專利名稱：：不含活性劑之顆粒及包含其之片劑的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及延長釋放藥物劑型、其制備及其用于向人類施用的用途。
背景技術(shù)：
：延長釋放藥物劑型代表著醫(yī)生用于治療疾病的工具庫中的一種重要工具。相對(duì)于立即釋放藥物劑型而言，通常歸因于延長釋放藥物劑型的一般益處之一包括因?yàn)槭┯妙l率降低而增加了患者的依從性。多種技術(shù)可用于獲得延長釋放劑型。延長釋放性能可以通過所謂的延長釋放基質(zhì)系統(tǒng)、延長釋放包衣、滲透劑型、多層劑型等進(jìn)行傳遞。在開發(fā)延長釋放制劑時(shí)，通常需要根據(jù)所涉及藥物活性劑的物理化學(xué)和生理性能選擇制劑技術(shù)。這意味著制劑專家有大量的工作。因此，對(duì)使制備延長釋放劑型更加簡(jiǎn)單的進(jìn)一步開發(fā)有著持續(xù)的興趣。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個(gè)目的是提供延長釋放藥物劑型及其制備方法。這些及其它目的(其通過隨后的描述將變得明顯)是通過獨(dú)立權(quán)利要求的主題實(shí)現(xiàn)的。從屬權(quán)利要求涉及優(yōu)選實(shí)施方案中的一些。在某種程度上，本發(fā)明基于以下發(fā)現(xiàn)可生產(chǎn)包含延長釋放材料的顆粒，然后可將這些顆粒與至少一種藥物活性劑一起壓制。似乎至少在壓制后得到了延長釋放基質(zhì)，其向延長釋放藥物組合物傳遞延長釋放性能。因?yàn)椴缓钚詣┑念w?？膳c多種不同的藥物活性劑一起使用，所以該方法依賴于使用預(yù)先制備的顆粒，其大大有助于制備延長釋放劑型。因此，在一方面中，本發(fā)明涉及一種制備口服延長釋放藥物組合物的方法，其至少包括步驟a)生產(chǎn)包含至少一種延長釋放材料的顆粒，其中所述顆粒不包含藥物活性劑；b)任選地選擇大小基本均勻的步驟a)的顆粒；c)將步驟a)或步驟b)的所述顆粒與至少一種藥物活性劑混合；d)壓制步驟c)的所述顆粒以得到片劑形式的口服延長釋放藥物組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過流化床或濕法制粒制備步驟a)的顆粒。在另一個(gè)實(shí)施方案中，通過擠出得到所述顆粒。在一個(gè)實(shí)施方案中，任選地篩選顆粒以選擇大小基本均勻的顆粒。例如，可選擇顆粒以使顆粒平均大小范圍為約IOOym至約2mm。在篩選之前，還可將顆粒研磨。在一個(gè)實(shí)施方案中,在步驟d)之后可包括額外的固化(curing)步驟。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述至少一種藥物活性劑是阿片類。在另一個(gè)實(shí)施方案中，使用至少兩種藥物活性劑，一種優(yōu)選阿片類激動(dòng)劑，另一種優(yōu)選阿片類拮抗劑。鹽酸羥考酮、鹽酸氫可酮和鹽酸氫嗎啡酮是特別優(yōu)選的阿片類激動(dòng)劑，并且優(yōu)選鹽酸納洛酮用作阿片類拮抗劑。本發(fā)明的另一方面涉及延長釋放藥物組合物，因?yàn)槠淇赏ㄟ^本發(fā)明的方法得到。這些劑型可具有如下所述的抗醇性(alcoholresistant)。它們還可提供了良好的防機(jī)械篡改性(mechanicaltamperresistance)。本發(fā)明的又一方面涉及一種制備顆粒的方法，其至少包括以下步驟a)生產(chǎn)包含至少一種延長釋放材料的顆粒，其中所述顆粒不包含藥物活性劑；b)任選地選擇大小基本均勻的步驟a)的顆粒。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過流化床或濕法制粒制備步驟a)的顆粒。在另一個(gè)實(shí)施方案中，通過擠出獲得所述顆粒。在一個(gè)實(shí)施方案中，任選地篩選顆粒以選擇大小基本均勻的顆粒。例如，可選擇顆粒以使大小范圍為約IOOym至約2_。在篩選之前，還可將顆粒研磨。本發(fā)明的一方面還涉及這樣的顆粒。發(fā)明詳述如下舉例描述的本發(fā)明可以適當(dāng)?shù)卦谌鄙俦疚奈淳唧w公開的任何一種或更多種要素、一種或更多種限制的情況下實(shí)施。本發(fā)明將根據(jù)具體實(shí)施方案進(jìn)行描述，但本發(fā)明不限于此，而是只由權(quán)利要求書限定。除非另有說明，否則下文列舉的術(shù)語通常按其一般含義理解。當(dāng)在本說明書和權(quán)利要求書中使用術(shù)語“包括(包含)”時(shí)，其不排除其它要素。為了本發(fā)明的目的，術(shù)語“由...組成”應(yīng)認(rèn)為是術(shù)語“包括(包含)”的優(yōu)選實(shí)施方案。如果在下文中，某群組定義為至少包括若干實(shí)施方案，則其也應(yīng)理解為公開了優(yōu)選僅僅由這些實(shí)施方案組成的群組。除非另有具體說明，否則在指單數(shù)名詞時(shí)使用的術(shù)語包括此名詞的復(fù)數(shù)。在本發(fā)明上下文中，術(shù)語“約”或“接近”表示本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解仍然確保所述特征的技術(shù)效果的準(zhǔn)確值的區(qū)間。該術(shù)語通常表明偏離所示數(shù)值±10%，優(yōu)選±5%。術(shù)語“體外釋放”和其語法變化形式以及類似表達(dá)指當(dāng)根據(jù)歐洲藥典2.9.3第6版中描述的歐洲藥典(Eu.Phar.)槳法測(cè)試體外釋放速率時(shí)，藥物活性劑(例如鹽酸氫嗎啡酮)從藥物組合物中釋放的釋放速率。槳速度設(shè)定為在PH1.2的人工胃液(simulatedgastricfluid,SGF)溶出介質(zhì)中l(wèi)OOrpm。在各時(shí)間點(diǎn)取出溶出介質(zhì)等分試樣并通過C18柱的HPLC進(jìn)行分析，用乙腈中的30mM磷酸鹽緩沖液(7070；pH2.9)以1.Oml/分鐘的流速洗脫，并且在220nm檢測(cè)。如果在本發(fā)明的上下文中使用不同測(cè)試方法測(cè)定體外釋放速率(例如，含有40%(v/v)乙醇的SGF)，則將特別指明。術(shù)語“pH1.2的人工胃液”指pH1.2的O.1NHCl。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“立即釋放”或“常規(guī)釋放”指藥物組合物表現(xiàn)出活性物質(zhì)的釋放不受特殊制劑設(shè)計(jì)和/或制備方法的有意修飾。對(duì)于口服劑型，其意指活性物質(zhì)的溶出特性基本取決于其固有性質(zhì)。通常，術(shù)語“立即釋放”或“常規(guī)釋放”指在體外于45分鐘時(shí)釋放>75%(按重量計(jì))藥物活性劑的藥物組合物。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“延長釋放”和“控制釋放”可互換使用，并且指與相同途徑施用的常規(guī)釋放藥物組合物相比活性物質(zhì)釋放更緩慢的藥物組合物。延長或控制釋放通過特殊制劑設(shè)計(jì)和/或制備方法來實(shí)現(xiàn)。通常，術(shù)語“延長釋放”和“控制釋放”指在體外45分鐘時(shí)釋放<75%(按重量計(jì))藥物活性劑的藥物組合物。通過不同方法，例如通過之后稱作延長釋放包衣的包衣、之后稱作延長釋放基質(zhì)的基質(zhì)，或者例如通過藥物組合物的滲透結(jié)構(gòu)，可以獲得延長釋放性能。為獲得“延長或控制釋放”性能，通常使用已知使得從劑型釋放延長的材料，所述劑型包含例如延長釋放基質(zhì)和/或延長釋放包衣。這些“延長或控制釋放材料”的典型實(shí)例為疏水性聚合物(如乙基纖維素)、親水性聚合物(如羥丙基纖維素)等?！把娱L或控制釋放材料”的性質(zhì)可取決于釋放性能是否通過“延長釋放基質(zhì)”或“延長釋放包衣”實(shí)現(xiàn)。因此，術(shù)語“延長釋放材料”描述了兩種類型的材料。術(shù)語“延長釋放基質(zhì)材料”指材料用于獲得延長釋放基質(zhì)。同樣地，術(shù)語“延長釋放包衣材料”指材料用于得到延長釋放包衣。術(shù)語“延長釋放基質(zhì)制劑”或“控制釋放基質(zhì)制劑”指包含至少一種延長釋放材料或控制釋放材料、以及至少一種藥物活性劑的藥物組合物。術(shù)語“延長釋放材料”和“控制釋放材料”可互換使用。