專利名稱：咪唑并吡啶類syk抑制劑的制作方法
技術領域：
本文提供了一些咪唑并吡啶類、其組合物及其制備方法和用途。背景蛋白質(zhì)激酶，人類酶的最大家族，完全地包括超過500種蛋白質(zhì)。脾酪氨酸激酶(Syk)是酪氨酸激酶(Syk)家族的成員，并且是早期B細胞發(fā)育及成熟B-細胞激活、通信和存活的調(diào)節(jié)劑。Syk是一種非受體酪氨酸激酶，其在各種細胞類型中的免疫受體和整合素介導通信中扮演關鍵角色，這些細胞類型包括B-細胞、巨噬細胞、單核細胞、肥大細胞、嗜酸粒細胞、嗜堿粒細胞、中性粒細胞、樹狀突細胞、血小板和破骨細胞。本文中所描述的免疫受體包括典型的免疫受體和免疫受體類似分子。典型的免疫受體包括B-細胞和T-細胞抗原受體以及各種各樣的免疫球蛋白受體(Fe受體)。免疫受體類似分子或者結構上與免疫受體相關或者以相似的信號轉(zhuǎn)導途徑參與，并且其主要在非適應性免疫功能(包括中性粒細胞激活、天然殺傷細胞識別和破骨細胞活性)中被涉及。整合素是細胞表面受體，其在控制白細胞黏附以及先天和適應性免疫激活中都起著關鍵的作用。配體結合導致免疫受體和整合素的激活(其結果是Src家族激酶被活化)，以及在受體相關跨膜銜接子的胞漿面中免疫受體酪氨酸基激活基序(ITAMs)的磷酸化。Syk與銜接子的磷酸化ITAM基序結合，導致Syk的激活和隨后的 磷酸化，以及下游信號途徑的激活。Syk對于通過B-細胞受體(BCR)信號的B-細胞激活很重要。在與磷酸化的BCR結合后，SYK變得有活性，并由此在BCR激活之后引發(fā)早期信號事件。通過BCR的B-細胞信號能夠?qū)е聦挿秶纳飳W輸出(biologicaloutputs),其依次依賴于B-細胞的發(fā)展階段。必須精確調(diào)節(jié)BCR信號的大小和持續(xù)時間。異常的BCR介導信號可以導致失調(diào)的B-細胞活化和/或形成可導致多種自身免疫性和/或炎性疾病的致病自體抗體。缺乏Syk的小鼠顯示出B-細胞的受損成熟、減少的免疫球蛋白產(chǎn)生、受損害的T-細胞-非依賴免疫應答和在BCR刺激之后持續(xù)鈣離子信號的顯著衰減。大量證據(jù)支持了 B細胞和體液免疫系統(tǒng)在自身免疫性和/或炎癥性疾病的發(fā)病機制中的作用。致力于減少B-細胞的基于蛋白的療法(例如B細胞單克隆抗體)代表了治療很多自身免疫性和炎癥性疾病的一種途徑。已知自體抗體以及由它們得到的免疫復合物在自身免疫性疾病和/或炎癥性疾病中起到致病作用。對這些抗體的致病應答依賴于通過Fe受體的信號，F(xiàn)e受體又依賴于Syk。由于B-細胞激活中Syk的作用，以及FcR依賴性信號，Syk抑制劑可以用作B細胞介導致病活性(包括自體抗體產(chǎn)生)的抑制劑。因此，提出了細胞中Syk酶活性的抑制，通過其對自身抗體產(chǎn)生的影響來治療自身免疫性疾病。Syk還在FCeRI介導的肥大細胞脫粒和嗜酸粒細胞激活中起到關鍵作用。因此，在包括哮喘的過敏性障礙中也涉及Syk。Syk通過其SH2域與FCeRI的磷酸化Y鏈結合，并且對下游信號很重要。Syk缺乏的肥大細胞證明了有缺陷的脫粒、花生四烯酸和細胞因子的分泌。這也已經(jīng)顯示在肥大細胞中抑制Syk活性的藥理活性劑。用Syk反義寡核苷酸的處理抑制在哮喘動物模型中嗜酸粒細胞和中性粒細胞的抗原誘導的滲透。Syk缺乏的嗜酸粒細胞還顯示出在對FCeRI刺激的應答中減弱的活化。因此，Syk的小分子抑制劑對于過敏誘導的炎性疾病包括哮喘將是有用的。肥大細胞和單核細胞中也表達Syk，并且已經(jīng)顯示其對這些細胞的功能很重要。例如，小鼠中的Syk缺乏與受損的IgE-介導肥大細胞活化相關，其標志是TNF-α和其他炎性細胞因子釋放的減少。還在基于細胞的分析中證實了 Syk激酶抑制劑抑制肥大細胞脫粒。此外，已經(jīng)顯示Syk抑制劑抑制大鼠中抗原誘導的被動皮膚過敏反應，支氣管收縮和支氣管水腫。因此，Syk活性的抑制對過敏障礙、自體免疫性疾病和炎性疾病的治療是有益的，這些疾病例如:SLE、類風濕關節(jié)炎、多發(fā)性血管炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)、重癥肌無力、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、成人呼吸窘迫綜合癥(ARDS)和哮喘。此夕卜，還有報道Syk在通過B細胞受體的配體獨立強直信號中起著重要作用，已知該信號是B-細胞中的重要存活信號。因此，Syk活性的抑制可用于治療某些類型的癌癥，所述癌癥包括B-細胞淋巴瘤和白血病。發(fā)明概沭提供了至少一種選自式I的化合物的化學實體:
權利要求
1.至少一種化學實體，其選自式T的化合物:
