專利名稱：治療藥物輸送系統(tǒng)及向生物管腔局部施用治療藥物的方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及局部輸送治療藥物治療生物腔壁，如動物腔壁的系統(tǒng)、裝置和方法。
背景技術(shù)：
人們已經(jīng)研發(fā)了清除或修復生物導管，如血管和類似體內(nèi)通道(但是并不受這些范例限制)內(nèi)的組織的各種技術(shù)和儀器。這些技術(shù)和儀器的常見目的是清除患者動脈中的粥樣硬化斑塊。動脈粥樣硬化以患者血管內(nèi)膜層(在內(nèi)皮下面)中積聚的脂肪沉積(動脈粥樣化)為表征。隨著時間推移，起初沉積時相對柔軟、富含膽固醇的動脈粥樣化材料經(jīng)常變硬而形成鈣化的動脈粥樣硬化斑塊。這種動脈粥樣化限制了血液的流動，從而經(jīng)常被稱為狹窄病變或狹窄，阻塞材料被稱為狹窄材料。如果不加以治療的話，此類狹窄會導致心絞痛、高血壓、心肌梗塞、中風、腿痛等。
旋磨術(shù)已經(jīng)成為清除此類狹窄材料的常用方法。這種旋磨術(shù)經(jīng)常用于張開冠狀動脈中的鈣化病變。旋磨術(shù)通常并不單獨使用，而是在旋磨術(shù)后緊接著采用球囊血管成形木，在血管成形術(shù)后緊接著置放支架，幫助維持張開動脈的通暢性。若為非鈣化病變，則經(jīng)常單獨使用球囊血管成形術(shù)來張開動脈，并且通常置放支架，以維持張開動脈的通暢性。然而，研究已經(jīng)表明，很大一部分接受球囊血管成形術(shù)并在動脈內(nèi)放置支架的患者存在支架再狹窄——即隨著時間的推移，由干支架內(nèi)疤痕組織過度生長，經(jīng)常出現(xiàn)支架阻塞。在這種情況下，為了清除支架上過量的疤痕組織，優(yōu)選采用的手術(shù)是旋磨術(shù)(在支架內(nèi)，球囊血管成形術(shù)的效果并不好)，從而恢復動脈的暢通。人們已經(jīng)研制了幾種旋磨裝置來清除狹窄材料。在ー種裝置中，如美國專利US4，990，134 (Auth)所示，在撓性驅(qū)動軸的遠端帶有一覆蓋金剛石顆粒等研磨材料的旋磨頭。旋磨頭在向前推進穿過狹窄處的同時高速旋轉(zhuǎn)(典型速度是大約150，000-190, OOOrpm)。然而，當旋磨頭清除狹窄組織時，它也會堵塞血液流動。一旦旋磨頭已經(jīng)穿過狹窄，動脈被張開，張開后的直徑等于或僅略大于旋磨頭的最大外徑。為了將動脈張開到要求的直徑，經(jīng)常需要使用多種規(guī)格的旋磨頭。美國專利US 5，314，438 (Shturman)公開了另一種旋磨裝置，所述裝置具有ー驅(qū)動軸，驅(qū)動軸一部分的直徑加大，至少所述加大部分的一段表面覆蓋研磨材料，以定義驅(qū)動軸的研磨段。當高速旋轉(zhuǎn)時，研磨段能夠清除動脈的狹窄組織。由于其靈活性，這種旋磨裝置相對于Auth裝置具有某些優(yōu)勢，但是，由于該裝置本質(zhì)上并不是偏心的，動脈張開后的直徑只能大約等于驅(qū)動軸加大研磨表面的直徑。美國專利US 6, 494, 890 (Shturman)公開了ー種旋磨裝置,所述裝置具有ー帶加大偏心部分的驅(qū)動軸，其中至少所述加大部分的一段表面覆蓋研磨材料。當高速旋轉(zhuǎn)時，研磨段能夠清除動脈的狹窄組織。部分由于高速運行期間的軌道旋轉(zhuǎn)運動，這種裝置能夠?qū)用}張開，使其直徑大于加大偏心部分的靜止直徑。由于加大偏心部分包括未捆在一起的驅(qū)動軸線，所述驅(qū)動軸的加大偏心部分在放置在狹窄內(nèi)時或在高速運行期間可能彎曲。在高速運行期間，這種彎曲使張開直徑更大，但是，對于實際研磨的動脈直徑的控制比預計的差。此外，ー些狹窄組織可能完全堵塞通道，從而使Shturman裝置無法穿過它們放置。由于Shturman裝置要求所述驅(qū)動軸的加大偏心部分放置在狹窄組織內(nèi)而實現(xiàn)研磨，若加大偏心部分無法移動到狹窄內(nèi)，則其效果下降。通過引用將美國專利US 6，494，890的公開內(nèi)容以全文的形式結(jié)合在本專利中。美國專利US 5, 681, 336 (Clement)提供了一種清除組織的偏心旋磨頭,研磨顆粒涂層通過合適的粘結(jié)材料固定在旋磨頭的部分外表面上。然而，正如Clement在第3欄第53-55行所迷，“為了補償熱量或不平衡，這種不對稱旋磨頭的速度比高速消融裝置低”，因此，這種結(jié)構(gòu)受到限制。