在“延長釋放基質(zhì)制劑”或“控制釋放基質(zhì)制劑”中，將“延長釋放材料”或“控制釋放材料”與藥物活性劑組合以形成混合物，藥物活性劑經(jīng)延長的時(shí)間段(例如8、10、12、14、16、18、20、22或24小時(shí))從其中釋放。應(yīng)理解，如果與立即或常規(guī)釋放制劑相比藥物活性劑的溶出特性放慢，則認(rèn)為材料起延長或控制釋放材料的作用。如果延長或控制釋放材料可用于制備延長或控制釋放基質(zhì)，則其被認(rèn)為是延長或控制釋放基質(zhì)材料。用于將已延長或控制的釋放調(diào)節(jié)至具體特性的可藥用賦形劑不一定被認(rèn)為是延長或控制釋放材料。應(yīng)理解，延長釋放基質(zhì)或控制釋放基質(zhì)不一定僅由藥物活性劑和延長或控制釋放材料組成。所述延長或控制釋放基質(zhì)還可另外包含可藥用賦形劑，例如填充劑、潤滑劑、助流劑等。術(shù)語“延長釋放包衣制劑”或“控制釋放包衣制劑”指包含至少一種延長釋放材料或控制釋放材料、以及至少一種藥物活性劑的藥物組合物。術(shù)語“延長釋放材料”和“控制釋放材料”可互換使用。在“延長釋放包衣制劑”或“控制釋放包衣制劑”中，將“延長釋放材料”或“控制釋放材料”設(shè)置在藥物活性劑上以形成擴(kuò)散屏障。與在延長釋放基質(zhì)制劑中不同，活性劑不與延長釋放材料充分混合，并且延長釋放包衣不形成活性劑分布于其中的三維結(jié)構(gòu)。如所述術(shù)語所暗示的，延長釋放材料在活性劑之上形成層。藥物活性劑經(jīng)延長的時(shí)間段(例如8、10、12、14、16、18、20、22或24小時(shí))從延長釋放包衣制劑中釋放。應(yīng)理解，如果與立即或常規(guī)釋放制劑相比藥物活性劑的溶出特性放慢，則認(rèn)為材料起延長或控制釋放材料的作用。如果延長或控制釋放材料可用于制備延長或控制釋放包衣，則其被認(rèn)為是延長或控制釋放包衣材料。用于將已延長或控制的釋放調(diào)節(jié)至具體特性的可藥用賦形劑不一定被認(rèn)為是延長或控制釋放材料。當(dāng)提及將延長釋放包衣設(shè)置在藥物活性劑上時(shí)，其不應(yīng)解釋為意指這種包衣必須直接在所述藥物活性劑上形成層。當(dāng)然，如果藥物活性劑在載體(例如nu-pareil珠)上形成層，則可將包衣直接設(shè)置于其上。但是，也可首先將藥物活性劑包埋入聚合物層或例如延長釋放基質(zhì)中。之后可將延長釋放包衣設(shè)置在例如包含延長釋放基質(zhì)的顆粒上，或者例如由所述顆粒通過壓制制得的片劑上。含有控制或延長釋放包衣的藥物組合物可通過以下方法得到將藥物活性劑與載體(例如non-pareil珠)組合,并將延長釋放包衣設(shè)置在所述組合上。這種包衣可由聚合物(例如纖維素醚(優(yōu)選乙基纖維素)、丙烯酸類樹脂、其它聚合物及其混合物)制得。這種控制或延長釋放包衣可包含額外的賦形劑，例如致孔劑、粘合劑等。還應(yīng)理解，術(shù)語“延長釋放基質(zhì)制劑”或“控制釋放基質(zhì)制劑”并不排除含有延長或控制釋放基質(zhì)和設(shè)置在所述基質(zhì)上的額外的延長或控制釋放包衣的藥物組合物。同樣，術(shù)語“延長釋放包衣制劑”或“控制釋放包衣制劑”并不排除含有設(shè)置在延長釋放基質(zhì)或控制釋放基質(zhì)上的延長或控制釋放包衣的藥物組合物。術(shù)語“延長釋放劑型”和“控制釋放劑型”可互換使用，并且指包含延長釋放形式(例如“延長釋放基質(zhì)制劑”形式、“延長釋放包衣制劑”形式、其組合或其它延長釋放制劑(例如滲透制劑))的至少一種藥物活性劑的本發(fā)明藥物組合物的施用形式。如果延長釋放劑型基本由延長釋放基質(zhì)制劑組成，那么術(shù)語“延長釋放基質(zhì)制劑”和“延長釋放劑型”可互換使用。這意味著延長釋放劑型除延長釋放基質(zhì)(例如裝飾性包衣(cosmeticcoating))外還可包含可藥用賦形劑，例如填充劑、潤滑劑等。對(duì)于一些實(shí)施方案，術(shù)語“延長釋放基質(zhì)劑型”可指劑型包含延長釋放基質(zhì)作為負(fù)責(zé)延長釋放的唯一結(jié)構(gòu)。但是，這并不排除劑型可包含如下文所述的立即釋放部分。對(duì)于一些實(shí)施方案，術(shù)語“延長釋放包衣劑型”可指劑型包含延長釋放包衣作為負(fù)責(zé)延長釋放的唯一結(jié)構(gòu)。但是，這并不排除劑型可包含如下文所述的立即釋放部分。所指的釋放速率總是針對(duì)制劑，例如單塊式片劑(monolithictablet)或多顆粒。選擇釋放速率使得可以例如在一天兩次或一天一次的基礎(chǔ)上(即，每12小時(shí)或每24小時(shí))施用藥物組合物。通常，釋放將通過延長或控制釋放基質(zhì)和/或包衣的溶出、延長或控制釋放基質(zhì)和/或包衣的侵蝕、或其組合而發(fā)生。術(shù)語“抗醇性”(“alcoholresistance")及其語法變化形式指與使用歐洲藥典槳法在37°C下在pH1.2的含有多達(dá)0%(v/v)乙醇的500ml或1000ml人工胃液中以IOOrpm測(cè)試的體外釋放速率相比，使用歐洲藥典槳法在37°C下在pH1.2的含有高達(dá)40%(v/v)乙醇的500ml或1000ml人工胃液中以IOOrpm測(cè)試的本發(fā)明藥物組合物在體外釋放約相同或更少量藥物活性劑的性能。溶出液體的量可取決于所測(cè)試活性劑的量。例如，包含多達(dá)8mg鹽酸氫嗎啡酮的藥物組合物可在500ml溶出液體中測(cè)試，而較高劑量強(qiáng)度可在1000ml溶出液體中測(cè)試。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，尤其是口服劑型的那些，可具有抗醇性。術(shù)語“抗醇性”(“alcoholresistance")及其語法變化形式指與使用歐洲藥典槳法在37°C下在pH1.2的含有多達(dá)0%(v/v)乙醇的500ml或1000ml人工胃液中以IOOrpm測(cè)試的體外釋放速率相比，使用歐洲藥典槳法在37°C下在pH1.2的含有高達(dá)40%(v/v)乙醇的500ml或1000ml人工胃液中以IOOrpm測(cè)試的本發(fā)明藥物組合物在體外釋放約相同或更少量藥物活性劑的性能。溶出液體的量可取決于所測(cè)試活性劑的量。例如，包含多達(dá)8mg鹽酸氫嗎啡酮的藥物組合物可在500ml溶出液體中測(cè)試，而較高劑量強(qiáng)度可在1000ml溶出液體中測(cè)試。例如，對(duì)醇提取的抵抗性可通過使制劑經(jīng)受pH1.2的含有40%乙醇的人工胃液(SGF)來測(cè)試。用于獲得“pH1.2的500ml含有40%乙醇的人工胃液(SGF)”的典型方法是通過將600mlSGF與420ml95%乙醇/水(其提供400ml的100%乙醇)混合并取500ml混合物。來自95%乙醇的所述額外的20ml水對(duì)SGF和乙醇在500ml混合物中的百分比的影響極小。用于獲得“pH1.2的500ml含有40%乙醇的人工胃液(SGF)”的典型方法是通過將600mlSGF與420ml95%乙醇/水(其提供400ml的100%乙醇)混合并取500ml混合物。來自95%乙醇的所述額外的20ml水對(duì)SGF和乙醇在最終500ml混合物中的百分比的影響極小。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含至少一種藥物活性劑和至少一種延長釋放材料(其被組合形成延長釋放基質(zhì))的延長釋放藥物組合物；其中，使用歐洲藥典槳法在37°C下在pH1.2的含有高達(dá)40%乙醇的500ml或IOOOml人工胃液中以IOOrpm使劑型在體外溶出O.5、1或2小時(shí)之后釋放所述至少一種藥物活性劑的量，與使用歐洲藥典槳法在37°C下在pH1.2的含有0%乙醇的500ml或IOOOml人工胃液中以IOOrpm使劑型在體外溶出O.5、1或2小時(shí)之后釋放所述至少一種藥物活性劑的量相比的比例為約2I或更小、約1.5I或更小、約1.5I或更小、約1:1或更小、約1:1.2或更小、約1:1.4或更小、約1:1.6或更小、約1:1.8或更小、約1:2或更小、約1:2.5或更小、或者約I3或更小、或者約1:5或更小。優(yōu)選地，所述比例為約1:1或更小，例如1:1.5或I2。