專利名稱：金屬包埋的生物活性復合材料的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及包括至少一種生物活性劑和至少一種金屬的復合材料及其組合物和用途。
背景技術：
對于描述本發(fā)明領域的技術狀態(tài)，以下出版物被認為是相干的
I. Yosef，I. ；Avnir, D. Chem. Mater. 2006，18，5890-5896。
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在本說明書中對任何先前出版物(或源自其的信息)的提及或?qū)σ阎娜魏挝镔|(zhì)的提及不被且不應被視為承認或許可或以任何形式暗示先前技術出版物(或源自其的信息)或已知物質(zhì)形成本說明書涉及的致力領域中的普通常識的一部分。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供包括至少一種金屬或其合金的基質(zhì)、包埋在其內(nèi)的至少一種生物活性劑(例如，至少一種治療活性劑、至少一種殺生物劑等)的復合材料。應注意，本發(fā)明的復合材料被設計為可控制地釋放所述生物活性劑和金屬和/或其離子中的至少一種。
本發(fā)明的復合材料拓寬了包埋劑的活性范圍，降低了開發(fā)對所述包埋劑的抵抗力的概率，最小化有害的宿主副作用并減少環(huán)境污染的風險，同時提供所述包埋劑和金屬 (或其離子)中的至少一種的控制和/或延長的釋放速率，使它們的濃度在本發(fā)明的所述復合材料附近保持相對恒定。
因此，在本發(fā)明的一個方面，提供了包括至少一種治療活性劑和至少一種金屬的復合材料；其中所述至少一種治療活性劑包埋在所述至少一種金屬的基質(zhì)內(nèi)；且其中所述復合材料可控制地釋放所述治療活性劑和金屬或其離子中的至少一種。
在另一個方面，本發(fā)明提供了包括至少一種殺生物劑和至少一種金屬的復合材料；其中所述至少一種殺生物劑包埋在所述至少一種金屬的基質(zhì)內(nèi)；且其中所述復合材料可控制地釋放所述殺生物劑和金屬或其離子中的至少一種。
當提及"composite (復合材料)"或"composite material (復合材料)(互換使用)時，應理解為包括多組分材料(由至少兩種化合物制造)，包括多個不同的相域，其中至少一種類型的相域是連續(xù)相。在一些實施方案中，本發(fā)明的復合材料的所述連續(xù)相是所述至少一種生物活性劑(例如，治療活性劑和/或殺生物劑)包埋在其內(nèi)的所述金屬基質(zhì)。
在本發(fā)明的上下文中，術語"生物活性劑"是指包括能夠發(fā)揮有益的生物活性的任何劑，諸如例如任何治療活性、任何殺生物活性(包括針對細菌、病毒、真菌等的活性和其任何組合)、任何抗菌活性等。
如本文使用的術語"治療活性劑"是指包括任何類型的這樣的劑，所述劑可以具有任何醫(yī)療、治療或化妝益處，諸如例如改善與疾病或病癥相關聯(lián)的不希望的癥狀，防止這樣的癥狀在它們出現(xiàn)之前的表現(xiàn)，減慢疾病或病癥的進展，減慢與疾病或病癥相關聯(lián)的癥狀的惡化，增強疾病或病癥的緩解期的開始，減慢疾病或病癥的進展慢性期中造成的不可逆的損傷，延遲疾病或病癥的進展期的開始，減輕嚴重性或治愈疾病或病癥，提高生存率或更迅速從疾病或病癥恢復，或防止疾病或病癥出現(xiàn)或上述中的任一種的組合。
在本發(fā)明的一些實施方案中，治療活性劑可以是能夠在施用至受試者之后是活性的前藥或其代謝物。在一些實施方案中，所述劑對于醫(yī)療用途具有有益效果，諸如例如任何類型的表面的抗菌、抗微生物和/或殺生物處理。
在一些其它實施方案中，當所述至少一種金屬是Ag或Au時,所述至少一種治療活性劑不同于酶(例如磷酸酶)。
在本發(fā)明的一些實施方案中，至少一種治療活性劑可以是可以長期或偶然使用的用于治療、治愈、預防或診斷疾病或用于以其他方式增強需要其的受試者的身體或精神健康的任何藥物、醫(yī)藥、藥療法或藥劑。
由本發(fā)明利用的治療活性劑的非限制性列表包括抗菌劑、抗病毒劑、抗真菌劑、 甾體或非留體抗炎劑、殺生物劑、防腐劑、抗生素、內(nèi)分泌藥、抗增殖劑、抗抑郁藥、精神病藥、麻醉劑或其任何組合。
在本發(fā)明的一些實施方案中，治療活性劑是局部施用劑。在其他實施方案中，所述至少一種治療活性劑用于治療局部疾患、疾病或病癥。
如本文使用的術語"局部施用劑"是指包括能夠通過將劑(例如以所述劑的局部制劑)局部應用至受試者的皮膚膜的任何部分來施用的任何治療用劑和/或化妝(美容)用劑，所述皮膚膜例如皮膚或粘膜(諸如例如陰道、肛門、咽喉、牙齒、牙齦膜、眼睛和耳朵的粘膜)、由外部較薄的表皮(上皮組織)和錨固至皮下層的內(nèi)部較厚的真皮(結締組織)組成的覆蓋受試者的身體的任何組織。應注意，這樣的劑可以被配制用于全身或局部施用且可以涉及用于治療任何疾病或病癥，包括但不限于局部疾病、病癥或疾患。
如本文使用的術語"局部疾患、疾病或病癥"是指包括皮膚體表(膜)上顯示的任何疾患、疾病或病癥，例如皮膚或粘膜(諸如例如陰道、肛門、咽喉、眼睛和耳朵的粘膜)， 包括由外部較薄的表皮(上皮組織)和錨固至皮下層的內(nèi)部較厚的真皮(結締組織)組成的覆蓋受試者的身體的任何組織。應注意，在一些實施方案中，本發(fā)明的復合材料或組合物意圖用于在任何類型的皮膚區(qū)域上的局部和/或皮膚用途，所述皮膚區(qū)域是外部暴露區(qū)域 (諸如例如皮膚、頭皮、頭發(fā)和指甲的區(qū)域)、內(nèi)部皮膚區(qū)域例如粘膜(諸如例如在鼻孔、嘴唇、耳朵、生殖區(qū)域、肛門、牙齒、牙齦膜等周圍和上面的粘膜)或與治療的皮膚或粘膜區(qū)域毗鄰的任何鄰近區(qū)域，其中所述組合物和包括在所述組合物中的劑可以經(jīng)由任何類型的擴散機制到達皮膚區(qū)域或粘膜。