也就是說，由于這種堅固的旋磨頭的大小和質(zhì)量，因此，無法在旋磨術(shù)期間高速轉(zhuǎn)動，即以20，000-200, OOOrpm轉(zhuǎn)動旋磨頭。實際上，質(zhì)量中心相對驅(qū)動軸轉(zhuǎn)軸的偏移將導致形成明顯的離心力，從而在動脈壁上施加太大壓力，產(chǎn)生太多熱量和形成過大的顆粒。另ー種治療閉塞血管的方法包括使用支架。支架可以放置在狹窄點，并膨脹而擴寬血管，并以血管植入物的形式保持在原位。 不管采用什么方法張開閉塞導管(如血管)和恢復其正常液體流動，它們都存在一個問題再狹窄。一段時間后，部分治療導管和血管將重新閉塞(再狹窄)；出現(xiàn)這種情況的比例高達30-40%。當出現(xiàn)再狹窄時，可能需要重復原來的手術(shù)或采用替代方法來恢復液體(如血液)的流動。以上治療方法的相關共同點是每種方法都可能導致導管壁出現(xiàn)某種損傷。再狹窄出現(xiàn)的原因有幾種，每種原因都與損傷有夫。在動脈壁上可能形成小的凝塊。壁上小的裂ロ會使血液接觸極易致栓塞的異物和蛋白質(zhì)。形成的凝塊可能逐漸變大，而且甚至可能包含由凝塊內(nèi)血小板釋放的生長激素。此外，其它細胞，如巨噬細胞釋放的生長激素會導致受影響區(qū)域中的平滑肌細胞和成纖維細胞以異常的方式繁殖。采用上述方法，導管壁可能出現(xiàn)損傷，導致發(fā)炎，從而引起新的組織生長。眾所周知，某些治療藥物對預防與/或抑制再狹窄具有積極的作用。將治療劑量的這些治療藥物施用到受影響區(qū)域時存在幾點困難。例如，需要治療的區(qū)域非常小而且是局部的。血液等流體在導管中的流動是連續(xù)的，因此，必須破壞沿導管壁的流動邊界，以使在劑量達到治療效果范圍內(nèi)的治療藥物到達局部治療區(qū)域。這些技術(shù)無法令人滿意地提供ー種打破這種流動邊界而導向感興趣區(qū)域的機制；相反，通常是選擇通過靜脈輸液或內(nèi)腔輸液將治療藥物輸入到導管的普通流動中，由于大多數(shù)治療藥物只是向下游流動、被全身吸收或作為廢物被清除，因此，輸入量遠高于治療用量。例如，靜脈用藥通過血管輸送到全身，或者，通過內(nèi)腔輸液輸送到區(qū)域，它們并未導向到對象區(qū)域。此種不必要的全身接觸會在遠離感興趣區(qū)的區(qū)域、組織與/或器官中造成未知的和不必要的副作用。顯然，全身給藥和接觸并不能很好地適用于治療感興趣的単一內(nèi)腔區(qū)域的疾病或失調(diào)。局部施用治療劑量的治療藥物的潛在應用并不限于治療冠狀動脈。除冠狀動脈輸送外，其它動脈粥樣硬化點，如腎動脈、腸骨動脈、股動脈、小腿動脈和頸動脈，以及移植隱靜脈、合成移植物和用于血液透析的動靜脈短路也是適于用局部治療藥物輸送方法和機制治療的生物導管。潛在應用并不限于血管；具有便于治療的感興趣區(qū)的任何生物導管均可從這種治療方法和機制中受益。本發(fā)明克服了這些不足之處。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了ー種在生物管腔及腔壁上局部施用治療藥物的系統(tǒng)和方法。在各個實施例中，在生物管腔中布置包括多個孔的生物可降解管狀假體。繼假體布置之后或在假體布置的同時，將包括至少ー種治療藥物的藥物洗脫球囊在管狀假體的管腔內(nèi)膨脹，從而從球囊釋放出藥物，并將其輸送到假體孔內(nèi)。然后，所述至少一種治療藥物通過這些孔擴散到管腔壁上。后文附圖和詳細說明對這些方面和本發(fā)明的其它實施例進行了更具體的說明。


結(jié)合后文本發(fā)明各個實施例的詳細說明和下述附圖，可以更完整地理解本發(fā)明。圖IA是本發(fā)明一個實施例的側(cè)面局部剖視圖；圖IB是本發(fā)明一個實施例的端視圖；圖2A是本發(fā)明一個實施例的側(cè)面局部剖視圖；圖2B是本發(fā)明一個實施例的側(cè)面局部剖視圖；圖3A是本發(fā)明一個實施例的側(cè)面局部剖視圖；圖3B是本發(fā)明一個實施例的側(cè)面局部剖視圖。