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含至少兩種藥物活性劑和至少一種延長釋放材料(其被組合形成延長釋放基質(zhì))的延長釋放藥物組合物；其中，使用歐洲藥典槳法在37°C下在pH1.2的含有高達(dá)40%乙醇的500ml或IOOOml人工胃液中以IOOrpm使劑型在體外溶出O.5、1或2小時(shí)之后釋放所述第一藥物活性劑的量，與使用歐洲藥典槳法在37°C下在pH1.2的含有O%乙醇的500ml或1000ml人工胃液中以IOOrpm使劑型在體外溶出O.5、1或2小時(shí)之后釋放所述第一藥物活性劑的量相比的比例為約2I或更小、約1.5I或更小、約1:1或更小、約1:1.2或更小、約1:1.4或更小、約1:1.6或更小、約1:1.8或更小、約1:2或更小、約1:2.5或更小、或者約1:3或更小、或者約I5或更??；并且其中，使用歐洲藥典槳法在37°C下在pH1.2的含有高達(dá)40%乙醇的500ml或IOOOml人工胃液中以IOOrpm使劑型在體外溶出I小時(shí)之后釋放所述第二藥物活性劑的量，與使用歐洲藥典槳法在37°C下在pH1.2的含有0%乙醇的500ml或IOOOml人工胃液中以IOOrpm使劑型在體外溶出O.5、1或2小時(shí)之后釋放所述第二藥物活性劑的量相比的比例為約2I或更小、約1.5I或更小、約1:1或更小、約1:1.2或更小、約I1.4或更小、約1:1.6或更小、約1:1.8或更小、約1:2或更小、約1:2.5或更小、或者約1:3或更小、或者約1:5或更小。優(yōu)選地,所述比例為約1:1或更小,例如I1.5或1:2。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，可優(yōu)選的是，所述至少一種藥物活性劑是阿片類。在本發(fā)明的另一些實(shí)施方案中，可優(yōu)選的是，第一藥物活性劑為阿片類激動(dòng)劑，并且第二藥物活性劑為阿片類拮抗劑。為了本發(fā)明的目的，術(shù)語“阿片類”可與術(shù)語“阿片類鎮(zhèn)痛劑”互換并且包括一種激動(dòng)劑或多于一種阿片類激動(dòng)劑的組合，并且還包括使用混合激動(dòng)劑-拮抗劑、部分激動(dòng)劑和阿片類激動(dòng)劑與阿片類拮抗劑的組合(其中所述組合提供鎮(zhèn)痛作用)、其立體異構(gòu)體、其醚或酯、或者上述任何物質(zhì)的混合物。就本發(fā)明的某些實(shí)施方案而言，術(shù)語“阿片類激動(dòng)劑”可與術(shù)語“阿片類鎮(zhèn)痛劑”互換并且包括至少一種激動(dòng)劑或多于一種阿片類激動(dòng)劑的組合，并且還包括使用混合激動(dòng)劑-拮抗劑、部分激動(dòng)劑、其立體異構(gòu)體、其醚或酯、或者上述任何物質(zhì)的混合物。本文公開的本發(fā)明旨在涵蓋使用阿片類激動(dòng)劑、混合阿片類激動(dòng)劑-拮抗劑或阿片類拮抗劑的任何可藥用鹽。術(shù)語“阿片類鹽”指阿片類激動(dòng)劑、混合阿片類激動(dòng)劑-拮抗劑或阿片類拮抗劑的可藥用鹽。本發(fā)明的任何實(shí)施方案提及阿片類時(shí)也旨在意指阿片類鹽。可藥用鹽包括但不限于無機(jī)鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等；有機(jī)鹽，例如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽等；磺酸鹽，例如甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽等；氨基酸鹽，例如精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等；以及金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、銫鹽等；堿土金屬鹽，例如鈣鹽、鎂鹽等；有機(jī)胺鹽，例如三乙胺鹽、吡啶鹽、皮考啉鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環(huán)己基胺鹽、N，N’-二芐基乙二胺鹽等。根據(jù)本發(fā)明使用的阿片類可包含一個(gè)或更多個(gè)不對(duì)稱中心，并且可產(chǎn)生對(duì)映體、非對(duì)映體、或其它立體異構(gòu)形式。本發(fā)明還旨在涵蓋使用所有這些可能形式及其外消旋和拆分形式及其組合物。當(dāng)本文所述的化合物包含烯族雙鍵或其它幾何不對(duì)稱性中心時(shí)，其旨在包括E和Z幾何異構(gòu)體二者。同樣，本發(fā)明旨在涵蓋所有的互變異構(gòu)體。本文使用的術(shù)語“立體異構(gòu)體”是僅在其原子空間取向上不同的各分子的所有異構(gòu)體的通稱。其包括對(duì)映體和具有多于一個(gè)手性中心的化合物的彼此非鏡像的異構(gòu)體(非對(duì)映體)。術(shù)語“手性中心”指連接四個(gè)不同基團(tuán)的碳原子。術(shù)語“對(duì)映體”指與其鏡像不可重疊并因此具有光學(xué)活性的分子，其中所述對(duì)映體使偏振光平面向一個(gè)方向旋轉(zhuǎn)而其鏡像則使偏振光平面向相反方向旋轉(zhuǎn)。術(shù)語“外消旋體”指等份對(duì)映體的混合物并且其無光學(xué)活性。術(shù)語“拆分”指分子的兩種對(duì)映體形式之一的分離或濃縮或耗盡。可用于本發(fā)明的阿片類激動(dòng)劑包括但不限于阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、芐嗎啡、貝齊米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、地索嗎啡、右嗎啡胺、地佐辛、地恩丙胺、diamorphone、二氫可待因、二氫嗎啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦、埃托啡、二氫埃托啡、芬太尼及衍生物、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左啡諾、左芬啡烷、羅芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、嗎啡、麥羅啡、罌粟堿、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、納洛芬、納布啡(nalbuphene)、去甲嗎啡、諾匹哌酮、鴉片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、非諾嗎烷、非那唑辛、苯哌利定、匹米諾定、哌腈米特、普羅庚嗪、二甲哌替啶、丙哌利定、丙氧酚、舒芬太尼、替利定、曲馬多，其可藥用鹽、水合物和溶劑化物，上述任何物質(zhì)的混合物，等等?？捎糜谂c上述阿片類激動(dòng)劑組合的阿片類拮抗劑是例如納洛酮、納曲酮和納美芬(nalmephene)、或其可藥用鹽、水合物和溶劑化物、上述任何物質(zhì)的混合物，等等。在某些實(shí)施方案中，所述阿片類鎮(zhèn)痛劑選自可待因、嗎啡、羥考酮、氫可酮、氫嗎啡酮、曲馬多或羥嗎啡酮、或其可藥用鹽、水合物和溶劑化物、上述任何物質(zhì)的混合物，等等。如果存在阿片類拮抗劑，則其可以是納洛酮或其可藥用鹽、水合物和溶劑化物、上述任何物質(zhì)的混合物，等等。可優(yōu)選使用阿片類鎮(zhèn)痛劑和阿片類拮抗劑二者的鹽酸鹽。如果下文中涉及藥物活性劑(例如氫嗎啡酮)，除非明確指出涉及藥物活性劑(例如使用術(shù)語“氫嗎啡酮”)僅指游離堿，否則其總是還包括涉及這種藥物活性劑的游離堿的可藥用鹽。在某些實(shí)施方案中，所述阿片類鎮(zhèn)痛劑為羥考酮、羥嗎啡酮或羥嗎啡酮或其鹽，例如鹽酸鹽。所述劑型包含約5mg至約500mg鹽酸輕考酮、約Img至約IOOmg鹽酸氫嗎啡酮、或約5mg至約500mg鹽酸羥嗎啡酮。如果使用其它鹽、衍生物或形式，則可使用等摩爾量的任何其它可藥用鹽、衍生物或包括但不限于水合物和溶劑化物的形式，或者可使用游離堿。所述劑型包含例如5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、60mg、*80mg、90mg、120mg或160mg鹽酸羥考酮，或等摩爾量的任何其他可藥用鹽、衍生物或者包括但不限于水合物和溶劑化物的形式或游離堿。所述劑型包含例如5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、60mg、或80mg、90mg、120mg或160mg鹽酸輕嗎啡酮，或等摩爾量的任何其它可藥用鹽、衍生物或者包括但不限于水合物和溶劑化物的形式或游離堿。