2.權利要求1的至少一種化學實體，其中R1選自苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基和噻唑基，其各自任選被一個或多個如下的基團取代: 輕基； -NRbRe，其中Rb選自氫和任選被一個或兩個選自羥基和-OC1-C4烷基取代的C1-C6烷基，且IT獨立地選自氫和任選被一個或兩個選自羥基和-OC1-C4烷基取代的C1-C4烷基； 雜環(huán)烷基，其任選被一個或兩個選自羥基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷基-CSU-C1-C4 燒基-O-C1-C4 燒基、-C1-C4 燒基-NH2、-N (C1-C4 燒基)(C1-C4 燒基)、-NH (C1-C4烷基)、-C (O) (C1-C4烷基)、-C (O) C1-C4烷基-0H)和-OC1-C4烷基的基團取代； -OC1-C6烷基，其任選被一個或兩個選自羥基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷基-CSU-C1-C4 燒基-O-C1-C4 燒基、-C1-C4 燒基-NH2、-N (C1-C4 燒基)(C1-C4 燒基)、-NH (C1-C4烷基)和-OC1-C4烷基的基團取代；和 C1-C6烷基，其任選被一個或兩個選自如下的基團取代:羥基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C4烷基、-C1-C4 燒基-OH、-C1-C4 燒基-O-C1-C4 燒基、-C1-C4 燒基-NH2、-N (C1-C4 燒基)(C1-C4 燒基)、-MKC1-C4 烷基)和-OC1-C4 烷基。
3.權利要求2的至少一種化學實體，其中R1選自吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基和噻唑基，其各自任選被一個或多個如下的基團取代: 輕基； -NRbRe，其中Rb選自氫和任選被一個或兩個選自羥基和-OC1-C4烷基取代的C1-C6烷基，且IT獨立地選自氫和任選被一個或兩個選自羥基和-OC1-C4烷基取代的C1-C4烷基； 雜環(huán)烷基，其任選被一個或兩個選自羥基、-O-C1-C4烷基、-C1-C4烷基-OH和C1-C4烷基的基團取代；-OC1-C6烷基，其任選被一個或兩個選自羥基、-O-C1-C4烷基、-NH2, -N(C1-C4烷基)H和-N(C1-C4烷基)(C1-C4)烷基的基團取代；和C1-C6烷基，其任選被羥基取代。
4.權利要求1的至少一種化學實體,其中R1選自: 3,4-二甲氧基苯基； 4-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)苯基； 5,6-二甲氧基卩比淀-2-基； 5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基； (R)-5-(2-(羥基甲基)嗎啉代)吡啶-2-基； (S)-5-(2-(羥基甲基)嗎啉代)吡啶-2-基； 6-氨基批唳~2~基； 5-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基； 5-((2-羥基乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基； 5-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)卩比唳~2~基； 5-(3-輕基氣雜環(huán)丁燒-1-基)批唳~2~基； 5-(3-羥基-3-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基)吡啶-2-基； 5-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡啶-2-基； 5-(乙基(2-羥基乙基)氨基)吡啶-2-基； 5-(4-乙?；哙?1-基)吡啶-2-基； 5-(4- (2-羥基乙?；?哌嗪-1-基)吡啶-2-基； 5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基； 嘧啶-4-基； 2-甲氧基嘧啶-4-基； 1-甲基-1H-吡唑-3-基； 1-乙基-1H-吡唑-3-基； 1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基； I，5-二甲基-1H-吡唑-3-基； 1-(2-羥基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基； 5-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基； 6-(嗎啉-4-基)噠嗪-3-基；和 2-嗎啉代噻唑-4-基。
5.權利要求1的至少一種化學實體，其中R1選自苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基和噻唑基，其各自任選被取代且各自與各自任選被取代的雜環(huán)或雜芳基稠合。
6.權利要求1的至少一種化學實體，其中R1是任選取代的與雜環(huán)或雜芳基稠合的吡唑基，所述的雜環(huán)或雜芳基各自任選被取代。
7.權利要求1的至少一種化學實體,其中R1選自: 6，7-二氫-4!1-吡唑并[5，l-c][l，4]噁嗪 _2_ 基； 5-乙酰基-4，5，6，7-四氫吡唑并[l，5-a]吡嗪-2-基；和 5-甲磺?；?4H，5H，6H，7H-吡唑并[l，5_a]吡嗪_2_基。
8.權利要求1-7任一項的至少一種化學實體，其中R2選自任選取代的雜芳基、任選被氧代和C1-C6烷基取代的二氫吲哚基和任選被氧代取代的二氫苯并噁嗪基。