具體實施例方式雖然本發(fā)明可以進行各種改動和采用各種替代形式，但是，通過附圖和本申請詳細說明中所述的實例，對本發(fā)明的具體情況進行了說明。然而，應該理解的是，本發(fā)明并不限于此處所述的具體實施例。相反，本發(fā)明包括屬于本發(fā)明精神和范圍之內(nèi)的所有改動、相當物和替代方案。本發(fā)明適用下述術(shù)語和定義“身體失調(diào)”指的是對身體機能造成不良影響的任何失調(diào)。術(shù)語“治療”包括預防、減少、延遲、穩(wěn)定與/或消除身體失調(diào)，如血管疾病。在某些實施例中，治療包括修復身體，如血管造成的損傷、失調(diào)與/或?qū)ζ浣槿?，包括但不限于機械介入?！爸委熕幬铩卑軌蚴┘影ǖ幌抻谥委?、預防或診斷效果的任何物質(zhì)。因此，治療藥物可包括消炎藥物、抗感染藥物、鎮(zhèn)痛藥、抗增生藥物，以及包括但不限于抗再狹窄藥物等。治療藥物進ー步包括哺乳動物干細胞。此處所使用的治療劑進一歩包括其它藥物、遺傳物質(zhì)和生物材料。遺傳物質(zhì)指的是DNA或RNA，包括但并不限于，編碼有用蛋白質(zhì)的DNA/RNA，g在插入包括病毒載體和非病毒載體的人體體內(nèi)。病毒載體包括腺病毒、無腸腺病毒、腺相關病毒、逆轉(zhuǎn)錄酶病毒、α病毒、慢病毒、單純性皰疹病毒、來自體內(nèi)的修飾細胞(如干細胞、成纖維細胞、成肌細胞、衛(wèi)星細胞、周細胞、心肌細胞、骨骼肌細胞、巨噬細胞)、可復制病毒及雜合病毒載體。非病毒載體包括帶和不帶靶向序列，如蛋白轉(zhuǎn)導域(PTD)的人工染色體和微型染色體、質(zhì)粒DNA載體、陽離子聚合物、接枝共聚物、中性聚合物PVP、SP1017、脂質(zhì)或脂質(zhì)體、納米粒子和微粒。生物材料包括細胞、酵母、細菌、蛋白質(zhì)、肽、細胞因子和激素。肽和蛋白質(zhì)的范例包括生長因子(FGF、FGF-U FGF-2、VEGF、內(nèi)皮絲裂生長因子和表皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子α和β、血小板衍生內(nèi)皮生長因子、血小板衍生生長因子、腫瘤壞死因子α、肝細胞生長因子和類胰島素生長因子)、轉(zhuǎn)錄因子、蛋白激酶、CD抑制齊U、胸苷激酶和骨形態(tài)發(fā)生蛋白。這些ニ聚蛋白質(zhì)可以以同源ニ聚體、異源ニ聚體或它們的組合的形式単獨提供或與其它分子一起提供。治療藥物進ー步包括細胞，可以是來自人體的細胞(自體或異體)或來自動物(異種)的細胞，如果需要的話，可以是來自基因工程的細胞，以在移植點提供感興趣的蛋白質(zhì)。屬于此處治療藥物定義范圍的細胞進一歩包括整體骨髄、骨髄衍生單核細胞、祖細胞(如內(nèi)皮祖細胞)、干細胞(如間葉細胞、造血細胞、神經(jīng)元細胞)、多能干細胞、成纖維細胞、巨噬細胞和衛(wèi)星細胞。治療藥物還包括非遺傳物質(zhì)，如抗血栓形成藥物，如肝素、肝素衍生物和尿激酶；抗增生藥物，如依諾肝素(enoxaprin)、血管肽素、或能夠阻斷平滑肌細胞增生的單克隆抗體、水蛭素和こ酰水楊酸、氨氯地平(amlodipine)和多沙唑嗪(doxazosin);抗炎藥物，如糖皮質(zhì)激素、倍他米松(betamethasone)、地塞米松(dexamethasone)、潑尼松龍(prednisolone)、皮質(zhì)酮、布地奈德(budesonide)、雌激素、柳氮磺卩比唳(sulfasalazine) 和美沙拉嗪(mesalamine);抗腫瘤藥/抗增生藥/抗縮瞳藥,如紫杉醇(paclitaxel)、5_氟脲喃唳、順鉬、長春花堿、長春新堿、埃博霉素(epothilones)、甲氨蝶呤(methotrexate)、硫唑嘌呤(azathioprine)、阿霉素(adriamycin)和絲裂霉素；內(nèi)皮抑素(endostatin)、血管抑素(angiostatin)和胸苷激酶抑制劑、紫杉醇(taxol)及其類似物或衍生物；麻醉藥，如利多卡因(lidocaine)、布比卡因(bupivacaine)和羅哌卡因(ropivacaine);抗凝劑,如肝素、抗凝血酶化合物、血小板受體拮抗劑、抗凝血抗體(anti-thrombin anticodies)、抗血小板受體抗體、阿司匹林、潘生丁(dipyridamole)、魚精蛋白(protamine)、水蛭素、前列腺素抑制劑、血小板抑制劑和蝶抗凝血肽(tick antiplatelet