在本發(fā)明的一個環(huán)境中，局部疾患、疾病或病癥可以選自以下非限制性列表皮膚癌(例如黑色素瘤)、自身免疫疾病(例如銀屑病)、痤瘡狀發(fā)疹(包括痤瘡、紅斑痤瘡、皮炎等)、自身免疫、炎癥、慢性起泡、粘膜疾患、皮膚附屬器疾患、皮下脂肪疾患、出生缺陷、結締組織疾病(包括真皮纖維和彈性組織的異常)、真皮的和皮下的生長、皮炎(包括特應性皮炎、接觸性皮炎、疹性皮炎、膿皰性皮炎、脂溢性皮炎等)、色素沉著障礙、藥品相關的發(fā)疹、 內(nèi)分泌_相關的病癥、嗜酸性粒細胞疾病和病癥、上皮痣、腫瘤、囊腫、紅斑、遺傳皮膚病、感染_相關的病癥(包括細菌_相關的病癥、分支桿菌_相關的病癥、真菌病_相關的病癥、 寄生蟲侵襲、螫傷和咬傷、病毒-相關的疾病和病癥)、苔癬樣疹、淋巴_相關的疾病和病癥、 黑色素細胞痣和腫瘤、單核細胞和巨噬細胞-相關的疾病和病癥、粘蛋白病、皮神經(jīng)的非傳染性的免疫缺陷-相關的疾病和病癥、營養(yǎng)_相關的病癥、角化過度的丘疹鱗屑(包括掌跖角化病)、妊娠-相關的病癥、瘙癢、銀屑病、反應性中性粒細胞疾病、頑固性掌跖皮疹(由代謝中的錯誤引起、由物理因素(包括電離輻射-誘發(fā)的)引起)、開放或皮下創(chuàng)傷(由疾病或病癥引起或由外部撞擊、外科手術或任何類型的損傷引起)、精神迷亂、蕁麻疹和血管性水腫和血管_相關的疾病。
在一些其它實施方案中，所述至少一種治療活性劑是至少一種抗微生物劑和/或抗菌劑或其任何組合。在另外其他實施方案中，所述抗微生物劑和/或抗菌劑是局部遞送劑。在另外的實施方案中，所述抗微生物劑和/或抗菌劑用于治療局部疾病或病癥。
根據(jù)該發(fā)明有用的治療劑包括但不限于，雙胍類(尤其是氯己定)、多粘菌素、四環(huán)素類、氨基糖苷類、利福平、桿菌肽、新霉素、氯霉素、咪康唑、喹諾酮、青霉素類、壬苯醇醚9、梭鏈孢酸、頭孢菌素類、莫匹羅星、甲硝唑、殺菌肽、抗菌肽、細菌素、抵御素、硝基糠腙、磺胺米隆、無環(huán)鳥苷、萬古霉素、氯林肯霉素、林肯霉素、磺苯胺、諾氟沙星、培氟沙星、萘啶酮酸、奧索利酸(喹諾酮)、依諾沙星、環(huán)丙沙星和梭鏈孢酸、芐醇、2，4_ 二氯芐醇、2-苯氧基乙醇、2-苯氧基乙醇半縮甲醛、苯乙醇、5-溴-5-硝基-1，3- 二噁烷、甲醛和釋放甲醛的化合物、二羥甲基二甲基乙內(nèi)酰脲、乙二醛、戊二醛、山梨酸、苯甲酸、水楊酸、對羥基苯甲酯、 氯乙酰胺、N-羥甲基氯乙酰胺、酚類例如對氯間甲酚和鄰苯酚、N-羥甲基脲、N，N' -二羥甲基脲、芐基縮甲醛、4，4_ 二甲基-1，3-噁唑烷、1，3，5-六氫三嗪衍生物、季銨化合物例如 N-烷基-N，N- 二甲基芐基氯化銨和二 -正癸基二甲基氯化銨、氯化十六烷基吡啶鎗、雙胍、 聚雙胍、1，2- 二溴-2，4- 二氰基丁烷、3，5- 二氯-4-羥基苯甲醛、乙二醇半縮甲醛、四(羥基甲基)膦鹽、雙氯酚、2，2- 二溴-3-次氮基丙酰胺、N- 丁基氨基甲酸3-碘-2-丙炔酯、 N-苯并咪唑-2-基氨基甲酸甲酯、N，N-二甲基_2，2' - 二硫代二苯甲酰胺、2-氰硫基甲硫基苯并噻唑、C-縮甲醛例如2-羥基甲基-2-硝基-1，3-丙二醇、2-溴-2-硝基丙烷-1， 3-二醇、亞甲基二硫氰酸酯、尿囊素的衍生物和其組合。
在其他實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的目的有用的治療劑包括但不限于，源自微生物諸如例如古細菌(Archaea)、大腸桿菌或源自細菌的乳酸-發(fā)酵的細菌素。細菌素的非限制性實例包括大腸桿菌素、小菌素、warnerin、warnericin、抗生素。
如本文使用的術語"殺生物劑"是指包括能夠基本上消除或至少減慢有害微生物(諸如例如細菌)、病毒、真菌或其任何組合的生長的任何類型的劑。在一些非限制性實施方案中，殺生物劑選自非氧化抗微生物劑(例如用于工業(yè)水處理的化合物，例如季銨化合物、噻唑啉、異噻唑啉酮、抗微生物劑、抗真菌劑、抗病毒劑、抗菌劑)、殺生物合金(金屬的銀_銅合金、銀_鋅合金)、氧化抗微生物劑(鹵素源和過氧化合物)。
在本發(fā)明的一些實施方案中，抗微生物試劑選自氯己定(chlorohexidine)。
在本發(fā)明的一些實施方案中，至少一種金屬選自Au、Ag、Cu、Zn、Pt、Pd、Ti、Co或其任何組合。在其他實施方案中，所述至少一種金屬處于金屬狀態(tài)。在又另外的實施方案中，所述至少一種金屬是放射性金屬或其與非放射性金屬的組合。在另外的實施方案中，至少一種金屬選自Ag、Cu和其任何組合。在又另外的實施方案中，本發(fā)明的復合材料中的至少一種金屬是Ag。在又另外的實施方案中，本發(fā)明的復合材料中的至少一種金屬是Cu。
應理解，當提及包括在本發(fā)明的復合材料中的形成金屬基質(zhì)的兩種或更多種金屬時，所述金屬基質(zhì)可以主要由至少兩種金屬或金屬合金的混合物組成，諸如例如Ag和Zn的合金、Ag和Au的合金、Ag和Cu的合金、Cu和Zn的合金等。根據(jù)本發(fā)明的合金是金屬基質(zhì)中的一種或多種成分的部分或完全的共混物。完全固溶體合金顯示單一固相微結構，而部分溶液可以具有在分布上可以是均勻的和/或不均勻的兩個或更多個相。