9.權利要求8的至少一種化學實體，其中R2選自2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基、IH-吲唑基-6-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、3，4- 二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基、1-(2-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2 (3H)-酮-5-基、3-氨基-1H-吲唑-6-基、IH-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基、I，3-苯并噁唑-6-基、3，4- 二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基、2-羥基喹喔啉-7-基、3-氨基喹啉-6-基、.2，.3- 二氫-1H-吲哚-6-基、1H，2H，.3H-吡啶并[2，3-b] [1,4]噁嗪-2-酮、(3-羥基乙基)-.1H-吲哚-6-基、苯并噻唑基、2-氨基喹唑啉-6-基、3，3- 二甲基二氫吲哚-2-酮、2，3- 二氫-1H-吲哚-2-酮、4-氟-1H-吲唑-6-基、5-氟-1H-吲唑-6-基和3-氨基-1H-吲唑-6-基。
10.權利要求9的至少一種化學實體，其中R2選自1H-吲唑基-6-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、3，4- 二氫-2H-1，4-苯并噁嗪_3_酮-6-基、1，3-苯并噁唑-6-基、3-氨基喹啉-6-基、IH-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基和2，3- 二氫-1H-吲哚-2-酮-6-基。
11.權利要求1-10任一項的至少一種化學實體，其中R3選自氫和甲基。
12.權利要求11的至少一種化學實體，其中R3是氫。
13.根據(jù)權利要求1的至少一種化學實體,其中式I的化合物選自: N-(3，4-二甲氧基苯基)-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[l，.2-a]吡啶_8_胺； Ν-[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶_8_基]-.5，.6-二甲氧基吡啶-2-胺； N-[6-(IH-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]嘧啶-.4-胺； N-[6-(1，3-苯并噻唑-5-基)咪唑并[1，2-a]-5，6-二甲氧基吡啶-2-胺； 7-{8-[(5，6_二甲氧基吡啶-2-基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基}喹喔啉-2-醇；6-{8-[(5，6_ 二甲氧基吡啶-2-基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基}-1H-吲唑-3-胺；N-[6-(3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)咪唑并[l，2_a]吡啶_8_基]-5，.6-二甲氧基吡啶-2-胺； Ν-[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-8-基]-.1，.5-二甲基-1H-吡唑-3-胺；.6-{8-[(l-乙基-1H-吡唑-3-基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基}-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮； 6-{8-[(1-乙基-1H-吡唑-3-基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基}喹唑啉-2-胺；.1，5_ 二甲基-N-[6-(l-甲基-1H-1，3-苯并二唑-6-基)咪唑并[l，2_a]批啶-8-基-1H-吡唑-3-胺； Ν-[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-8-基]-5-(嗎啉-4-基)吡啶_2_胺；Ν-[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶_8_基]-2-甲氧基嘧啶-4-胺；N-[6-(3，4-二氫-2!1-1，4-苯并噁嗪-6-基)咪唑并[l，.2_a]吡啶 _8_ 基]-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-胺； Ν-[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-8-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-胺；.1，5- 二甲基-N-[6-(l-甲基-1H-1，3-苯并二唑-5-基)咪唑并[l，2_a]批啶-8-基]-1H-吡唑-3-胺； 2-Ν-[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-8-基]吡啶_2，6_ 二胺； .1-(6-{[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-8-基]氨基}吡啶_3_基)_4_甲基哌啶-4-醇； 2-[(6-{[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-8-基]氨基}吡啶_3_基)(甲基)氨基]乙-1-醇； 6-(1Η-吲唑-6-基)-N-{4H，6H，7H-吡唑并[3，2_c][l，4]噁嗪 _2_基}咪唑并[I,`2_a]卩比唳-8-胺； 