peptides);血管細胞生長促進劑，如生長因子、血管內(nèi)皮生長因子、生長因子受體、轉(zhuǎn)錄激活因子和轉(zhuǎn)錄促進劑；血管細胞生長抑制劑，如抗增生藥物、生長因子抑制劑、生長因子受體拮抗劑、轉(zhuǎn)錄抑制因子、轉(zhuǎn)譯抑制因子、復制抑制劑、抑制性抗體、針對生長因子的抗體、由生長因子和細胞毒素組成的雙官能分子、由抗體和細胞毒素組成的雙官能分子；降膽固醇藥物；血管舒張劑；和通過內(nèi)源性血管活性機制介入的藥物；抗氧化劑，如普羅布考(probucol);抗生素，如青霉素、頭孢西丁(cefoxitin)、苯唑西林(oxacillin)、妥布霉素(tobranycin)血管形成物質(zhì),如酸性和堿性成纖維細胞生長因子、雌激素(包括雌ニ醇(E2)、雌三醇(E3)和17-β雌ニ醇);及心カ衰竭用藥物，如地高辛(digoxin)、β-阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶、抑制劑(包括卡托普利(captopril)和依那普利(enalopril))。所述生物活性材料可與以下物質(zhì)一起使用生物非活性材料，包括溶劑、載體或賦形劑，如蔗糖醋酸異丁酸酷、こ醇、η-甲基吡咯烷酮(n-methyI pymoIidone)、ニ甲基亞砜、苯甲酸節(jié)酯和乙酸節(jié)酯。此外，尤其是在本發(fā)明優(yōu)選治療方法中，“治療藥物”包括對因血管成形術(shù)或旋磨術(shù)造成手術(shù)創(chuàng)傷的哺乳動物血管施用至少ー種治療藥物，以抑制再狹窄。所述治療藥物優(yōu)選是細胞骨架抑制劑或平滑肌抑制劑，例如包括紫杉醇和其官能類似物、相當物或衍生物，如紫杉職(taxotere)、紫杉酹(paclitaxel)、白蛋白結(jié)合型紫杉醇(abraxane TM)、coroxane TM或細胞松馳素,如細胞松馳素B、細胞松馳素C、細胞松馳素A、細胞松馳素D或其類似物或衍生物。
采用本發(fā)明各實施例，可以施用到身體管腔上的其它“治療藥物”的具體實例包括但不限于L-精氨酸；脂肪細胞；基因修飾細胞，如在受傷的動脈表面采用半乳糖苷酶基因轉(zhuǎn)染的自體內(nèi)皮細胞種；紅霉素；青霉素肝素；阿司匹林；皮質(zhì)醇；地塞米松；佛司可林(Forskolin)；GP IIb-IIIa 抑制劑；環(huán)己烷；Rho激酶抑制劑；雷帕霉素(Rapamycin);組胺；硝基甘油；維生素E ；維生素C ；干細胞；生長激素；水蛭素；水蛭肽；阿加曲班(Argatroban)；Vapirprost ；前列環(huán)素(Prostacyclin);葡聚糖(Dextran)；紅細胞生成素(Erythropoietin);內(nèi)皮生長因子；表皮生長因子；核心結(jié)合因子A ;血管內(nèi)皮生長因子；成纖維細胞生長因子；凝血酶；凝血酶抑制劑；葡糖胺，以及其它許多治療藥物。本發(fā)明的所述治療藥物輸送系統(tǒng)可用于將治療藥物施用到其中插入ー導管的生物管腔的任何壁面上。這種生物管腔包括，特別是血管、尿路、冠狀脈管(coronaryvasculature)、食道、氣管、結(jié)腸和膽道。治療有效的，或者有療效的，或者有效的劑量指的是減緩與/或治療癥狀或疾病的治療藥物的用量。正如熟悉本領域的技術(shù)人員容易認識到的那樣，療效和毒性可采用細胞培養(yǎng)中的標準制藥程序或采用實驗動物確定，如通過計算ED5tl(對50%人群具有療效的劑量)或LD5tl (使50%人群致死的劑量)統(tǒng)計數(shù)字。優(yōu)選采用具有較大治療指數(shù)的藥物制劑。細胞培養(yǎng)分析和動物研究得到的數(shù)據(jù)用于規(guī)定人體使用劑量范圍。在此類制劑中所含的優(yōu)選劑量處于包括ED5tl的循環(huán)濃度范圍之內(nèi)，且?guī)缀醪痪哂谢虿痪哂卸拘?。根?jù)所采用的劑型、患者的敏感程度及給藥途徑，劑量在此范圍內(nèi)變化。準確的劑量將由執(zhí)業(yè)者根據(jù)與所需治療對象有關的各種因素確定。通過調(diào)節(jié)劑量和給藥，提供足夠的活性物質(zhì)水平或保持所要求的效果。可能需要考慮的因素包括疾病的嚴重程度、對象的一般健康狀況、年齡、體重、性別、給藥時間和頻次、藥物組合、反應敏感程度及對治療的反應。根據(jù)具體制劑的半衰期和清除率，長效藥物制劑可以每3-4天、每周或 每兩周給藥一次。正常劑量是大約O. Iyg-IOOJOOy g，總劑量可高達大約lg，在某些實施例中還可以更高。