所述劑型包含例如2mg、4mg、8mg、12mg、16mg、24mg、32mg、48mg或64m鹽酸氫嗎啡酮，或等摩爾量的任何其它可藥用鹽、衍生物或者包括但不限于水合物和溶劑化物的形式或游離堿。如果所述劑型除鹽酸羥考酮之外還包含例如鹽酸納洛酮，則其存在量可以是例如2.5mg、5mg、10mg、20mg、40mg或80mg鹽酸納洛酮，或等摩爾量的任何其它可藥用鹽、衍生物或包括但不限于水合物和溶劑化物的形式或游離堿。如果所述劑型除鹽酸氫嗎啡酮之外還包含例如鹽酸納洛酮，則其存在量可以是例如lmg、2mg、4mg、8mg、12mg、16mg、24mg、32mg、48mg、64mg、96mg、128mg或256mg鹽酸納洛酮，或等摩爾量的任何其它可藥用鹽、衍生物或包括但不限于水合物和溶劑化物的形式或游離堿。如果鹽酸羥考酮、鹽酸氫嗎啡酮或鹽酸納洛酮的具體量為如上所述，則這是針對(duì)其無水形式而言。在某些實(shí)施方案中，例如，使用按重量計(jì)比例為2I的鹽酸羥考酮與鹽酸納洛酮的組合。在另一些實(shí)施方案中，例如，使用按重量計(jì)比例為21、11、1:2、1:3或I4的鹽酸氫嗎啡酮與鹽酸納洛酮的組合。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物可包含阿片類激動(dòng)劑和/或拮抗劑作為僅有的藥物活性劑。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物可包含鹽酸氫嗎啡酮和/或鹽酸納洛酮作為僅有的藥物活性劑。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含至少一種藥物活性劑和至少一種延長釋放材料(其被組合形成延長釋放基質(zhì))的延長釋放藥物組合物；其中，使用歐洲藥典槳法在37°C下在pH1.2的含有高達(dá)40%乙醇的500ml或IOOOml人工胃液中以IOOrpm使劑型在體外溶出O.5、1或2小時(shí)之后釋放所述至少一種藥物活性劑的量，與使用歐洲藥典槳法在37°C下在pH1.2的含有0%乙醇的500ml或IOOOml人工胃液中以IOOrpm使劑型在體外溶出O.5、1或2小時(shí)之后釋放所述至少一種藥物活性劑的量相比的比例為約2I或更小、約1.5I或更小、約1:1或更小、約1:1.2或更小、約1:1.4或更小、約1:1.6或更小、約1:1.8或更小、約1:2或更小、約1:2.5或更小、或者約1:3或更小、或者約1:5或更小；并且其中所述至少一種藥物活性劑為阿片類激動(dòng)劑或拮抗劑。優(yōu)選地，所述比例為約1:1或更小，例如1:1.5或1:2。優(yōu)選地，所述阿片類激動(dòng)劑為鹽酸羥考酮或鹽酸氫嗎啡酮。優(yōu)選地，所述阿片類拮抗劑為鹽酸納洛酮。所述延長釋放藥物組合物可包含上述量和比例的這些活性劑。這些延長釋放藥物組合物可通過下文所述方法得到。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含至少兩種藥物活性劑和至少一種延長釋放材料(其被組合形成延長釋放基質(zhì))的延長釋放藥物組合物；其中，使用歐洲藥典槳法在37°C下在pH1.2的含有高達(dá)40%乙醇的500ml或IOOOml人工胃液中以IOOrpm使劑型在體外溶出O.5、1或2小時(shí)之后釋放所述第一藥物活性劑的量，與使用歐洲藥典槳法在37°C下在pH1.2的含有O%乙醇的500ml或1000ml人工胃液中以IOOrpm使劑型在體外溶出O.5、1或2小時(shí)之后釋放所述第一藥物活性劑的量相比的比例為約2I或更小、約1.5I或更小、約1:1或更小、約1:1.2或更小、約1:1.4或更小、約1:1.6或更小、約1:1.8或更小、約1:2或更小、約1:2.5或更小、或者約1:3或更小、或者約I5或更?。黄渲?，使用歐洲藥典槳法在37°C下在pH1.2的含有高達(dá)40%乙醇的500ml或IOOOml人工胃液中以IOOrpm使劑型在體外溶出O.5、I或2小時(shí)之后釋放所述第二藥物活性劑的量，與使用歐洲藥典槳法在37°C下在pH1.2的含有0%乙醇的500ml或IOOOml人工胃液中以IOOrpm使劑型在體外溶出O.5、1或2小時(shí)之后釋放所述第二藥物活性劑的量相比的比例為約2I或更小、約1.5I或更小、約1:1或更小、約1:1.2或更小、約I1.4或更小、約1:1.6或更小、約1:1.8或更小、約1:2或更小、約1:2.5或更小、或者約1:3或更小、或者約1:5或更小；其中第一藥物活性劑為阿片類激動(dòng)劑并且所述第二藥物活性劑為阿片類拮抗劑。優(yōu)選地，所述比例為約1:1或更小，例如1:1.5或1:2。優(yōu)選地，所述阿片類激動(dòng)劑為鹽酸羥考酮或鹽酸氫嗎啡酮，并且所述阿片類拮抗劑為鹽酸納洛酮。所述延長釋放藥物組合物可包含上述量和比例的這些活性劑。這些延長釋放藥物組合物可通過下文所述方法得到。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含至少一種藥物活性劑和至少一種延長釋放材料(其被組合形成延長釋放基質(zhì))的延長釋放藥物組合物；其中使用歐洲藥典槳法在37°C下在pH1.2的500ml或IOOOml人工胃液中以IOOrpm在體外釋放的所述至少一種藥物活性劑的量為O.5小時(shí)按重量計(jì)10至60%的藥物活性劑，I小時(shí)時(shí)按重量計(jì)30至80%的藥物活性劑，2小時(shí)時(shí)按重量計(jì)35至85%的藥物活性劑，3小時(shí)時(shí)按重量計(jì)40至95%的藥物活性劑，4小時(shí)時(shí)按重量計(jì)50至100%的藥物活性劑，5小時(shí)時(shí)按重量計(jì)60至100%的藥物活性劑，6小時(shí)時(shí)按重量計(jì)70至100%的藥物活性劑，8小時(shí)時(shí)按重量計(jì)80至100%的藥物活性劑，12小時(shí)時(shí)按重量計(jì)85至100%的藥物活性劑。所述藥物活性劑可以是阿片類，優(yōu)選鹽酸羥考酮或鹽酸氫嗎啡酮。所述延長釋放藥物組合物可包含上述量和比例的這些活性劑。所述組合物可具有如上所述的抗醇性。這些延長釋放藥物組合物可通過下文所述方法獲得。優(yōu)選地，使用歐洲藥典槳法在37°C下在pH1.2的500ml或IOOOml人工胃液中以IOOrpm在體外釋放的所述至少一種藥物活性劑的量為O.5小時(shí)時(shí)按重量計(jì)25至55%的藥物活性劑，I小時(shí)時(shí)按重量計(jì)35至70%的藥物活性劑，2小時(shí)時(shí)按重量計(jì)45至85%的藥物活性劑，3小時(shí)時(shí)按重量計(jì)55至95%的藥物活性劑，4小時(shí)時(shí)按重量計(jì)60至100%的藥物活性劑，·5小時(shí)時(shí)按重量計(jì)70至100%的藥物活性劑，6小時(shí)時(shí)按重量計(jì)75至100%的藥物活性劑，8小時(shí)時(shí)按重量計(jì)80至100%的藥物活性劑，12小時(shí)時(shí)按重量計(jì)85至100%的藥物活性劑。所述藥物活性劑可以是阿片類，優(yōu)選鹽酸羥考酮或鹽酸氫嗎啡酮)。所述延長釋放藥物組合物可包含上述量和比例的這些活性劑。所述組合物可具有如上所述的抗醇性。這些延長釋放藥物組合物可通過下文所述方法獲得。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含至少兩種藥物活性劑和至少一種延長釋放材料(其被組合形成延長釋放基質(zhì))的延長釋放藥物組合物；其中使用歐洲藥典槳法在37°C下在500ml或IOOOml人工胃液中以IOOrpm在體外釋放的所述至少兩種藥物活性劑的量為O.5小時(shí)時(shí)按重量計(jì)10至60%的藥物活性劑，I小時(shí)時(shí)按重量計(jì)30至80%的藥物活性劑，2小時(shí)時(shí)按重量計(jì)35至85%的藥物活性劑，3小時(shí)時(shí)按重量計(jì)40至95%的藥物活性劑，4小時(shí)時(shí)按重量計(jì)50至100%的藥物活性劑，5小時(shí)時(shí)按重量計(jì)60至100%的藥物活性劑，6小時(shí)時(shí)按重量計(jì)70至100%的藥物活性劑，8小時(shí)時(shí)按重量計(jì)80至100%的藥物活性劑，12小時(shí)時(shí)按重量計(jì)85至100%的藥物活性劑。這些量指所述至少兩種藥物活性劑中的每一種。所述藥物活性劑可以是阿片類激動(dòng)劑(優(yōu)選鹽酸羥考酮或鹽酸氫嗎啡酮)和阿片類拮抗劑(優(yōu)選鹽酸納洛酮)。