當提及由所述至少一種金屬形成的基質(zhì)時，應理解為包括經(jīng)由物理鍵和/或化學鍵諸如例如靜電力和/或范德華力連接的金屬微晶和/或顆粒(在一些實施方案中，顆粒具有具有在約5nm至約IOOnm之間的長度的至少一個尺寸)的三維連續(xù)聚集體，由此在能夠包埋分子在其中的所述三維聚集體中形成孔和內(nèi)部空隙。
在一些實施方案中，包埋所述劑的所述金屬基質(zhì)具有在約O. I至約30nm之間的孔徑大小(和/或由三維基質(zhì)結構形成的內(nèi)部空隙)。在一些其它實施方案中，本發(fā)明的金屬基質(zhì)的孔徑大小可以被選擇為使得提供包埋在其內(nèi)的至少一種劑的延長的和/或控制的釋放。因此，本發(fā)明的金屬基質(zhì)的孔徑大小可以取決于，但不限于，以下特征中的至少一種 包埋劑的分子量和大小、劑和/或金屬(或其離子)的所需釋放特征、包括至少一種本發(fā)明的復合材料的產(chǎn)品的配方、本發(fā)明的復合材料的最終用途等。
在該上下文中，應注意，本發(fā)明的復合材料的所述金屬組分可以用作包埋劑的載體，和/或可以具有可以導致與包埋劑的效果相似或不同的有益效果(諸如例如治療效果、 殺生物效果等)的任何獨立活性，由此提供擴寬的活性效果，該擴寬的活性效果可以是本發(fā)明的復合材料的包埋劑的效果的附加效果和/或協(xié)同效果。
在一些實施方案中，具有有益效果(例如具有殺生物性質(zhì))的金屬是金屬銀或金屬銅或任何其他已知的生物活性金屬。
不受理論束縛，金屬銀或銅的殺生物活性與其在非常低濃度下的效力相關聯(lián)。例如，在某些條件下，銀塊從其表面釋放痕量的銀陽離子(Ag+)，其對包括革蘭氏陰性細菌和革蘭氏陽性細菌、真菌和甚至病毒的各種各樣微生物是強有毒的。所提出的對于金屬銀的殺生物活性的機制與銀離子和酶中和導致它們失活的其他活蛋白中的硫醇基團的強的相互作用緊密相關。因此，暴露于銀離子損害了細菌的細胞代謝的多種組分，包括導致總細胞結構變化的細胞膜的滲透性，轉運過程的堵塞和對重要酶促系統(tǒng)例如呼吸細胞色素的活性的干擾、蛋白的改變以及影響它們的功能的與DNA和RNA結合。
當涉及所述至少一種劑(例如治療劑、抗菌劑、生物活性劑、殺生物劑)被包埋在所述基質(zhì)內(nèi)時，應理解為包括將至少一種類型的劑封裝在所述金屬基質(zhì)中形成的內(nèi)部空隙和/或孔內(nèi)。劑經(jīng)由多種物理和化學吸附相互作用被保持封裝在金屬基質(zhì)內(nèi)，所述相互作用例如共價、靜電和范德華、JI-JI和/或O-JI相互作用、電荷轉移相互作用和疏水性相互作用。
被本發(fā)明采用的金屬或金屬合金的包埋(或摻雜)工藝包括但不限于，在所需的有機分子的存在下進行的通過在水相或有機相中用均勻的(溶劑可溶的)或不均勻的(溶劑不溶的)還原劑來化學還原金屬-陽離子的室溫金屬合成。包埋的活性分子保持化學無損(且因此保持它們的活性)，且主要存在于金屬微晶的生長和聚集期間形成的孔內(nèi)。金屬基質(zhì)適合于用作活性劑的載體，使得它們易于與外部試劑進行化學相互作用(例如通過將這樣的外部試劑擴散到多孔材料中或通過將活性包埋劑定時(延長的和/或持續(xù)的)控制釋放到封閉環(huán)境中)。
在本發(fā)明的一些實施方案中，在包埋的至少一種劑(生物活性劑、治療劑和/或殺生物劑)和至少一種金屬之間的重量比率是總復合材料的約O. 05至約20。包埋劑和至少一種金屬的適當比率被選擇為使得提供本發(fā)明的復合材料的所尋求效果。
在一些實施方案中，本發(fā)明的復合材料可以是以顆粒、微粒物質(zhì)、粉末、膠體溶液或乳液的形式，被浸在填料、圓盤、薄膜、片、纖維等內(nèi)。本發(fā)明的所述復合材料的大小和形狀取決于所使用的金屬的類型、被包埋的治療劑的類型和它們的相應的濃度以及所述包埋劑和/或金屬或金屬離子中的至少一種從復合材料的所需的釋放速率。
包埋在本發(fā)明的復合材料的金屬基質(zhì)內(nèi)的所述劑(生物活性劑，治療劑和/或殺生物劑)和/或所述金屬或其離子中的至少一種能夠以控制的方式釋放到所述復合材料的鄰近環(huán)境中。所述控制釋放特征可以通過改變聚集的復合材料的參數(shù)來預定，所述參數(shù)例如初級粒度、在壓力下壓實、外部涂層、在合適載體(諸如例如填料、凝膠等)中浸潰復合材料、基質(zhì)孔徑大小、復合材料組分(至少一種金屬和至少一種活性劑)的重量比率。這樣的參數(shù)影響劑和金屬(或其離子)中的至少一種的釋放速率，且因此影響劑量方案和還影響決定它們對于流過應用的適用性的復合材料的水力特征。在一些實施方案中，至少一種包埋劑從本發(fā)明的復合材料的所述釋放是以每小時約一半含量的所述至少一種劑至每月約一半含量的所述至少一種劑的速率。在一些實施方案中，本發(fā)明的復合材料可控制地釋放包埋在其金屬基質(zhì)內(nèi)的至少一種劑。在其他實施方案中，本發(fā)明的復合材料可控制地釋放至少一種劑和至少一種金屬(或其離子，其可以是所述金屬的陽離子和所述金屬的陰離子或其任何組合)。所述包埋的至少一種劑的釋放速率和金屬(或其離子)的釋放可以彼此獨立或取決于彼此。
在另一個方面，本發(fā)明提供了用于液體的消毒的包括包埋在至少一種金屬的基質(zhì)內(nèi)的至少一種殺生物劑的復合材料。