此外，至少ー種輸送和施用到管腔壁上的治療藥物的劑量擴散率根據(jù)應用和患者的體型而變化。至少ー種治療藥物可以接受的劑量擴散率是大約O. Olmg/天至大約IOOmg/天，更優(yōu)選是大約O. 2mg/天至大約20mg/天,更優(yōu)選是Img/天至大約5mg/天。在一些實施例中，所述制劑含至少1% (重量)藥物。例如，所述制劑含至少1%、至少2%、至少5%、至少7%、至少10%、至少15%、至少17%、至少20%、至少30%、至少40%、至少45%、至少 50%、至少 60%、或至少 70% (重量)藥物，如 1-20%、5-30%、10-30%、10-50%、20-30%或20-50% (重量)藥物。在其它實施例中，所述制劑可含低于1%藥物?，F(xiàn)在轉(zhuǎn)向圖IA和1B，本發(fā)明的各實施例包括一具有圓柱形輪廓的管狀治療藥物輸送假體10，其包括允許生物流體(如血液)通過的管腔12、管腔圓柱形內(nèi)表面14和圓柱形外表面16、由圓柱形內(nèi)表面14和圓柱形外表面16定義的薄壁20,及ー開孔結(jié)構(gòu),其中多個孔18允許流體在管腔內(nèi)表面14和外表面16之間交流。所述管狀假體可包括至少ー種生物可降解材料。此類材料是本領域所熟悉的。例如，聚-L，D-乳酸、聚-L-乳酸、聚-D-乳酸、聚こ醇酸、聚乳酸、聚己內(nèi)酷、聚ニ氧六環(huán)酮、聚(乳酸-環(huán)氧こ烷)共聚物、或它們的組合適合本發(fā)明，但是并不受這些限制。此外,Vainionp等人1989年在《聚合物科學進展》(Prog Polym. Sci.)第14卷，第697至716頁發(fā)表的文獻以及美國專利US 4，700，704、美國專利US 4，653，497、美國專利US 4，649，921、美國專利 US4, 599，945、美國專利 US 4，532，928、美國專利 US 4，605，730、美國專利 US 4, 441, 496和美國專利US 4，435，590公開了可以制作生物可吸收支架的各種化合物。以上文獻通過引用而結(jié)合在本申請中。這些材料還可進ー步包括脂肪族聚酯，如PLGA、PLAA、PLA、PDLLA、PDLA, PCL、PGA和PHB、聚酐、脂肪族聚碳酸酷、POE、PDXO和稱為聚縮酮的生物可降解聚合物系列。正如本領域所熟悉的那樣，除可以生物降解之外，所述材料還是可以生物吸收的。此外，當管狀假體10插入到生物管腔內(nèi)時，其降解的優(yōu)選時間范圍包括優(yōu)選的大約I周至大約6個月，更優(yōu)選的范圍是大約2周至大約6個月，最優(yōu)選的范圍是大約2周至大約4個月。
孔18的大小是控制至少ー種治療藥物從所述插入假體10中釋放時的釋放率應考慮的因素之一?？讖絻?yōu)選為O. 02微米至100微米，更優(yōu)選為5微米至100微米。對于更大的分子或干細胞，可能需要更大的孔徑。此外，孔18從內(nèi)表面14至外表面16的孔徑可以呈梯度。根據(jù)所采用的治療藥物、時間框架及熟悉本領域的技術(shù)人員了解的其它各種因素，孔徑梯度可以是在內(nèi)表面14具有更小的孔徑，在外表面16具有更大的孔徑，從內(nèi)表面14至外表面16孔徑平穩(wěn)逐步增カロ。這種安排將使治療藥物更快地擴散到管腔壁上?；蛘?，孔徑梯度可以是在內(nèi)表面14處的孔徑更大，在外表面16處的孔徑更小，從內(nèi)表面14至外表面16孔徑平穩(wěn)逐步減小。后ー種孔徑梯度結(jié)構(gòu)將減慢治療藥物從孔18中向管腔壁內(nèi)的擴散。正如熟悉本領域的技術(shù)人員很容易認識到的那樣，可以對制造エ藝進行改動，以適應本發(fā)明輸送的特殊治療藥物。如圖2A和2B所示，在某些實施例中，本發(fā)明的管狀假體10是自膨脹型。因此，這些實施例中的材料可以變形到具有第一直徑Dl的變形配置和具有第二直徑D2的膨脹配置，其中第一直徑Dl小于第二直徑D2。這樣可以通過輸送鞘或?qū)Ч?2將管狀假體10輸送 到患者管腔L內(nèi)的布置區(qū)。將處于變形配置的管狀假體10通過輸送鞘或?qū)Ч?2從所述鞘或?qū)Ч艿倪h端23送出，從而使管狀假體10實現(xiàn)具有更大的第二直徑D2的膨脹配置，如圖2B所示。當自膨脹管狀結(jié)構(gòu)10，特別是所述假體10的圓柱形外表面16緊壓在管腔壁吋，即完成了管狀假體10的布置。