2-Ν-[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-8-基]-5_N_(2-甲氧基乙基)_5_N_甲基吡啶-2，5-二胺； Ν-[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-8-基]-6-(嗎啉-4-基)噠嗪_3_胺； 1-乙基-N-[6-(IH-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-8-基]-5-甲基-1H-吡唑-3-胺；6-(8-{[6-(嗎啉-4-基)噠嗪-3-基]氨基}咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基)_3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮； ` 1-(6-{[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶_8_基]氨基}吡啶_3_基)氮雜環(huán)丁烷-3-醇； 1-(6-{[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-8-基]氨基}吡啶_3_基)_3_甲基氮雜環(huán)丁烷-3-醇； 1-[(6-{[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶_8_基]氨基}吡啶-3-基)氧基]-2-甲基丙-2-醇； [(2S)-4-(6-{[6-(lH-吲唑-6-基)咪唑并[l，2_a]吡啶_8_基]氨基}吡啶_3_基)嗎啉-2-基]甲醇； Ν-[6-(1Η-吲唑-6-基)-5-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-8-基]-5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-胺； [(2R)-4-(6-{[6-(lH-吲唑-6-基)咪唑并[l，2_a]吡啶_8_基]氨基}吡啶_3_基)嗎啉-2-基]甲醇； Ν-[6-(1Η-咪唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-8-基]-2-(嗎啉-4-基)-1，3-噻唑-4-胺； N-{4H，6H，7H-吡唑并[3，2_c] [1,4]噁嗪_2_基}-6_{1Η-吡咯并[3, 2-b]吡啶 _6_基}咪唑并[l，2-a]吡啶-8-胺； 1-甲基-N-(6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[l，2-a]吡啶_8_基)_1Η_吡唑-3-胺； N-(5-甲基-6-{1Η-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[l，2_a]吡啶_8_基)-5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-胺； ` 1，5- 二甲基-N-(6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[l，2_a]吡啶-8-基)-1H-吡唑-3-胺； 1-(2-羥基乙基)-5-(8-{[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]氨基}咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基)-2，3- 二氫-1H-1，3-苯并二唑-2-酮； 2-[乙基({6-[(6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[l，2_a]吡啶-8-基)氨基]卩比唳_3_基})氨基]乙-1-醇； 1-(4-{6-[(6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[l，2_a]吡啶-8-基)氨基]吡啶-3-基}哌嗪-1-基)乙-1-酮；2-[4-({6-[3-(2_羥基乙基)-1Η-吲哚-6-基]咪唑并[l，2_a]吡啶-8-基}氨基)苯基]-2-甲基丙-1-醇； 1-{4-[6-({6-[3-(2-羥基乙基)-1Η-吲哚-6-基]咪唑并[l，2_a]吡啶_8_基}氨基)吡啶-3-基]哌嗪-1-基}乙-1-酮； 2-{5-甲基-3-[(6-{1Η-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[l，2_a]吡啶_8_基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙-1-醇； 6-(8-{[5-(羥基甲基)-1_甲基-1H-吡唑-3-基]氨基}咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基)_2，3- 二氫-1H-吲哚-2-酮； 6-[8-({5-乙酰基-4札5!1，6!1，7!1-吡唑并[l，5_a]吡嗪_2_基}氨基)咪唑并[I, 2-a]吡啶-6-基]-2，3- 二氫-1H-吲哚-2-酮； 2-羥基-1-(4-{6-[(6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶_6_基}咪唑并[l，2_a]吡啶_8_基)氨基]吡啶-3-基}哌嗪-1-基)乙-1-酮； 6-(8-{[1-(2_羥基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]氨基}咪唑并[l，2_a]吡啶-6-基)_2，3- 二氫-1H-吲哚-2-酮； {1-甲基-3-[(6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[l，2-a]吡啶-8-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}甲醇； 6-[8-({5-甲磺酰基-4H，5H，6H，7H-吡唑并[l，5_a]吡嗪_2_基}氨基)咪唑并[I, 2-a]吡啶-6-基]-2，3-二氫-1H-吲哚-2-酮； N-{5-甲磺?