng)爭(zhēng)藥物相比水溶解度增加的新化合物。本發(fā)明另一個(gè)特征是提供高效化合物特別是作為src激酶抑制劑的高效化合物。本發(fā)明另一個(gè)特征是提供用于治療、預(yù)防或改善牽涉酪氨酸激酶失調(diào)的障礙(例如與血管滲透性增加或血管發(fā)生有關(guān)的障礙)包括眼科障礙的化合物。本發(fā)明另一個(gè)特征是提供無(wú)色或幾乎無(wú)色，特別是在溶液中無(wú)色或幾乎無(wú)色的化合物。將在下面的說(shuō)明書(shū)部分描述本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)，并且一部分內(nèi)容由于所述描述而變得顯而易見(jiàn)或可通過(guò)實(shí)施本發(fā)明而獲知。將通過(guò)元素和組合，特別是在說(shuō)明書(shū)和隨附權(quán)利要求中指出的元素和組合來(lái)實(shí)現(xiàn)并完成本發(fā)明的目的和其它優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明涉及下面的通式化合物及其前藥:
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其前藥:
2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式
3.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式
4.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式
5.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式
6.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式
7.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式
8.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式
9.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式
10.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式
11.權(quán)利要求1的化合物,其中所述化合物具有下式
12.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中Rl為OH和R2為鹵素原子。
13.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R3、R4和R5彼此獨(dú)立地表示O-烷基或羥基燒基。
14.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R3、R4和R5彼此獨(dú)立地表示-CH2OH和-O-CH2-CH2-雜環(huán)烷基。
15.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中X表不碳原子和Y表不CH,或其中X表不氮，和Y表示鍵。
16.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R6表示氫原子或CH3。
17.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物或其前藥，所述化合物選自: 4-氯-3-[2-(批啶-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_6_基]-苯酚； 4-氯-3-[2-(批啶-3-基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_6_基]-苯酚； 4-氯-3-[2-(嘧啶-5-基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_6_基]-苯酚； 4-氯-3-[2-(5-羥基甲基-吡啶-3-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-6-基]-苯酚； 3-[2-(3，5_二 -(羥基甲基)-苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基]-4-氯-苯酚； 4-氯-3-[2-￠-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_6_基]-苯酚； 4-氯-3-{2-[5-(2-(吡咯烷-1-基)_乙氧基)_吡啶-2-基氨基]-[1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基}-苯酚； 4-氯-3- (2- {6- [4- (2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基氨基} - [1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基)-苯酚； 4-氯-3-[2-(批啶-2-基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_6_基]-苯酚； 4-氯-3-[2-(2-羥基甲基-吡啶-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-苯酚； 4-氯-3-[2-(6-羥基甲基-吡啶-3-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-苯酚； 3-[2-(3，5- 二 -(羥基甲基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-4-氯-苯酚； 4-氯-3-[2-(吡啶-3-基氨基)-喹唑啉-6-基]-苯酚； 4-氯-3-[2-(1!1-吲哚-6-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶_6_基]-苯酚；4-[6-(2-氯-5-羥基-苯基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基氨基]-吡啶-2-醇； 4-氯-3-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶_6_基]-苯酚； 4-氯-3- [2- (5-羥基甲基-吡啶-3-基氨基)-喹唑啉-6-基]-苯酚； 4-氯-3-{2-[1-(2-羥基-乙基)-1H-吡唑-4-基氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-6-基}_苯酚； 4-氯-3-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶_6_基]-苯酚； 