如本文使用的術語"液體的消毒"是指包括從處理的液體除去(滅活或殺死)有害的微生物(例如細菌)、病毒、真菌等的至少一部分，達到所述液體可以被認為對于各種用途來說是安全的程度(諸如例如，當所處理的液體是由工業(yè)廢物產(chǎn)生的廢水時，廢水的消毒可以用于不可飲用的應用(工業(yè)的和娛樂的)和/或可飲用水應用)。
在本發(fā)明的一些實施方案中，適合于消毒的液體包括廢水。應理解，這樣的廢水可以來源于任何類型的工業(yè)過程、先前的家庭、農(nóng)業(yè)和其他使用等。廢水源的非限制性實例包括娛樂水設施、游泳池和水療養(yǎng)生區(qū)、冷卻系統(tǒng)、水密集型產(chǎn)業(yè)例如造紙工業(yè)、廢水和污水、空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)、熱和冷封閉水系統(tǒng)、水產(chǎn)業(yè)例如魚池、不用泥土的(溶液培養(yǎng)的)農(nóng)業(yè)、 溫室等。
在一些實施方案中，本發(fā)明的復合材料(或包括其的組合物或產(chǎn)品)可以用于閉環(huán)再循環(huán)水系統(tǒng)(諸如例如冷卻系統(tǒng))的連續(xù)消毒。因此，在一些實施方案下，本發(fā)明的復合材料能夠?qū)崿F(xiàn)對積累在閉環(huán)水系統(tǒng)中的任何類型的生物防垢劑、固著的(生物膜)、浮游微生物的消毒，提供長期殘效。
在另外的實施方案中，本發(fā)明的復合材料可以用于熱水系統(tǒng)的消毒，熱水系統(tǒng)中耐多數(shù)藥劑的微生物(諸如例如嗜肺軍團菌(Legionella pneumophila))增殖。
在本發(fā)明的一些其他實施方案中，適合于消毒的液體包括來自天然源(例如表面水或地下水)或脫鹽水(例如來自反向滲透系統(tǒng))的大型水源。
在另一個方面，本發(fā)明提供包括包埋在至少一種金屬內(nèi)的至少一種治療活性劑和 /或生物活性劑的復合材料，其用于療法(即，用于治療、評估或診斷疾病、病癥或疾患)。
在其另外一個方面，本發(fā)明提供包括至少一種根據(jù)本發(fā)明的復合材料的組合物。 在一些實施方案中，所述組合物是治療組合物。
如本文使用的"治療組合物"意指治療有效量的本發(fā)明的復合材料連同合適的稀釋劑、防腐劑、增溶劑、乳化劑、佐劑和/或載體。這樣的組合物可以是液體或被凍干或以其他方式干燥的制劑，且包括各種緩沖液內(nèi)容物(例如；Tris-HCl、乙酸鹽、磷酸鹽)、pH 和離子強度的稀釋劑、防止吸收到表面的添加劑例如白蛋白或明膠、洗滌劑(例如，Tween20、Tween 80、Pluronic F68、膽汁酸鹽)、增溶劑(例如,甘油、聚乙二醇)、抗氧化劑(例如，抗壞血酸、偏亞硫酸氫鈉)、防腐劑(例如，硫柳汞、芐醇、對羥基苯甲酸酯類)、增量物質(zhì) (bulking substance)或滲透壓調(diào)節(jié)劑(例如，乳糖、甘露醇)、聚合物例如聚乙二醇與蛋白的共價結合、與金屬離子絡合、或?qū)⒉牧辖Y合入聚合化合物例如聚乳酸、聚乙醇酸、水凝膠等的微粒制劑中或上，或結合到脂質(zhì)體、微乳、膠束、單層或多層囊泡、紅細胞血影或原生質(zhì)球上。這樣的組合物將影響物理狀態(tài)、溶解度、穩(wěn)定性、體內(nèi)釋放速率和體內(nèi)清除速率?？刂苹虺掷m(xù)釋放組合物包括在親脂性貯庫(例如，脂肪酸、蠟、油)中的制劑。
用于主題發(fā)明的組合物的合適的施用途徑是口服、口腔、舌下、經(jīng)由飼管、局部、真皮、透皮、或胃腸外(包括皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)和皮內(nèi))施用。在具體的實施方案下，本發(fā)明的復合材料和/或包括其的組合物被配制用于局部施用。
本發(fā)明的組合物的精確劑量和施用方案將必需取決于待實現(xiàn)的治療效果，且可以隨特定配方、施用途徑和將向其施用組合物的個體受試者的年齡和疾患而改變。
因此，本發(fā)明還提供了與藥學上可接受的助劑和任選的其他治療劑混合的本發(fā)明的藥物組合物。在與組合物的其他成分是可相容的且對其受體是無毒的意義上，助劑必須是"可接受的"。
在一些實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物還包括至少一種藥學活性劑。
本發(fā)明的組合物可以通過藥學領域中熟知的任何方法來制備。這樣的方法包括使各成分與任何助劑結合的步驟。助劑，也稱為輔助成分，包括本領域中常規(guī)的那些，例如載體、填料、粘合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、調(diào)味劑、抗氧化劑和潤濕劑。
適合于口服施用的治療組合物可以分立的劑量單元例如丸劑、片劑、糖衣丸或膠囊，或以粉末或顆粒，或以溶液或混懸劑來提供。對于胃腸外施用，合適的組合物包括水性和非水性無菌注射劑。本發(fā)明的組合物可以在單元劑量或多劑量容器例如密封小瓶和安瓿中提供，且可以儲存在冷凍_干燥的(凍干)條件下，僅需要在使用之前加入無菌液體載體，例如水。對于透皮施用，可以預期例如凝膠劑、貼劑或噴霧劑。
在一些實施方案中，本發(fā)明的組合物被配制用于局部施用。局部制劑包括但不限于，軟膏劑、乳膏劑、洗劑、油、乳劑、凝膠劑、糊劑、乳、氣溶膠、粉末、泡沫、洗滌劑、透皮貼劑、局部應用繃帶、膜、薄膜、貼劑或外部放置的裝置和其任何組合。