在其它實施例中，如圖3A和3B所示，本發(fā)明所述管狀假體10可以粘附(這種粘附是可以剝離的)到可膨脹球囊24的外表面上，通過球囊，假體10膨脹，緊壓管腔壁且布置在管腔L內(nèi)。軸向移動球囊24和管狀假體從遠側(cè)穿過輸送鞘或?qū)Ч?2，且最終從輸送鞘或?qū)Ч?2的遠端23穿出，使球囊24可以采用本領域熟悉的方法膨脹。采用這種方式，管狀假體10的外表面16膨脹，緊壓管腔壁，從而布置好假體10。球囊24的膨脹破壞了管狀假體10與球囊外表面24之間可以剝離的粘附，使球囊24能夠移除。本發(fā)明包括將管狀假體布置在管腔內(nèi)，孔18中未預先負載任何治療藥物。管狀假體材料亦未包括任何治療藥物，正如本領域所熟悉的那樣，當假體材料降解時，所述藥物通過管狀假體緩慢釋放。本發(fā)明包括僅在管腔布置完成后，將治療藥物引入到管狀假體10的內(nèi)表面14上的開孔，即孔18內(nèi)，藥物穿過管狀假體外表面16上的孔18緩慢擴散到管腔壁內(nèi)。正如本領域熟悉的那樣，可通過藥物洗脫球囊將至少ー種治療藥物引入到布置的管狀假體內(nèi)。因此，在某些實施例中，所述可膨脹球囊24有兩個作用使管狀假體10膨脹并將假體10布置在管腔內(nèi)，將治療藥物從藥物洗脫球囊24穿過孔18或本領域熟悉的類似物輸送到管狀假體24的孔18內(nèi)?？刹捎檬煜に幬锵疵撉蚰业募夹g(shù)人員非常了解的方式將藥物從球囊24輸送到假體10的孔18內(nèi)，如球囊24的膨脹可促使藥物從球囊儲器中輸送出來。將藥物輸送到球囊24，之后從球囊24排放或洗脫，并進入到假體孔18內(nèi)的替代方法在2011 年2月 14 日申請、名稱為“Devices and Methods for Low Shearing Local Deliveryof Therapeutic Agents to the Wall ofa Body Lumen” 的共同擁有的待決專利中進行了公開，以上專利的全部內(nèi)容通過引用而結(jié)合在本申請中。若管狀假體10是自膨脹型，即從第一變形配置態(tài)轉(zhuǎn)化到第二膨脹且布置好的狀態(tài)，則可膨脹的球囊24可移動到管狀假體10的管腔12內(nèi)，并膨脹，從而釋放藥物洗脫球囊24中的治療藥物，并將藥物輸送到管狀假體10的孔18內(nèi)。在某些實施例中，優(yōu)選的管狀假體材料是可生物降解的開孔型泡沫。這種材料的各種制造方法是人們所熟悉的。例如，可以制造可生物降解的聚合物和明膠微球的復合材料。然后，可在溫度比聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度高的條件下，將薄壁管狀結(jié)構(gòu)，即管狀假體壓縮成型。然后，采用雙蒸水將明膠從復合材料中浸出來，從而留下具有一定孔徑的開孔泡沫，泡沫形態(tài)由從復合材料中浸出來的明膠微球尺寸定義。參見Thompson的美國專利US5，866，155，該專利的全部內(nèi)容通過引用而結(jié)合在本申請中。開孔材料的其它制造方法在下述參考文獻中進行了公開，這些參考文獻通過引用而結(jié)合在本申請中。Mikos的美國專利US 5，699，175 ； Laurenc in 的美國專利 US 5，626，861 ； Harr is 的美國專利 US 6，281，256。本發(fā)明并不應理解為受上述具體實施例的限制，而是應該理解為包括本發(fā)明的所 有方面。顯然，對于本領域的技術(shù)人員來說，在閱讀本發(fā)明專利說明書后可以較易得出屬于本發(fā)明保護范圍的各種變動、相當エ藝以及眾多結(jié)構(gòu)。
權(quán)利要求
1.一種將圓柱形管狀假體插進生物管腔內(nèi)和向所述管腔壁輸送有效劑量的至少ー種治療藥物的系統(tǒng)，包括 由可生物降解的材料形成的圓柱形管狀假體，包括 由圓柱形內(nèi)表面和圓柱形外表面定義的圓柱形壁， 由圓柱形壁定義的管腔， 多個孔，圓柱形內(nèi)表面和圓柱形外表面通過所述多個孔進行流體交流， 具有第一直徑的第一變形配置， 具有第二直徑的第二膨脹配置，其中所述第二直徑大于第一直徑； ー輸送鞘，其具有從中穿過的管腔及ー遠端，其中所述管狀假體在處于第一變形配置 時軸向移動，所述管狀假體從所述遠端釋放，膨脹到第二膨脹配置，并緊靠管腔壁布置； 能夠軸向移動到布置好的膨脹管狀假體管腔內(nèi)的可膨脹藥物洗脫球囊，所述球囊包括有效劑量的至少ー種治療藥物，藥物從球囊釋放到多個孔內(nèi)，并進一歩包括一膨脹措施，通過所述膨脹措施，所述球囊膨脹，將有效劑量的至少ー種治療藥物輸送到多個孔內(nèi)。