；?4H，5H，6H，7H-吡唑并[l，5_a]吡嗪 _2_ 基}-6-{1H-吡咯并[3, 2-b]吡啶-6-基}咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺； 6-(8-{[5-(4_乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基)_2，3-二氫-1H-吲哚-2-酮； 5-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-(6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[l，2_a]批唆-8-基)卩比唳-2-胺； 2-(6-(8-(5-嗎啉代吡啶-2-基氨基)咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基)-1H-吲哚-3-基)乙醇； N-(5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(1H-吡咯并[3，2_b]吡啶_6_基)咪唑并[l，2-a]吡啶-8-胺； N-(5-甲基-6-(1Η-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)咪唑并[l，2_a]吡啶_8_基)_6，7-二氫-4H-吡唑并[5，1-c] [1,4]噁嗪-2-胺； 6-(8-(6，7-二氫-4!1-吡唑并[5，l-c][l，4]噁嗪_2_基氨基)-5-甲基咪唑并[l，2_a]吡啶-6-基)二氫吲哚-2-酮； 1-(2-(6-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)咪唑并[l，2_a]吡啶_8_基氨基)-6，7-二氫吡唑并[l，5-a]吡嗪-5(4H)_基)乙酮； 6-(8-(5-(2-羥基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)咪唑并[l，2_a]吡啶-6-基)二氫吲哚-2-酮； 2-(6-(8-(6，7_二氫-4H-吡唑并[5，l_c][l，4]噁嗪 _2_ 基氨基)咪唑并[l，2_a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-3-基)乙醇； 5-(8-(5-(2-羥基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)咪唑并[l，2_a]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2 (3H)-酮； 2-(3-(6-(1Η-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)咪唑并[l，2_a]吡啶_8_基氨基)_1_甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-醇； N-(6-(3，4-二氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪 _6_ 基)咪唑并[l，2_a]吡啶 _8_ 基)_6，7-二氫-4H-吡唑并[5，1-c] [1,4]噁嗪-2-胺； N-(6-(IH-吲唑-6-基)-5-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶_8_基)-6，7-二氫-4H-吡唑并[5,1-c] [1,4]卩惡嗪-2-胺； 6-(8-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基)二氫吲哚_2_酮； 6-(8-(6，7_ 二氫-4H-吡唑并[5，l-c][l，4]噁嗪_2_基氨基)咪唑并[l，2_a]吡啶-6-基)二氫吲哚-2-酮； Ν-(6-(1Η-吲哚-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶 _8_ 基)-6，7-二氫-4H-吡唑并[5，l_c][1，4] B,惡嗪-2-胺； N-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[l，2_a]吡啶_8_胺； 6-(8-(5-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基)二氫吲哚-2-酮； 2-(6-(8-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基)-1H-吲唑-3-基)乙醇； 