根據(jù)本發(fā)明的局部制劑還可以包括本發(fā)明的復合材料可以例如分散或懸浮在其中的皮膚學上、化妝品上或藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。本發(fā)明的復合材料可以通過例如混合以實現(xiàn)有效的分散體或懸浮液而容易地分散或懸浮在這樣的載體、稀釋劑或賦形劑中。如果需要，則可以應用高剪切力以促進本發(fā)明的復合材料快速和有效混合到載體中。
如本文使用的術語"疾病、病癥或疾患的治療"是指施用對于以下來說是有效的治療量的本發(fā)明的組合物改善與疾病相關聯(lián)的不希望的癥狀、防止這樣的癥狀在它們出現(xiàn)之前的表現(xiàn)、減慢疾病的進展、減慢癥狀的惡化、增強緩解期的開始、減慢疾病的進展慢性期中造成的不可逆的損傷、延遲所述進展期的開始、減輕嚴重性或治愈疾病、提高生存率或更迅速恢復，或防止疾病出現(xiàn)或上述中的兩種或更多種的組合。
在本發(fā)明的一些實施方案中，本發(fā)明的復合材料和/或包括其的組合物可以用于治療局部疾病、病癥或疾患。治療還可以包括改進受試者的局部表面的外觀，包括通過本發(fā)明的組合物或試劑盒治療的皮膚區(qū)域或粘膜的疾患的任何可見改善。改善可以表現(xiàn)為可以是由于任何類型的皮膚疾患或病癥例如在一些實施方案中細菌、病毒或真菌感染等引起的在受試者的皮膚或膜區(qū)域上的損傷或創(chuàng)傷的皮膚或粘膜顏色、光滑度、均勻性、程度、強度和數(shù)量中的任何變化。
對于本文公開的目的，"有效量"通過如本領域中已知的這樣的考慮因素來確定。該量必須有效實現(xiàn)如上所述的所需治療效果，取決于待治療的疾病的類型和嚴重性以及治療方案，以及其他的。有效量通常在適當設計的臨床試驗(劑量范圍研究)中確定，且精通本領域的人將知道如何適當進行這樣的試驗以確定有效量。如通常已知的，有效量取決于各種因素，包括配體對受體的親和力、其在體內(nèi)的分布特征、各種藥理學參數(shù)例如體內(nèi)的半衰期，取決于不期望的副作用(如果有的話)，取決于諸如年齡和性別的因素等。
在本發(fā)明的一些實施方案中，本發(fā)明的復合材料包括金屬銀。在本發(fā)明的另外的實施方案中，本發(fā)明的復合材料包括金屬銅。在其他實施方案中，本發(fā)明的復合材料包括金屬銀和殺生物劑。在又另外的實施方案中，本發(fā)明的復合材料包括金屬銅和殺生物劑。在另外的實施方案中，所述殺生物劑是氯己定二葡糖酸鹽。10
氯己定二葡糖酸鹽(CHD)是能夠破壞革蘭氏陽性細菌和革蘭氏陰性細菌兩者的膜的廣泛使用的廣譜防腐劑，且其在銀內(nèi)的包埋通過使用均相方法，即次磷酸鈉作為銀陽離子的還原劑來進行；測試所得到的CHDOAg復合材料對野生型大腸桿菌的殺菌作用，野生型大腸桿菌僅受到在相同濃度和條件下的銀或CHD輕微影響。
不受理論束縛，假定包埋在金屬中的活性劑例如CHDOAg或CHDOCu復合材料的作用機制是由于CHD破壞細菌膜的能力，使得它們對于Ag+或Cu+2離子是更可穿透的，Ag+或 Cu+2離子可以進入細胞并結合至細胞內(nèi)部分例如DNA并抑制其復制過程或翻譯、或與DNA代謝相關或取決于DNA代謝的任何生物活性。Ag/Cu和CHD的不同作用機制是組合的協(xié)同活性的來源。對于有機殺生物劑在殺生物金屬內(nèi)的包埋，CHD和離子Ag/Cu兩者從金屬基質(zhì)逐漸共同釋放是重要特征。當CHD分子逐漸地離開它們的宿主金屬孔時，暴露的金屬表面的范圍增加，且因此Ag+(或Cu+2)的釋放增加，且復合材料的延時釋放使得人們能夠?qū)崿F(xiàn)延長的殺生物效力。
在其另外一個方面，本發(fā)明提供了包括至少一種治療活性劑和至少一種金屬的復合材料用于制備治療組合物的用途，其中所述至少一種治療活性劑包埋在由所述至少一種金屬形成的基質(zhì)內(nèi)，且其中所述復合材料可控制地釋放所述治療活性劑和金屬或其離子中的至少一種。
在另一個方面，本發(fā)明提供了包括至少一種治療活性劑和至少一種金屬的復合材料用于制備局部活性組合物的用途，其中所述至少一種治療活性劑包埋在由所述至少一種金屬形成的基質(zhì)內(nèi)，且其中所述復合材料可控制地釋放所述治療活性劑和金屬或其離子中的至少一種。
在又一個方面，本發(fā)明提供了包括至少一種治療活性劑和至少一種金屬的復合材料用于制備表面處理組合物的用途，其中所述至少一種治療活性劑包埋在由所述至少一種金屬形成的基質(zhì)內(nèi)，且其中所述復合材料可控制地釋放所述治療活性劑和金屬或其離子中的至少一種。
當提及表面處理組合物時，應理解為包括能夠?qū)λ霰砻嫔系娜魏晤愋偷募毎?微生物或細菌消毒和/或防止所述表面上的任何類型的細胞、微生物或細菌的增殖的組合物。
在另一個方面，本發(fā)明提供了包括至少一種治療活性劑和至少一種金屬的復合材料用于制備用于治療疾病或病癥的藥物組合物的用途，其中所述至少一種治療活性劑包埋在由至少一種金屬形成的基質(zhì)內(nèi)，其中所述復合材料可控制地釋放所述治療活性劑和金屬或其離子中的至少一種，所述疾病或病癥選自局部疾病或病癥、病毒或細菌炎癥、增殖性疾病或病癥、精神疾病或病癥、增殖性疾病或病癥、內(nèi)分泌疾病(諸如例如I型糖尿病或2 型糖尿病)或病癥、傳染病、胃腸疾病(諸如例如潰瘍出血、胃腸型糖尿病)或其任何組合。
在其另外一個方面，本發(fā)明提供了包括至少一種殺生物劑和至少一種金屬的復合材料用于制備液體_消毒組合物的用途，其中所述至少一種殺生物劑包埋在所述至少一種金屬的基質(zhì)內(nèi)，且其中所述復合材料可控制地釋放所述殺生物劑和金屬或其離子中的至少一種。