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的系統(tǒng)，進一歩包括與處于第一變形配置時的管狀假體進行可操作性和可剝離連接的線，將所述線進行布置，以將管狀假體穿過輸送鞘的管腔并從輸送鞘的遠端出來。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的系統(tǒng)，其中所述至少一種治療藥物選自由干細胞、消炎藥物、抗感染藥物、鎮(zhèn)痛藥和抗增生藥物所組成的群組。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的系統(tǒng)，其中所述至少ー種治療藥物包括細胞骨架抑制劑與/或平滑肌抑制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的系統(tǒng)，其中所述至少ー種治療藥物包括紫杉醇(taxol)及其官能類似物、相當物或衍生物。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的系統(tǒng)，其中輸送有效劑量的藥物，以防止因血管成形術(shù)或旋磨術(shù)引起血管損傷后出現(xiàn)再狹窄。
7.一種將圓柱形管狀假體插進生物管腔內(nèi)和向所述管腔壁輸送有效劑量的至少ー種治療藥物的系統(tǒng)，包括 ー輸送鞘，其具有從中穿過的管腔及ー遠端，其中所述管狀假體在處于第一變形配置時軸向移動，所述管狀假體從所述遠端釋放，并膨脹到第二膨脹配置，并緊靠管腔壁布置；能夠軸向移動到布置好的膨脹管狀假體管腔內(nèi)且具有一外表面的可膨脹藥物洗脫球囊，所述球囊包括有效劑量的至少ー種治療藥物，藥物從球囊釋放到多個孔內(nèi)，并進ー步包括一膨脹措施，通過所述膨脹措施，球囊膨脹，將所述管狀假體膨脹到第二膨脹配置，并將至少ー種治療藥物輸送到多個孔內(nèi)； 由可生物降解的材料形成的圓柱形管狀假體，包括 由圓柱形內(nèi)表面和圓柱形外表面定義的圓柱形壁，其中所述圓柱形內(nèi)表面可剝離地粘附在可膨脹藥物洗脫球囊的外表面上， 由圓柱形壁定義的管腔，及 多個孔，圓柱形內(nèi)表面和圓柱形外表面通過所述多個孔進行流體交流。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的系統(tǒng)，其中所述至少一種治療藥物選自由干細胞、消炎藥物、抗感染藥物、鎮(zhèn)痛藥和抗增生藥物所組成的群組。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的系統(tǒng)，其中所述至少ー種治療藥物包括細胞骨架抑制劑與/或平滑肌抑制劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的系統(tǒng)，其中所述至少ー種治療藥物包括紫杉醇(taxol)及其官能類似物、相當物或衍生物。
11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的系統(tǒng)，其中輸送有效劑量的藥物，以防止因血管成形術(shù)或旋磨術(shù)引起血管損傷后出現(xiàn)再狹窄。
12.向生物管腔壁輸送有效劑量的至少ー種治療藥物的方法，包括 提供一由可生物降解的材料形成的圓柱形管狀假體，所述假體包括 由圓柱形內(nèi)表面和圓柱形外表面定義的圓柱形壁，其中所述圓柱形內(nèi)表面可剝離地粘附在可膨脹藥物洗脫球囊的外表面上， 由圓柱形壁定義的管腔，及 多個孔，圓柱形內(nèi)表面和圓柱形外表面通過所述多個孔進行流體交流； 提供所述管狀假體，所述假體具有第一直徑的第一變形配置和具有第二直徑的第二膨脹配置， 第二直徑大于第一直徑； 提供具有管腔和ー遠端的輸送鞘； 將所述處于第一變形配置的管狀假體軸向且從遠側(cè)穿過所述輸送鞘， 將所述管狀假體從所述輸送鞘的遠端釋放出來，從而使所述管狀假體實現(xiàn)第二膨脹配置； 將所述膨脹管狀假體布置在管腔內(nèi)； 提供一包括有效劑量的至少ー種治療藥物的可膨脹藥物洗脫球囊； 將所述球囊移到布置好的管狀假體的管腔內(nèi)； 將所述球囊在布置好的管狀假體的管腔內(nèi)膨脹； 從球囊釋放有效劑量的至少ー種治療藥物； 將釋放出來的有效劑量的至少ー種治療藥物輸送到所述多個孔內(nèi)； 使球囊收縮； 使有效劑量的至少ー種治療藥物通過多個孔擴散到管腔壁；及 讓管狀假體生物降解。