所述延長釋放藥物組合物可包含上述量和比例的這些活性劑。所述組合物可具有如上所述的抗醇性。這些延長釋放藥物組合物可通過下文所述方法獲得。優(yōu)選地，使用歐洲藥典槳法在37°C下在pH1.2的500ml或IOOOml人工胃液中以IOOrpm在體外釋放的所述至少兩種藥物活性劑的量為O.5小時(shí)時(shí)按重量計(jì)25至55%的藥物活性劑，I小時(shí)時(shí)按重量計(jì)35至70%的藥物活性劑，2小時(shí)時(shí)按重量計(jì)45至85%的藥物活性劑，3小時(shí)時(shí)按重量計(jì)55至95%的藥物活性劑，4小時(shí)時(shí)::按重量計(jì)60至100%的藥物活性劑，5小時(shí)時(shí)::按重量計(jì)70至100%的藥物活性劑，6小時(shí)時(shí)::按重量計(jì)75至100%的藥物活性劑，8小時(shí)時(shí)::按重量計(jì)80至100%的藥物活性劑，12小時(shí)時(shí):按重量計(jì)85至100%的藥物活性劑。這些量指所述至少兩種藥物活性劑中的每一種。所述藥物活性劑可以是阿片類激動(dòng)劑(優(yōu)選鹽酸羥考酮或鹽酸氫嗎啡酮)和阿片類拮抗劑(優(yōu)選鹽酸納洛酮)。所述延長釋放藥物組合物可包含上述量和比例的這些活性劑。所述組合物可具有如上所述的抗醇性。這些延長釋放藥物組合物可通過下文所述方法獲得。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明制備了至少包含氫嗎啡酮或其可藥用鹽或衍生物和納洛酮或其可藥用鹽或衍生物的藥物劑型，其中使用歐洲藥典槳法在37°C下在pH1.2的500ml或900ml人工胃液中以IOOrpm體外釋放的氫嗎啡酮或其可藥用鹽或衍生物和納洛酮或其可藥用鹽或衍生物的量為I小時(shí)時(shí)::按重量計(jì)25至55%的藥物活性劑，2小時(shí)時(shí)::按重量計(jì)45至75%的藥物活性劑，3小時(shí)時(shí)::按重量計(jì)55至85%的藥物活性劑，4小時(shí)時(shí)::按重量計(jì)60至90%的藥物活性劑，6小時(shí)時(shí)::按重量計(jì)70至100%的藥物活性劑，8小時(shí)時(shí)::按重量計(jì)大于85%的藥物活性劑，10小時(shí)時(shí):按重量計(jì)大于90%的藥物活性劑。藥物活性劑可優(yōu)選阿片類激動(dòng)劑鹽酸氫嗎啡酮和優(yōu)選鹽酸納洛酮的阿片類拮抗劑。延長釋放藥物組合物可包含上述量和重量比(約21、約1:1、約1:2或約1:3)的這些活性物。如上所述,組合物可有抗醇性。在另一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明制備了至少包含氫嗎啡酮或其可藥用鹽或衍生物或納洛酮或其可藥用鹽或衍生物的藥物劑型，其中使用歐洲藥典槳法在37°C下在pH1.2的500ml或900ml人工胃液中以IOOrpm體外釋放的氫嗎啡酮或其可藥用鹽或衍生物和納洛酮或其可藥用鹽或衍生物的量為I小時(shí)時(shí)按重量計(jì)30至50%的藥物活性劑，2小時(shí)時(shí)按重量計(jì)50至70%的藥物活性劑，3小時(shí)時(shí)按重量計(jì)60至80%的藥物活性劑，4小時(shí)時(shí)按重量計(jì)65至85%的藥物活性劑，6小時(shí)時(shí)按重量計(jì)75至95%的藥物活性劑，8小時(shí)時(shí)按重量計(jì)大于90%的藥物活性劑，10小時(shí)時(shí)按重量計(jì)大于100%的藥物活性劑。藥物活性劑可優(yōu)選阿片類激動(dòng)劑鹽酸氫嗎啡酮和優(yōu)選鹽酸納洛酮的阿片類拮抗劑。所述延長釋放藥物組合物可包含上述量和重量比(約21、約1:1、約1:2或約I3)的這些活性物。如上所述,組合物可有抗醇性。根據(jù)本發(fā)明的延長釋放藥物組合物包含延長釋放基質(zhì)，其確?；钚猿煞值难娱L釋放。此外，延長釋放組合物還可包含例如一部分立即釋放形式的藥物活性劑。這種立即釋放相可占組合物中存在的藥物活性劑總量的多至30%，可確保治療效力的早期起效。根據(jù)本發(fā)明的延長釋放藥物組合物提供了儲(chǔ)存穩(wěn)定性，即，它們?cè)趶?qiáng)化條件(stressedconditions)下儲(chǔ)存后提供基本相同的體外釋放速率。在本發(fā)明的上下文中，在脅迫條件下儲(chǔ)存意指使藥物組合物在延長的時(shí)間中經(jīng)受升高的溫度和/或相對(duì)濕度(RH)。例如，典型的脅迫條件指在25°C和60%相對(duì)濕度(RH)下儲(chǔ)存超過至少一個(gè)月、兩個(gè)月、三個(gè)月、四個(gè)月、五個(gè)月、六個(gè)月、九個(gè)月、十二個(gè)月或十八個(gè)月。另一些脅迫條件指在30°C和65%RH下儲(chǔ)存超過至少一個(gè)月、三個(gè)月、四個(gè)月、五個(gè)月、六個(gè)月或十二個(gè)月，以及在40°C和75%RH下儲(chǔ)存超過至少一個(gè)月、三個(gè)月、四個(gè)月、五個(gè)月或六個(gè)月。使用這些脅迫儲(chǔ)存條件以確定藥物組合物是否在如患者家庭中的常見條件下具有足夠的長期貯存的貯存期限，并且對(duì)其效力無負(fù)面影響。這些負(fù)面影響可包括體外釋放速率隨時(shí)間改變使得組合物的效力受影響，因?yàn)槭┯煤筢尫帕瞬煌康幕钚詣?。相似地，?fù)面影響還可由藥物活性劑的降解引起，其可減少功能性藥物活性劑的總量或者導(dǎo)致形成有毒副產(chǎn)物。如果在脅迫條件下儲(chǔ)存之后觀察到藥物組合物的體外釋放特征或活性劑的量有變化，那么這可表明有穩(wěn)定性問題。如果沒有觀察到這些變化，那么這意味著反過來藥物組合物具有儲(chǔ)存穩(wěn)定性。術(shù)語“基本相同的釋放速率”指將已經(jīng)受脅迫條件的藥物組合物的體外釋放速率與參比組合物相當(dāng)?shù)那闆r。而參比組合物是未經(jīng)受脅迫條件的相同藥物組合物。如果經(jīng)受脅迫條件的組合物的體外釋放特性偏離參比組合物體外釋放特性不多于20%、優(yōu)選不多于15%、更優(yōu)選不多于10%、以及甚至更優(yōu)選不多于5%，那么認(rèn)為體外釋放速率基本相同。具有以上性能的延長釋放藥物組合物可使用至少包括以下步驟的制備方法得到a)生產(chǎn)包含至少一種延長釋放材料的顆粒，其中所述顆粒不包含藥物活性劑；b)任選地選擇大小基本均勻的步驟a)的顆粒；c)將所述步驟a)或步驟b)的顆粒與至少一種第二藥物活性劑混合；d)壓制步驟c)的所述混合顆粒以得到片劑形式的口服延長釋放藥物組合物。任選地，該方法還包括將步驟d)的所述壓制顆粒固化的步驟。應(yīng)理解，至少所述壓制步驟d)生產(chǎn)了包含延長釋放基質(zhì)的片劑形式的口服延長釋放藥物組合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道用于生產(chǎn)根據(jù)步驟a)的顆粒的不同工具和方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，這種顆?？赏ㄟ^濕法制粒來生產(chǎn)。因此，為生產(chǎn)顆粒，步驟a)可包括以下步驟aa)將延長釋放材料任選地與可藥用賦形劑混合，ab)對(duì)步驟aa)的所述混合物進(jìn)行濕法制粒以得到顆粒，以及ac)干燥步驟ab)的所述顆粒?？伤幱觅x形劑可包括填充劑、粘合劑、抗粘劑、潤滑劑等。填充劑(稀釋劑)可包括例如乳糖(優(yōu)選無水乳糖)、葡萄糖或蔗糖、淀粉、其水解物、微晶纖維素、cellatose、糖醇(例如山梨醇或甘露醇)、多可溶性鈣鹽(polysolublecalciumsalt)(如磷酸氫鈣、磷酸二鈣或磷酸三鈣)。潤滑劑可包括高度分散的二氧化硅、滑石、氧化鎂和硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、硬脂富馬酸鈉、脂肪(如含水蓖麻油和二山崳酸甘油酯)。粘合劑可包括羥丙基甲基纖維素(羥丙甲纖維素)、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮)、乙酸乙烯酯(共聚維酮)和羧甲基纖維素鈉?？拐硠┛砂▎斡仓岣视王?。濕法制?？墒褂棉D(zhuǎn)盤式制?；蛄骰仓屏Ｑb置進(jìn)行?；蛘吆?或此外，步驟a)的顆?？