在一些實施方案中，液體_消毒組合物還可以包括至少一種活性劑(諸如例如消毒劑、另外的殺生物劑、水處理劑、營養(yǎng)素、維生素)。所述液體_消毒組合物還可以包括適合于配制所述組合物用于其最終用途的另外的非活性劑。這樣的添加劑可以包括但不限于稀釋劑、佐劑、密實劑(compacting agent)、分散劑、乳化劑、成粒劑、微囊劑等。
在另一個方面，本發(fā)明提供了治療疾病或病癥的方法，該方法包括向需要其的受試者施用包括至少一種治療活性劑和至少一種金屬的至少一種復合材料，其中所述至少一種治療活性劑包埋在由至少一種金屬形成的基質(zhì)內(nèi)，且其中所述復合材料可控制地釋放所述治療活性劑和金屬或其離子中的至少一種。
在一些實施方案中，所述疾病或病癥選自局部疾病或病癥、病毒或細菌炎癥、增殖性疾病或病癥、精神疾病或病癥、增殖性疾病或病癥、內(nèi)分泌疾病(諸如例如I型糖尿病或2 型糖尿病)或病癥、傳染病、胃腸疾病(諸如例如潰瘍出血、胃腸型糖尿病)或其任何組合。
在其另外一個方面，本發(fā)明提供了消毒液體的方法，該方法包括使所述液體與有效量的包括至少一種殺生物和/或生物活性劑和至少一種金屬的至少一種復合材料接觸， 其中所述至少一種劑包埋在所述至少一種金屬的基質(zhì)內(nèi)，且其中所述復合材料可控制地釋放所述劑和金屬或其離子中的至少一種。
在另一個方面，本發(fā)明提供了包含包括至少一種劑(生物活性劑、治療活性劑或殺生物劑)和至少一種金屬的至少一種復合材料的產(chǎn)品(和/或裝置)，其中所述至少一種治療活性劑包埋在所述至少一種金屬的基質(zhì)內(nèi)。
本發(fā)明中提供的另一種產(chǎn)品包含包括至少一種殺生物劑和至少一種金屬的至少一種復合材料，其中所述至少一種殺生物劑包埋在所述至少一種金屬的基質(zhì)內(nèi)，且其中所述復合材料可控制地釋放所述劑和金屬或其離子中的至少一種。
本發(fā)明設想了包括至少一種本發(fā)明的復合材料的產(chǎn)品，用于消毒液體(諸如例如水、廢水(工業(yè)的或其他)、閉環(huán)循環(huán)水系統(tǒng)、天然水源、脫鹽水源等)。
本發(fā)明的這樣的產(chǎn)品還可以包括可用于處理液體例如電化學生成的氯(來自氯化鈉)的另外的元件和用于同時從專用電極釋放銀和銅離子的電離系統(tǒng)。
由本發(fā)明設想的用于消毒液體的產(chǎn)品的另外的用途是在當?shù)赜糜谝允褂盟阶詣犹幚硪后w(例如水)的Point of Use (POU)系統(tǒng)。這樣的使用點系統(tǒng)可以固定附接于配水系統(tǒng)的水龍頭，或可以由消費者自持移動(手持式或更大)手動操作以從可得到的源獲得和處理水。這樣的系統(tǒng)的實例是Personal Water Bottle (由瓶子和過濾器組成)、Pour Through (重力作為驅(qū)動力使水滴過大水罐)、Faucet Mount (安裝在現(xiàn)有的廚房水池水龍頭上)、Counter-Top Manual Fill (放置在計數(shù)器上且對于一批水,通過將水倒入系統(tǒng)中并活化水來填充)、連接于水池水龍頭的Counter-Top (放置在計數(shù)器上并通過管道連接至現(xiàn)有的廚房水池水龍頭)。
本發(fā)明的消毒產(chǎn)品還可以用于工業(yè)系統(tǒng)，諸如例如用于再循環(huán)水系統(tǒng)的在線消毒。在一些實施方案中，本發(fā)明的這樣的產(chǎn)品可以用于放進管道系統(tǒng)的流通元件的安裝。另一個實例是本發(fā)明的消毒產(chǎn)品在將產(chǎn)品的液體制劑經(jīng)由注射器(使用正壓或負壓)注射入管道中或用于保持是再循環(huán)系統(tǒng)的一部分的罐中的用途。
如本文使用的產(chǎn)品或裝置可以包括用于患者中的醫(yī)療目的、用于診斷、治療或手術的任何類型的醫(yī)療裝置。如果應用到受試者的身體，那么與發(fā)揮生物化學效果的藥物相反，醫(yī)療裝置的效果主要是身體的。裝置或產(chǎn)品可以選自以下非限制性列表麻醉裝置、 麻醉通氣機、呼吸暫停監(jiān)測器、氬強化凝固裝置、吸氣器、自動輸血裝置、電外科裝置、侵入性血壓裝置、脈沖氧飽和度儀、泌尿系統(tǒng)和/或血管支架、內(nèi)窺鏡、手術鉆和鋸、腹腔鏡吹入器、心音圖儀。落在本發(fā)明的范圍內(nèi)的其他產(chǎn)品還包括用于消毒液體諸如例如水的裝置。
另外，本發(fā)明的復合材料(或包括至少一種本發(fā)明的復合材料的組合物或產(chǎn)品) 可以浸潰在可以放置在受試者的皮膚上以遞送特定劑量的包埋劑的透皮貼劑或皮膚貼劑中，用于促進疾病或病癥的治愈。這樣的透皮貼劑還可以包括用至少一種本發(fā)明的復合材料浸潰的膏藥、繃帶和墊。
在另一個方面，本發(fā)明設想用于生產(chǎn)包括至少一種劑(生物活性劑、治療劑和/或殺生物劑)和至少一種金屬的復合材料的工藝；其中所述至少一種劑包埋在所述至少一種金屬基質(zhì)內(nèi)；所述工藝包括提供至少一種金屬鹽和至少一種劑的混合物；使所述混合物經(jīng)歷能夠?qū)崿F(xiàn)所述至少一種金屬鹽的還原的條件；由此形成包埋所述至少一種劑的所述至少一種金屬的基質(zhì)。