2-(6-(8-(5-嗎啉代吡啶-2-基氨基)咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基)-1H-吲唑-3-基)乙醇； N-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-6-(1H-吲唑-6-基)-5-甲基咪唑并[1，2_a]卩比唳-8-胺； N-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-6-(1Η-吲哚-6-基)-5-甲基咪唑并[1，2_a]卩比唳-8-胺； 6-(8-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-5-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基)二氫吲哚-2-酮； 2-(6-(8-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-5-甲基咪唑并[l，2_a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-3-基)乙醇； 6-(8-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-5-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺； 5-甲基-N-(5-嗎啉代吡啶-2-基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)咪唑并[1，2_a]卩比唳-8-胺； 1-甲基-6-(5-甲基-8-(5-嗎啉代吡啶-2-基氨基)咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基)二氫吲哚-2-酮； 6-(1H-吲唑-6-基)-5-甲基-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[l，2_a]批唆_8_胺； 5-(8-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-5-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基)-1_ (2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)_酮； N- (5- (4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基-6-(2-甲基-1H-吲哚-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-8-胺；5-乙基-N-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2_a]吡啶-8-胺； 5-乙基-N-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-6-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1，2_a]吡啶-8-胺； 6-(5-乙基-8-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基)二氫吲哚-2-酮； 2-(1-甲基-6-(5-甲基-8-(5-嗎啉代吡啶-2-基氨基)咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-3-基)乙醇； 5-氯-N-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-6-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[l，2_a]吡啶-8-胺； 6-(5-氯-8-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基)二氫吲哚-2-酮； 5-氯-6-(1H-吲唑-6-基)-N-(5-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶_2_基)咪唑并[1，2_a]卩比唳-8-胺； 2-(6-(5-氯-8-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[l，2_a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-3-基)乙醇； 2-(6-(5-氯-8-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[l，2_a]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醇； 5-氯-N-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[l，2_a]吡啶-8-胺； 6-(5-氯-8-(5-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基)二氫吲哚-2-酮； 