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的系統(tǒng)，進一歩包括從由干細胞、消炎藥物、抗感染藥物、鎮(zhèn)痛藥和抗增生藥物所組成的群組中選擇至少ー種治療藥物。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的系統(tǒng)，進一歩包括確保至少ー種治療藥物包括細胞骨架抑制劑與/或平滑肌抑制劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的系統(tǒng)，進一歩包括確保至少ー種治療藥物包括紫杉醇(taxol)及其官能類似物、相當物或衍生物。
16.根據(jù)權(quán)利要求14或15所述的系統(tǒng)，進一歩包括輸送有效劑量的藥物，以防止因血管成形術(shù)或旋磨術(shù)引起血管損傷后出現(xiàn)再狹窄。
17.—種向生物管腔壁輸送有效劑量的至少ー種治療藥物的方法，包括 提供一包括有效治療劑量的至少ー種治療藥物的可膨脹藥物洗脫球囊； 提供一由可生物降解的材料形成的圓柱形管狀假體，所述假體包括由圓柱形內(nèi)表面和圓柱形外表面定義的圓柱形壁，其中所述圓柱形內(nèi)表面可剝離地粘附在可膨脹藥物洗脫球囊的外表面上， 由圓柱形壁定義的管腔，及 多個孔，圓柱形內(nèi)表面和圓柱形外表面通過所述多個孔進行流體交流； 提供所述管狀假體，所述假體具有第一直徑的第一變形配置和具有第二直徑的第二膨脹配置，第二直徑大于第一直徑； 可剝離性地將處于第一變形配置的圓柱形管狀假體粘附到可膨脹藥物洗脫球囊上； 提供一具有管腔和遠端的輸送鞘； 將所述可膨脹藥物洗脫球囊軸向且從遠側(cè)穿過所述輸送鞘管腔，所述可膨脹藥物洗脫球囊?guī)в锌蓜冸x性地粘附在其上且處于第一變形配置的管狀假體； 將帶有可剝離性地粘附在其上的管狀假體的可膨脹洗脫球囊從所述輸送鞘的遠端釋放出來； 使球囊膨脹，其中所述管狀假體實現(xiàn)第二膨脹配置； 將所述膨脹管狀假體緊靠管腔壁布置； 從球囊釋放有效劑量的至少ー種治療藥物； 將釋放出來的有效劑量的至少ー種治療藥物輸送到所述多個孔內(nèi)； 使球囊收縮； 使有效劑量的至少ー種治療藥物通過多個孔擴散到管腔壁；及 讓管狀假體生物降解。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的系統(tǒng)，進一歩包括從由干細胞、消炎藥物、抗感染藥物、鎮(zhèn)痛藥和抗增生藥物所組成的群組中選擇至少ー種治療藥物。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的系統(tǒng)，進一歩包括確保至少ー種治療藥物包括細胞骨架抑制劑與/或平滑肌抑制劑。
20.根據(jù)權(quán)利要求17所述的系統(tǒng)，進ー步包括確保至少ー種治療藥物包括紫杉醇(taxol)及其官能類似物、相當物或衍生物。
21.根據(jù)權(quán)利要求17所述的系統(tǒng)，進一歩包括輸送有效劑量的藥物，以防止因血管成形木或旋磨術(shù)引起血管損傷后出現(xiàn)再狹窄。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種在生物管腔及腔壁上局部施用治療藥物的系統(tǒng)和方法。在各個實施例中，在生物管腔中布置包括多個孔的生物可降解管狀假體。繼假體布置之后或在假體布置的同時，將包括至少一種治療藥物的藥物洗脫球囊在管狀假體的管腔內(nèi)膨脹，從而從球囊釋放出藥物，并將其輸送到假體孔內(nèi)。然后，所述至少一種治療藥物通過這些孔擴散到管腔壁上。
文檔編號A61M25/10GK102858399SQ201180021265
公開日2013年1月2日 申請日期2011年5月3日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月3日
發(fā)明者M·D·肯布魯尼 申請人:心血管系統(tǒng)股份有限公司