在本發(fā)明的上下文中，應注意，鑒于待實現(xiàn)的金屬鹽和金屬基質(zhì)的特征和性質(zhì)，來進行所述至少一種金屬還原劑的選擇。在一些實施方案中，所述金屬鹽可以選自所述至少一種金屬的氯化物、溴化物、硝酸鹽、乙酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、高氯酸鹽、氫氧化物、氰化物、 鏈烷酸鹽、(取代的)苯甲酸鹽、(取代的)酚酸鹽或其任何組合。所采用的相應的至少一種還原劑可以選自以下非限制性列表亞磷酸鹽、膦(phosphins)、亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽、 金屬氫化物、硼氫化物、LiAlH4、低氧化態(tài)陽離子(例如，亞鐵陽離子)、肼、硅烷、氫、還原金屬或金屬合金(具有相對更負的還原電位，例如Zn和Al)、有機酸例如草酸和甲酸及其任何組合。
在本發(fā)明的工藝的一些實施方案中，能夠?qū)崿F(xiàn)所述至少一種金屬鹽的還原的所述條件包括向所述混合物加入至少一種金屬還原劑。
在其他實施方案中，至少一種金屬鹽與至少一種劑的所述混合物還包括至少一種溶劑。
在另外的實施方案中，所述至少一種溶劑是至少一種水溶劑或至少一種有機溶劑或其任何混合物。在又另外的實施方案中，所述至少一種金屬還原劑基本上溶解在所述至少一種溶劑中。在其他實施方案中，所述至少一種金屬還原劑基本上不溶于所述至少一種溶劑。
在另一個實施方案中，本發(fā)明的工藝還包括壓實或擠壓所述形成的復合材料。
必須注意，如在本說明書和所附的權利要求中使用的，除非上下文另外清楚指出， 否則單數(shù)形式"一(a) "、"一(an)"和"該(the)"包括復數(shù)指示物。
在整個本說明書和隨后的權利要求中，除非上下文另外要求，否則詞"包括 (comprise)"和變化形式例如"包括(comprises)"和"包括(comprising)"將被理解意指包括所述整數(shù)或步驟或整數(shù)或步驟的組，但不排除任何整數(shù)或步驟或整數(shù)和步驟的組。


為了理解本發(fā)明和為了了解可以如何在實踐中進行本發(fā)明，現(xiàn)在將僅作為非限制性實例，參考附圖描述實施方案，在附圖中
圖1A-1B示出氯己定包埋在其中的銀的高分辨率SEM圖像(CHDOAg)(圖1A)。CHDiAg的EDAX分析(圖IB)。圖2A-2B示出純的CHD和在CHDOAg內(nèi)的CHD (圖2A)及其第一衍生物(圖2B)在
空氣中的熱重分析。圖3示出在包埋之前和在從CHDOAg提取之后在MeOH中的CHD的UV光譜。圖4示出CHD從CHDOAg的釋放特征和其配合至Weibull模型。圖5示出CHD從CHDOAg圓盤的釋放。 圖6示出相比于CHD溶液和相比于銀，CHDiAg復合材料對大腸桿菌MG1655的殺菌活性的動力學特征。圖7示出相比于CHD-Ag混合物組合，CHDiAg復合材料對大腸桿菌MG1655的殺菌活性的動力學特征。圖8示出CHDOAg復合材料對銅綠假單胞菌(P. aeruginosa) PU21的殺菌活性的動力學特征。圖9示出CHDOAg復合材料對銅綠假單胞菌PAOl的殺菌活性的動力學特征。圖10示出CHDOAg復合材料相比于對表皮葡萄球菌ATCC 12228的殺菌活性的動力學特征。圖11示出CHDOCu復合材料(實曲線)和其第一衍生物(虛曲線)在氮氣下的熱重分析。圖12示出在包埋之前和在從CHDOCu復合材料提取之后在MeOH中的CHD的UV光
-i'TfeP曰。圖13A-13B示出CHD在短期(圖13A)和在長期(圖13B)從CHDOCu復合材料的釋放特征。
具體實施例方式材料AgNO3(Metalor)、CuSO4(Aldrich)、NaH2PO2-XH2O(Aldrich,基于從生產(chǎn)者提供的數(shù)據(jù)，亞磷酸鹽中的X是約O. 2)。氯己定二葡糖酸鹽(CHD)溶液，20%，在水、Na2HP04、KH2PO4、NaC I、KCl 中(Sigma)。Nutrient Agar (DIFCO)。硫代乙酸鈉、硫代硫酸鈉、卵磷脂和 HEPES(Acros Organics)。Tween 80(聚乙二醇山梨聚糖一油酸酯)(Fluka)。包埋稈序?qū)HD包埋在銀內(nèi)將3. 03g(0. 018mol)AgN03溶解在IOOml蒸餾水中。加入O. 76ml O. 236M CHD溶液(O. 18mmol)，并將組合的溶液在30°C下攪拌2h。然后加入I. 18gNaH2PO2XH2O,并將組合的漿料在30°C下攪拌4天。將所得到的沉淀物過濾，用三部分的IOOml蒸懼水洗漆并在真空下干燥過夜。所得到的復合材料I. 9g CHDOAg包含O. 19% mo ICHD/mol銀，其是抗微生物劑初始量的20%。將CHD包埋在銅內(nèi)將I. 25g (7. 8mmol) CuSO4溶解在25ml蒸餾水中。加入O. 465mlO. 218M CHD 溶液(O. IOmmol)、I. 385g NaH2PO2-XH2O (O. 016mol)，并將組合的漿料在 55。。下在氬氣下攪拌7h。將所得到的沉淀物過濾，用三部分的25ml蒸餾水洗滌并在真空下干燥過夜。所得到的復合材料O. 47gCHDiCu包含O. 16% mo I CHD/mol銅，其是抗微生物劑初始量的 13%。