梢酝ㄟ^包括以下的步驟來生產(chǎn)aa)將延長釋放材料任選地與可藥用賦形劑混合，ab)任選地對(duì)步驟aa)的所述混合物進(jìn)行濕法制粒以得到顆粒，以及ac)擠出步驟aa)的所述化合物或步驟ac)的所述團(tuán)塊以得到擠出顆粒，ad)干燥步驟ac)的所述顆粒。所述可藥用材料也可以是填充劑、粘合劑、抗粘劑、潤滑劑等。此外，如果之后使擠出顆粒成球，那么所述可藥用材料可以是成球劑(spheronisingagent)。這種成球劑可以是微晶纖維素。可利用不同擠出機(jī)技術(shù)得到擠出顆粒。例如，可使用重力供料的、柱塞式、單螺桿或雙螺桿擠出機(jī)。對(duì)于雙螺桿擠出機(jī)，可使用帶有或不帶有槳工具的反向螺旋或同向螺旋桿。延長釋放材料可以是已知在被配制成延長釋放基質(zhì)后能夠賦予活性劑以延長釋放性能的任何材料。這些材料可以是親水性和/或疏水性材料，例如樹膠、纖維素醚、丙烯酸聚合物、源自蛋白質(zhì)的材料等。延長材料還可包括脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸的甘油酯、聚乙二醇、油(例如礦物油和植物油)和蠟。優(yōu)選的脂肪酸和脂肪醇是Cltl至C3tl鏈、優(yōu)選C12至C24鏈、更優(yōu)選C14至C2tl鏈或C16至C2tl鏈的那些。優(yōu)選的材料例如硬脂醇、鯨蠟硬脂醇、鯨蠟醇、肉豆蘧醇和聚亞烷基二醇。蠟可選自天然和合成蠟，例如蜂蠟、巴西棕櫚蠟。油可以是礦物油或植物油，并且可包括例如蓖麻油或氫化蓖麻油。本發(fā)明上下文中可考慮的延長釋放基質(zhì)材料還可以選自纖維素醚。術(shù)語“纖維素醚”包括與至少可以是親水性或疏水性的烷基和/或羥烷基衍生的源自纖維素的聚合物。例如，延長釋放基質(zhì)材料可以是親水性的羥烷基纖維素，例如羥基(C1-C6)烷基纖維素，如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素，特別優(yōu)選羥乙基纖維素。疏水性纖維素醚的實(shí)例包括例如乙基纖維素等。優(yōu)選使用乙基纖維素。特別適合用于本發(fā)明的延長釋放基質(zhì)制劑的材料可選自丙烯酸類樹脂。這些丙烯酸類樹脂可由(甲基)丙烯酸聚合物/共聚物制得。有多種類型的(甲基)丙烯酸聚合物/共聚物可用，其可根據(jù)其殘基性質(zhì)進(jìn)行表征，例如中性(甲基)丙烯酸聚合物/共聚物、含有陰離子殘基的(甲基)丙烯酸聚合物/共聚物或含有陽離子殘基的(甲基)丙烯酸聚合物/共聚物。中性(甲基)丙烯酸聚合物/共聚物包括具有按重量計(jì)95%至100%的含有中性殘基的聚合單體的聚合物。含有中性殘基的單體可以是丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯，例如甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。例如，中性(甲基)丙烯酸聚合物/共聚物可包含按重量計(jì)20%至40%的丙烯酸乙酯和按重量計(jì)60%至80%的甲基丙烯酸甲酯。這些聚合物，例如可以商品名EutlragitiNE購得，其為按重量計(jì)30%的丙烯酸乙酯與按重量計(jì)70%的甲基丙烯酸甲酯的共聚物。這種聚合物通常以30%或40%的水分散體形式提供(KudriigilliNE30D,Eud1-UOitliNE40D或EudragtteNM30D)。含有功能性陰離子殘基的(甲基)丙烯酸聚合物/共聚物可以是以下的(甲基)丙烯酸聚合物/共聚物含有按重量計(jì)25%至95%的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯和按重量計(jì)5%至75%的在烷基殘基中含有陰離子基團(tuán)的甲基丙烯酸酯單體。丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯也可以是甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。在烷基殘基中含有陰離子基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯單體可以是例如丙烯酸，優(yōu)選甲基丙烯酸。含有陰離子官能團(tuán)的這種甲基丙烯酸共聚物可包含例如按重量計(jì)40%至60%的甲基丙烯酸和按重量計(jì)60%至40%的甲基丙烯酸甲酯或按重量計(jì)60%至40%的丙烯酸乙酯。這些類型的聚合物可分別以EudragitiLioo/EudragitL12.5^ludragitiiL100-55/Eudragitl30D-55購得。例如，EudragiteLιοο是按重量計(jì)50%的甲基丙烯酸甲酯與按重量計(jì)50%的甲基丙烯酸的共聚物。其還作為12.5%的溶液(EudragifL12.5)提供。Eudragit:15:L100-55是按重量計(jì)50%的丙烯酸乙酯與按重量計(jì)50%的甲基丙烯酸的共聚物。其還作為30%的分散體(EidragiteL30D-55)提供。含有陰離子官能團(tuán)的(甲基)丙烯酸聚合物/共聚物還可包含按重量計(jì)20%至40%的甲基丙烯酸和按重量計(jì)80%至60%的甲基丙烯酸甲酯。這些類型的聚合物可以以Eudragit+H—s購得。其還作為12.5%的溶液(EudragitAs12·5)提供。另一種類型的含有陰離子官能團(tuán)的甲基丙烯酸共聚物可以商品名Eudragits:FS購得，其通常包含按重量計(jì)10%至30%的甲基丙烯酸甲酯、按重量計(jì)50%至70%的丙烯酸甲酯和按重量計(jì)5%至15%的甲基丙烯酸。因此，EudragiteFS可以是按重量計(jì)25%的甲基丙烯酸甲酯、按重量計(jì)65%的丙烯酸甲酯和按重量計(jì)10%的甲基丙烯酸的聚合物。其通常還作為30%的分散體(EudragiteFS30D)提供。含有功能性陽離子基團(tuán)的(甲基)丙烯酸聚合物/共聚物可以是含有叔氨基的甲基丙烯酸共聚物。這些聚合物可包含按重量計(jì)30%至80%自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯和按重量計(jì)70%至20%的在烷基殘基中含有叔氨基的甲基丙烯酸酯單體。含有功能性叔氨基基團(tuán)的合適單體公開在例如在US4，705，695的第3欄第64行至第4欄第13行中。它們包括例如丙烯酸二甲氨基乙酯、丙烯酸2-二甲氨基丙酯、甲基丙烯酸二甲氨基丙酯、丙烯酸二甲氨基芐酯、甲基丙烯酸二甲氨基芐酯、丙烯酸(3-二甲氨基-2，2_二甲基)丙酯、甲基丙烯酸二甲氨基-2，2_二甲基丙酯、丙烯酸(3-二乙氨基-2，2_二甲基)丙酯和甲基丙烯酸二乙氨基-2，2_二甲基丙酯。特別合適的是甲基丙烯酸二甲氨基乙酯。在共聚物中含有叔氨基的單體的量可以在20%至70%、40%至60%之間變化。丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯的量可以在按重量計(jì)70%至30%內(nèi)。丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4醇酯包括甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。含有叔氨基的常見的(甲基)丙烯酸聚合物/共聚物可包含按重量計(jì)20%至30%的甲基丙烯酸甲酯、按重量計(jì)20%至30%的甲基丙烯酸丁酯和按重量計(jì)60%至40%的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯。例如，可商購的Fj丨(丨rngit"Eιοο包含按重量計(jì)25%的甲基丙烯酸甲酯、按重量計(jì)25%的甲基丙烯酸丁酯和按重量計(jì)50%的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯。另一種常見的可商購聚合物EudragitkEPO包含比例為252550的甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯的共聚物。另一種類型的含有功能性陽離子基團(tuán)的(甲基)丙烯酸聚合物/共聚物是含有季氨基的(甲基)丙烯酸聚合物/共聚物。這種類型的(甲基)丙烯酸聚合物/共聚物通常包含50%至70%的自由基聚合的甲基丙烯酸甲酯、按重量計(jì)20%至40%的丙烯酸乙酯和按重量計(jì)12%至2%的甲基丙烯酸乙酯2-三甲基氯化銨。這樣的聚合物可例如以商品名Eudragit'RS成EudragitliRL購得。例如，EudragitwRS包含按重量計(jì)65%的甲基丙烯酸甲酯、按重量計(jì)30%的丙烯酸乙酯和按重量計(jì)5%的甲基丙烯酸乙酯2-三甲基氯化銨的自由基聚合單元。