2-(6-(5-氯-8-(5-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[l，2_a]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醇； 2-(6-(5-氯-8-(5-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[l，2_a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-3-基)乙醇； 5-(5-氯-8-(5-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基)-1_(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)_酮； N-(6-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[I，2-a]吡啶_8_基)-5-甲基-4，5，6，7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺； N-(6-(IH-吲哚-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-8-基)_5_甲基異噁唑_3_胺； 5-氟-6-(1H-吲唑-6-基)-N-(5-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶_2_基)咪唑并[1，2_a]吡啶-8-胺； Ν-(6-(1Η-吡唑并[4，3-b]吡啶-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶_8_基)_5_甲基-4，5，.6,7-四氫吡唑并[l，5-a]吡嗪-2-胺； 6-(1H-吲唑-6-基)-8-(5-嗎啉代吡啶-2-基氨基)咪唑并[l，2-a]吡啶-5-甲酰胺； (6-(1H-吲唑-6-基)-8-(5-嗎啉代吡啶-2-基氨基)咪唑并[l，2-a]吡啶_5_基)甲醇；6-(1Η-吲唑-6-基)-8-(5-嗎啉代吡啶-2-基氨基)咪唑并[l，2-a]吡啶-5-甲酸；和6-(1H-吲唑-6-基)-8-(5-嗎啉代吡啶-2-基氨基)咪唑并[l，2-a]吡啶-5-甲酸甲酯。
14.藥物組合物，其包含權利要求1-13任一項的至少一種化學實體與至少一種藥學可接受的選自載體、輔劑和賦形劑的媒介物。
15.對抑制Syk活性有應答的疾病的患者的治療方法，包括對該患者施用有效量的根據(jù)權利要求1-13任一項的至少一種化學實體。
16.根據(jù)權利要求15的方法，其中所述的患者是人。
17.根據(jù)權利要求15的方法，其中通過選自靜脈內(nèi)、肌內(nèi)和胃腸外的方法施用有效量的所述至少一種化學實體。
18.根據(jù)權利要求15的方法，其中通過口服施用有效量的所述至少一種化學實體。
19.根據(jù)權利要求15的方法，其中對抑制Syk活性有應答的疾病是癌癥。
20.根據(jù)權利要求19的方法，其中對抑制Syk活性有應答的疾病是B-細胞淋巴瘤和白血病。
21.根據(jù)權利要求15的方法，其中對抑制Syk活性有應答的疾病是類風濕性關節(jié)炎。
22.根據(jù)權利要求15的方法，其中對抑制Syk活性有應答的疾病是過敏性鼻炎。
23.根據(jù)權利要求15的方法，其中對抑制Syk活性有應答的疾病是慢性阻塞性肺病(COPD)。
24.根據(jù)權利要求15的方法，其中對抑制Syk活性有應答的疾病是成人呼吸窘迫綜合征(ARDs)。
25.根據(jù)權利要求15的方法，其中對抑制Syk活性有應答的疾病是過敏反應誘發(fā)的炎性疾病。
26.根據(jù)權利要求15的方法，其中對抑制Syk活性有應答的疾病是多發(fā)性硬化。
27.根據(jù)權利要求15的方法，其中對抑制Syk活性有應答的疾病是自身免疫病。
28.根據(jù)權利要求15的方法，其中對抑制Syk活性有應答的疾病是炎性疾病。
29.根據(jù)權利要求15的方法，其中對抑制Syk活性有應答的疾病是急性炎癥反應。
30.根據(jù)權利要求15的方法，其中對抑制Syk活性有應答的疾病是過敏性障礙。
31.根據(jù)權利要求15的方法，其中對抑制Syk活性有應答的疾病是多囊性腎病。
32.測定樣品中存在的Syk的方法，包括使所述樣品在允許檢測Syk活性的條件下接觸權利要求1-13任一項的至少一種化學實體、測定樣品中的Syk活性水平并由此確定樣品中存在或不存在Syk。
33.抑制B-細胞活性的方法，包括使表達Syk的細胞接觸權利要求1-13任一項的足以在體外可檢測地降低B-細胞活性的用量的至少一種化學實體。
34.抑制ATP水解的方法，包括使表達Syk的細胞接觸權利要求1_13任一項的足以在體外可檢測地降低ATP水解水平的用量的至少一種化學實體。
全文摘要
本文提供了一些咪唑并吡啶類(I)及其藥物組合物。提供了患有一些對Syk活性抑制有應答的疾病和障礙的患者的治療方法，包括對這種患者施用有效減輕所述疾病或障礙體征或癥狀的用量的至少一種化學實體。還提供了確定樣品中存在或不存在Syk激酶的方法。
文檔編號A61P35/02GK103168039SQ201180023252
公開日2013年6月19日 申請日期2011年3月11日 優(yōu)先權日2010年3月11日
發(fā)明者P·布洛姆格倫, K·S·柯里, J·E·克羅普夫, S·H·李, S·A·米切爾, A·C·施密特, 許建軍, Z·趙 申請人:吉利德康涅狄格公司