4-氯-3-{2-[6-(2-(吡咯烷-1-基)_乙氧基)_吡啶-3-基氨基]-[1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基}-苯酚； 4-氯-3-{2-[5-(2-(吡咯烷-1-基)_乙氧基)_吡啶-3-基氨基]-[1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基}-苯酚； 4-氯-3-(2-{6-[4-(2-羥基-乙基)_哌嗪-1-基]-2_甲基-嘧啶-4-基氨基}-[1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-苯酚； 4-氯-3- (2- {3- [4- (2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-5-甲基-苯基氨基} - [1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-苯酚； 4-氯-3-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶_6_基]-苯酚；4-氯-3- {2- [3- (2-羥基-乙基)-3H-苯并咪唑_5_基氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基}_苯酚； 4-氯-3-[2-(批啶-3-基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_7_基]-苯酚； 4-氯-3-{2-[2-(2-(吡咯烷-1-基)_乙氧基)_吡啶-4-基氨基]-[1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基}-苯酚； 3-[2-(3, 5- 二 _(羥基甲基)_苯基氨基)_[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-7-基]-4-氯-苯酚； 3-[2-(3，4_二 -(羥基甲基)-苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基]-4-氯-苯酚； 4-氯-3-[2- (3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-苯酚； 2-{4-[6-(2_氯-5-羥基-苯基)-[1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶_2_基氨基]-吡唑-1-基}-1-哌嗪-1-基-乙酮； 4-氯-3- (2- {2- [4- (2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-4-基氨基} - [1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基)-苯酚； 4-氯-3-{7-甲氧基-2- [4- (2-(吡咯烷-1-基)-乙氧基)-苯基氨基]-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基}-苯酚； 4-氯-3-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-喹唑啉-6-基]-苯酚； 4-氯-3-(2- {4-[2-(1-氧基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-苯基氨基} -[1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-苯酚； 4-氯-3-[2-(1Η-吲哚-6-基氨基)_喹唑啉-6-基]-苯酚； 4-氯-3-[2-(2-羥基甲基-吡啶-4-基氨基)_喹唑啉-6-基]-苯酚；1-(2-{5-[6-(2-氯-5-羥基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶_2_基氨基]-吡啶-2-基氧基}-乙基)-吡咯烷-2-酮； 4-氯-3- {2-[1- (2-羥基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基氨基]-喹唑啉_6_基}-苯酚； 4-氯-3-(2-{3-[4-(2-羥基-乙基)_哌嗪-1-基]-5_甲基-苯基氨基}-喹唑啉-6-基)-苯酹； 4-氯-3- (2- {3-[4- (2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-5-羥基甲基-苯基氨基H1，2，4]三唑并[1, 5-a]吡啶-6-基)-苯酚； 苯甲酸4-氯-3-(2-{3-[4-(2-羥基-乙基)_哌嗪-1-基]-5_甲基-苯基氨基}-[1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-苯基酯； 苯甲酸4-氯-3- (2- {3-[4- (2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-5-甲基-苯基氨基}-喹唑啉-6-基)-苯基酯； 4-氯-3- (2- {3- [4- (2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-5-羥基甲基-苯基氨基}-喹唑啉-6-基)-苯酹。
18.藥物，特征在于其包含權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的式(I)化合物。
19.藥物組合物，特征在于其包含權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的式(I)化合物或式(I)化合物的前藥，以及還包含至少一種藥用賦形劑。
20.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的式(I)化合物在制備用于治療、預(yù)防或改善以下疾病的藥物中的用途:視網(wǎng)膜/黃斑水腫、年齡相關(guān)的黃斑變性、局部缺血相關(guān)的視網(wǎng)膜血管滲漏、糖尿病性視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜靜脈閉塞或玻璃體視網(wǎng)膜病。
21.如權(quán)利要求1-17中所定義的式(I)的Src激酶拮抗劑。
22.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的式(I)化合物，用作藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一些新化合物、它們的制備方法和治療或改善激酶介導(dǎo)的障礙的方法。
文檔編號(hào)A61P9/00GK103140480SQ201180040702
公開(kāi)日2013年6月5日 申請(qǐng)日期2011年6月22日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月22日
發(fā)明者D.米德?tīng)柮姿? C.萊里切 申請(qǐng)人:弗維亞醫(yī)藥品公司