EudragiteRL包含按重量計(jì)60%的甲基丙烯酸甲酯、按重量計(jì)30%的丙烯酸乙酯和按重量計(jì)10%的甲基丙烯酸乙酯2-三甲基氯化銨的自由基聚合單元。特別適合于本發(fā)明的延長釋放基質(zhì)材料是例如中性(甲基)丙烯酸聚合物/共聚物或含有陰離子官能團(tuán)的(甲基)丙烯酸聚合物/共聚物、例如，可使用這些類型聚合物的混合物。例如可使用作為中性(甲基)丙烯酸聚合物/共聚物的EmlragitiiNE和作為含有陰離子官能團(tuán)的(甲基)丙烯酸聚合物/共聚物EudragiteRSP0。例如，可使用這些類型聚合物的混合物。但是，也可使用(甲基)丙烯酸聚合物/共聚物與其它延長釋放基質(zhì)材料(例如纖維素醚)的混合物。例如，可使用中性(甲基)丙烯酸聚合物/共聚物與疏水性纖維素醚的混合物。一個(gè)特別合適的實(shí)例是EudragiteNE與乙基纖維素的組合?？捎糜诒景l(fā)明的另一種延長釋放材料可以是聚合物，例如聚環(huán)氧乙烷。關(guān)于聚環(huán)氧乙烷，特別地可使用分子量范圍是1X105-5X105的那些聚環(huán)氧乙烷。延長釋放制劑中延長釋放材料的量可以是基于制劑重量的按重量計(jì)約30%至90%、按重量計(jì)約25%至85%、按重量計(jì)約30%至80%、按重量計(jì)約35%、按重量計(jì)約40%、按重量計(jì)約45%、按重量計(jì)約50%、按重量計(jì)約55%、按重量計(jì)約60%、按重量計(jì)約65%、按重量計(jì)約70%或按重量計(jì)約75%。摻入顆粒中的延長釋放材料的量可以是調(diào)節(jié)延長釋放性能的一種方法。例如，如果增加延長釋放材料的量，則釋放可進(jìn)一步延長。此外，可通過選擇藥物活性劑的大小來影響釋放。例如，將所述至少一種第二藥物活性劑研磨以得到在載藥顆粒范圍內(nèi)的大小，可歸因于兩種活性劑具有相當(dāng)?shù)娜艹鎏卣?。如上所述，可以將可通過濕法制粒生產(chǎn)的顆粒干燥。所述干燥顆粒還可與所述至少一種藥物活性劑混合。通常，干燥發(fā)生的濕度范圍為約O.5%至約5.O%、溫度范圍為約20°C至約60°C，并且時(shí)間范圍為約10分鐘至約I小時(shí)。然后可任選地篩選顆粒以選擇大小基本均勻的顆粒。選擇大小基本均勻的顆粒并將其與至少一種藥物活性劑一起壓制可改善作為活性劑的最終延長釋放藥物組合物的延長釋放性能，進(jìn)而認(rèn)為顆粒更均一分布，這可防止不規(guī)則的釋放特征。至少約70%、優(yōu)選至少約80%、更優(yōu)選至少約90%的顆粒具有約相同的平均大小通常被認(rèn)為是大小基本均勻。優(yōu)選地，顆粒選擇的平均大小范圍為約100μm至約2mm、更優(yōu)選范圍為約200μm至約1.4mm?？墒褂镁哂羞m當(dāng)篩孔尺寸的篩進(jìn)行選擇。在一些實(shí)施方案中，在選擇顆粒大小之前可將其研磨。研磨既可提高選擇步驟的產(chǎn)量，又可改善后續(xù)壓制步驟中顆粒的適用性。對(duì)于研磨，可使用例如旋轉(zhuǎn)錘式研磨機(jī)或頂部/底部驅(qū)動(dòng)式錐形粉碎機(jī)。然后，通過在合適設(shè)備(例如滾筒式混合機(jī)或?qū)α魇交旌蠙C(jī))中將顆粒與活性劑進(jìn)行混合來混合顆粒和至少一種藥物活性劑。在混合之前，也可將藥物活性劑研磨并任選地選擇以提供基本均勻的平均大小。活性劑至少約70%、優(yōu)選至少約80%、更優(yōu)選至少約90%具有約相同的大小通常被認(rèn)為是大小基本均勻。優(yōu)選地，將活性劑研磨并任選地篩選以具有與顆粒相當(dāng)或較小的平均大小。如果活性劑小于顆粒，則可以是有利的。例如，對(duì)于鹽酸氫嗎啡酮和鹽酸納洛酮而言，至少約80%并且優(yōu)選至少約90%小于200μm;而對(duì)于載有鹽酸氫嗎啡酮的顆粒而言，至少約80%并且優(yōu)選至少約90%小于500μm。因此，所述至少一種、兩種或更多種藥物活性劑可以以基本純的形式提供，并且僅與不含活性劑的顆?；旌稀４送?，混合之后可直接進(jìn)行壓制而不需要另外的中間步驟?；炯兊男问揭庵富钚詣槔缇w和/或無定形形式，而不與其它典型可藥用賦形劑(例如粘合劑、延長釋放材料、填充劑、潤滑劑等)組合或者包埋入其中。因此，在將藥物活性劑與所述不含活性劑的顆粒相組合(例如，其不可以與延長釋放包衣材料一起用在所述不含活性劑的顆粒上，或者，其不可例如包含在包含另外的賦形劑的顆粒中)之前，不可以對(duì)藥物活性劑進(jìn)行進(jìn)一步加工，其隨后將與所述不含活性劑的顆粒一起壓制。事實(shí)上，在將載有活性劑的顆粒與例如基本純的活性劑一起壓制之后，得到了具有延長釋放性能的制劑。如果延長釋放性能足夠，那么這種制劑可以直接使用，或者其可用例如裝飾性包衣進(jìn)一步修飾。制劑可用作單塊式制劑，例如片劑。根據(jù)壓制顆粒的大小，可使用多顆粒形式的制劑。此外，在某情況下，可以將壓制顆粒研磨，然后以多顆粒形式使用。對(duì)于將藥物活性劑與顆粒一起壓制而言，可使用典型的壓片設(shè)備，例如KilianRLE15A旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)。本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是可以由不含任何藥物活性劑的延長釋放材料生產(chǎn)顆粒。然后可以將這些顆粒與至少一種所選的藥物活性劑混合以得到延長釋放制劑。假定壓制后形成延長釋放基質(zhì)，則避免了延長釋放包衣的一些缺點(diǎn)。例如，用這種方法可以避免由于在施用劑型時(shí)破壞延長釋放包衣或使用醇而導(dǎo)致的劑量傾卸(dosedumping)。關(guān)于某類或組藥物活性劑也可特別有利的是，使用不含活性劑的顆粒與基本純的藥物活性劑混合，然后進(jìn)行壓制以得到延長釋放。例如，利用丙烯酸類聚合物、疏水性或親水性纖維素醚(例如乙基纖維素或羥乙基纖維素)、或脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸的甘油酯、油、蠟、或其組合的延長釋放基質(zhì)系統(tǒng)已成功用于生產(chǎn)阿片類激動(dòng)劑以及阿片類激動(dòng)劑與阿片類拮抗劑組合的延長釋放制劑。因此，具有基本制劑工具(例如，本發(fā)明可得的載有活性劑的顆粒)是理想的，就此其可被用于向多種阿片類激動(dòng)劑與阿片類拮抗劑組合提供延長釋放。然后，通過例如在壓制顆粒時(shí)添加某些賦形劑或者通過進(jìn)一步修飾壓制顆粒(例如，用延長釋放包衣)可以實(shí)現(xiàn)延長釋放性能的微調(diào)。特別地，當(dāng)本發(fā)明的載有活性劑的顆粒利用上述延長釋放材料時(shí)，它們似乎對(duì)于阿片類激動(dòng)劑與拮抗劑的組合特別有用，因?yàn)樗鼈冊(cè)试S通過僅將載有活性劑的顆粒與所述基本純的活性劑一起壓制而摻入第二活性劑(阿片類激動(dòng)劑或拮抗劑)。在一些實(shí)施方案中，這種簡(jiǎn)單方法提供了阿片類激動(dòng)劑與拮抗劑組合的延長釋放制劑，其以基本相同的釋放速率釋放兩種活性劑，這在一些情況下可以是期望的性能。已觀察到，例如在本文上下文中，研磨顆粒和/或活性劑可以是有利的?；钚詣┑捏w外釋放行為可受延長釋放基質(zhì)材料的選擇和/或量的影響。此外，在制備顆?；?qū)⒒钚詣┡c顆粒壓制時(shí)使用釋放改性劑可以修飾釋放。這些釋放改性劑可用于調(diào)整釋放，否則所述釋放將通過將顆粒與藥物活性劑一起壓制而得到，例如，以加速釋放或進(jìn)一步使其減慢。這樣的釋放改性劑可以是親水性物質(zhì)，例如聚乙二醇、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素等，或者疏水性物質(zhì)，例如油、蠟等?？墒褂弥敬迹缬仓?、鯨蠟硬脂醇、鯨蠟醇、肉豆蘧醇等；或者脂肪酸，例如硬脂酸。另一些釋放改性劑可包括上述(甲基)丙烯酸聚合物/共聚物，例如EudragifRLPO型的聚合物?？蓛?yōu)選釋放改性劑例如EudragU/l<:RLP0型的聚合物或低分子量的羥丙基甲基纖維素。當(dāng)將顆粒與活性劑一起壓制時(shí)，還可包括正如本領(lǐng)域常用的典型壓片賦形劑。例如，可使用潤滑劑、抗粘劑、粘合劑等。在方法的這個(gè)階段中使用的壓片賦形劑的典型實(shí)例是單硬脂酸甘油酯、羥丙基甲基纖維素、滑石或硬脂酸鎂。如上所述，根據(jù)本發(fā)明的延長釋放藥物劑型還可另外進(jìn)行固化步驟。術(shù)語“固化”指在延長的時(shí)間段中，在增加的溫度和濕度二者或之一下的熱處理。通常，固化發(fā)生的溫度范圍為約30°C至約95°C，并且時(shí)間范圍為約20分鐘至約3小時(shí)。固化可在對(duì)流烘箱中發(fā)生。因此，通常固化條件可以是在環(huán)境濕度下以及約60°C下、約80°C下或約95°C下處理約I小時(shí)。固化可對(duì)本發(fā)明的延長釋放藥物組合物的多種性能有積極影響。例如，固化可增強(qiáng)組合物的儲(chǔ)存穩(wěn)定性。通過比較剛制備后的與在脅迫儲(chǔ)存條件下延長儲(chǔ)存之后的藥物組合物的體外釋放速率可以評(píng)估儲(chǔ)存穩(wěn)定性。如果體外釋放速率保持基本相同，即，如果延長儲(chǔ)存之后體外釋放速率偏離剛制備后的體外釋放速率不多于20%、優(yōu)選不多于15%、或者甚至更優(yōu)選不多于10%，那么認(rèn)為組合物具有儲(chǔ)存穩(wěn)定性。脅迫儲(chǔ)存條件是在升高的溫度和濕度(例如40°C和75%相對(duì)濕度(r.h.))的情況下儲(chǔ)存1、3和/或6個(gè)月。此外，所述組合物可因固化而更堅(jiān)硬。這可改善物理穩(wěn)定性(例如，制劑的完整性)并且可改善延長釋放特征，因?yàn)獒尫攀芾玑尫胚^程期間制劑破裂的較少影響。硬度也可以是一個(gè)重要的方面，因?yàn)榭紤]到將制劑磨碎并因此對(duì)延長釋放性能有負(fù)面影響更加困難，例如包含例如阿片類物質(zhì)的劑型的濫用將更困難。通常使用HollandC50片劑硬度計(jì)來測(cè)試硬度。本發(fā)明的又一方面涉及一種制備顆粒的方法，其至少包括以下步驟a)生產(chǎn)包含至少一種延長釋放材料的顆粒，其中所述顆粒不包含藥物活性劑；b)任選地選擇大小基本均勻的步驟a)的顆粒。另一方面涉及可通過這種方法得到的顆粒。關(guān)于步驟a)和b)參照上述說明書和優(yōu)選實(shí)施方案，如在制備延長釋放藥物組合物的方法的上下文中對(duì)步驟a)和b)進(jìn)行的討論?，F(xiàn)在根據(jù)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行闡述。但是，這些實(shí)施例不應(yīng)解釋為限制。實(shí)施例實(shí)施例1制備了表I所示組合物的顆粒。表I權(quán)利要求1.一種制備口服延長釋放藥物組合物的方法，其至少包括以下步驟a)生產(chǎn)包含至少一種延長釋放材料的顆粒，其中所述顆粒不包含藥物活性劑；b)任選地選擇大小基本均勻的步驟a)的顆粒；c)將步驟a)或步驟b)的所述顆粒與至少一種藥物活性劑混合；d)壓制步驟c)的所述混合顆粒以得到片劑形式的口服延長釋放藥物組合物。2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其還包括以下步驟e)將步驟d)的所述壓制顆粒固化。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟b)之前將步驟a)的顆粒研磨。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟b)中選擇平均大小范圍為約100μm至約2.Omm的顆粒。5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的方法，其中所述至少一種額外的活性藥物活性劑以基本純的形式提供。6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的方法，其中在混合之后直接進(jìn)行壓制而沒有另外的中間步驟。7.根據(jù)權(quán)利要求2至6中任一項(xiàng)的方法，其中固化發(fā)生的溫度范圍為約40°C至約100°C并且時(shí)間范圍為約10分鐘至約3小時(shí)。8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的方法，其中所述延長釋放材料選自包括疏水性或親水性聚合物、源自蛋白質(zhì)的材料、樹膠、蠟、油、脂肪酸或脂肪醇的組。9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述聚合物選自纖維素醚或(甲基)丙烯酸聚合物/共聚物。10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的方法，其中所述至少一種藥物活性劑為阿片類激動(dòng)劑或拮抗劑，優(yōu)選羥考酮、氫嗎啡酮、氫可酮、曲馬多、羥嗎啡酮、納曲酮或納洛酮或其可藥用鹽、水合物和溶劑化物。11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的方法，其中將至少兩種藥物活性劑與步驟a)或步驟b)的顆?；旌稀?2.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述第一藥物活性劑是阿片類激動(dòng)劑，優(yōu)選羥考酮、氫嗎啡酮、氫可酮、曲馬多、羥嗎啡酮或其可藥用鹽、水合物和溶劑化物；并且其中所述第二藥物活性成分是阿片類拮抗劑，優(yōu)選納洛酮、納曲酮或納美芬、或其可藥用鹽、水合物和溶劑化物。13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的方法，其中當(dāng)使用歐洲藥典槳法在37°C下在500或IOOOml人工胃液中以IOOrpm測(cè)量時(shí)，所得劑型以下述體外釋放來釋放所述藥物活性劑O.5小時(shí)時(shí)按重量計(jì)10至60%的所述藥物活性劑，I小時(shí)時(shí)按重量計(jì)30至80%的所述藥物活性劑，2小時(shí)時(shí)按重量計(jì)35至85%的所述藥物活性劑，3小時(shí)時(shí)按重量計(jì)40至95%的所述藥物活性劑，4小時(shí)時(shí)按重量計(jì)50至100%的所述藥物活性劑，5小時(shí)時(shí)按重量計(jì)60至100%的所述藥物活性劑，6小時(shí)時(shí)按重量計(jì)70至100%的所述藥物活性劑，8小時(shí)時(shí)按重量計(jì)80至100%的所述藥物活性劑，12小時(shí)時(shí)按重量計(jì)85至100%的所述藥物活性劑。14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的方法，其中，使用歐洲藥典槳法在37°C下在pH1.2的含有高達(dá)40%乙醇的500ml或IOOOml人工胃液中以IOOrpm使所述劑型體外溶出O.5、1或2小時(shí)之后釋放所述至少一種藥物活性劑的量，與使用歐洲藥典槳法在37°C下在pH1.2的含有0%乙醇的500ml或IOOOml人工胃液中以IOOrpm使所述劑型體外溶出O.5、1或2小時(shí)之后釋放所述至少一種藥物活性劑的量相比的比例為約2I或更小、約1.5I或更小、約1:1或更小、約1:1.2或更小、約1:1.4或更小、約1:1.6或更小、約1:1.8或更小、約1:2或更小、約1:2.5或更小、或者約1:3或更小、或者約I5或更小。15.口服延長釋放藥物組合物，其可通過權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的方法得到。16.一種制備顆粒的方法，其至少包括以下步驟a)生產(chǎn)包含至少一種延長釋放材料的顆粒，其中所述顆粒不包含藥物活性劑；b)任選地選擇大小基本均勻的步驟a)的顆粒。17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述延長釋放材料選自包括疏水性或親水性聚合物、源自蛋白質(zhì)的材料、樹膠、蠟、油、脂肪酸或脂肪醇的組。18.可通過根據(jù)權(quán)利要求16或17中任一項(xiàng)的方法得到的顆粒。19.權(quán)利要求18的顆粒在生產(chǎn)口服延長釋放藥物組合物中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及延長釋放藥物劑型、其制備及其用于向人類施用的用途。文檔編號(hào)A61K9/20GK103002882SQ201180023201公開日2013年3月27日申請(qǐng)日期2011年5月10日優(yōu)先權(quán)日2010年5月10日發(fā)明者杰夫雷·格拉爾德·海斯,哈?！つ潞蹦?哈吉特·坦貝爾,馬爾科姆·沃爾登申請(qǐng)人:歐洲凱爾特公司