測試CHD在銀上的可能的吸附為了比較吸附和包埋，如上所述但在沒有CHD下制備金屬銀。將所得到的粉末在包埋實驗的條件和濃度下在CHD溶液中攪拌4天。所得到的固體通過TGA來分析且并沒有顯示出可以歸因于CHD的任何重量損失。提取和CHD釋放特征實齡在MeOH中提取將O. Ig CHDiAg或CHDOCu復合材料懸浮在IOOmlMeOH中并攪拌24h。然后將粉末過濾并在真空下干燥過夜。通過與溶解在MeOH中的CHD的光譜相比，測 量CHDOAg的提取的光譜來測試CHD對包埋程序的穩(wěn)定性。CHD從CHDOAg粉末的釋放特征通過在HEPES緩沖液(O. 04M，pH 7. 4)中攪拌O. IgCHDiAg復合材料粉末和隨后利用光譜方法通過其在255nm的最大吸收來分析CHD的釋放，測量CHD進入用作抗菌試驗的實驗介質(zhì)的HEPES緩沖液的浸取。復合材料粉末的散射通過從測量值減去在320nm的吸收來消除。對于第一 IOmin每分鐘,對于連續(xù)的hr每2min和然后對于總共2. 5hr每5min讀取讀數(shù)。從CHDOAg-圓盤的CHD釋放特征通過在O. 2g復合材料粉末上應用9噸的壓力來擠壓CHDOAg粉末。將圓盤切成3. Omg的塊。然后，在石英比色皿中將3. Omg切片的復合材料圓盤用3ml HEPES緩沖液(O. 04M，pH 7.4)攪拌。如上所述，同樣地利用光譜方法進行CHD的浸取，一天一次，總共7天。從CHDOCu粉末的CHD釋放特征在石英比色皿中將3. Omg CHDiCu復合材料粉末用3ml HEPES緩沖液攪拌，且如上所述，同樣地利用光譜方法進行CHD的浸取。對于第一 3小時每分鐘，在24小時之后和在31小時之后讀取讀數(shù)。殺菌動力學試驗野生型大腸桿菌菌株MG1655用作靶有機體來評估活性成分，即CHD、金屬Ag和離子Ag以及CHDOAg復合材料的殺菌效力。細菌被保持在40°C的MacConkey瓊脂平板中。在每一個實驗之前，通過在振搖下在37°C下將單一菌落接種在30ml Luria Bertani (LB)肉湯中來制備過夜培養(yǎng)物。然后將該過夜培養(yǎng)物通過離心(10min，4850rpm，在25°C下)洗滌三次，并再懸浮在HEPES緩沖液(O. 04M，pH 7.4)中。將所得到的洗過的小球再懸浮在HEPES中并得到O. 3的光密度(0D590)，其相當于約108CFU/ml。通過連續(xù)稀釋和經(jīng)由傾倒平板技術來平板接種來進行細菌的計數(shù)。將接種過的板在37°C下溫育24h，且通過對所得到的CFU計數(shù)來確定細菌濃度。在五個酸洗過的填充有200ml HEPES緩沖液的500ml錐形燒瓶中進行殺菌動力學試驗。燒瓶用厚紙罩來封蓋以允許供氧。通常，首先加入以所需的濃度和組合的活性成分，且然后將2. Oml大腸桿菌懸浮液加入到約106CFU/ml的最終濃度。活性成分包括以表I中概括的最終濃度和量的以下中的一種CHD@Ag復合材料、MeOH-提取的復合材料、AgNO3溶液、CHD溶液和其組合。
權利要求
1.一種復合材料，包括至少一種生物活性劑和至少一種金屬；其中所述至少一種生物活性劑包埋在所述至少一種金屬的基質(zhì)內(nèi)；且其中所述復合材料可控制地釋放所述生物活性劑和金屬或其離子中的至少一種。
2.一種復合材料，包括至少一種治療活性劑和至少一種金屬；其中所述至少一種治療活性劑包埋在所述至少一種金屬基質(zhì)內(nèi)；且其中所述復合材料可控制地釋放所述治療活性劑和金屬或其離子中的至少一種。
3.一種復合材料，包括至少一種殺生物劑和至少一種金屬；其中所述至少一種殺生物劑包埋在所述至少一種金屬的基質(zhì)內(nèi)；且其中所述復合材料可控制地釋放所述殺生物劑和金屬或其離子中的至少一種。
4.根據(jù)權利要求I至3中任一項所述的復合材料,其中至少一種金屬選自Au、Ag、Cu、 Zn、Pt、Pd、Ti和Co或其任何組合。
5.根據(jù)權利要求4所述的復合材料，其中所述至少一種金屬選自Ag、Cu和其任何組合。
6.根據(jù)權利要求I所述的復合材料，其中所述至少一種生物活性劑選自抗菌劑、抗病毒劑、抗真菌劑、抗炎藥、殺生物劑、防腐劑、抗生素、內(nèi)分泌藥、抗增殖劑、抗抑郁藥、精神病藥、麻醉劑或其任何組合。
7.根據(jù)權利要求2所述的復合材料，其中所述至少一種治療活性劑是局部施用劑。
8.根據(jù)權利要求2所述的復合材料，其中所述至少一種治療活性劑用于治療局部疾患、疾病或病癥。
9.根據(jù)權利要求2所述的復合材料，其中所述至少一種治療活性劑是至少一種殺生物劑。
10.根據(jù)權利要求3或9所述的復合材料，其中所述至少一種殺生物劑是氯己定二葡糖酸鹽(CHD)。
11.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的復合材料，其中在所述至少一種包埋劑和所述至少一種金屬之間的重量比率是約O. 05至約20。
12.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的復合材料，其中所述金屬基質(zhì)具有在約O.I至約30nm之間的孔徑大小。
13.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的復合材料，其中所述至少一種劑的所述控制釋放是以每小時約一半含量的所述至少一種劑至每月約一半含量的所述至少一種劑的速率。
14.根據(jù)權利要求I或2所述的復合材料，其用于療法。
15.根據(jù)權利要求I或3所述的復合材料，其用于液體的消毒。
16.一種組合物，包括至少一種根據(jù)權利要求I至15中任一項所述的復合材料。
17.根據(jù)權利要求16所述的組合物，其是藥物組合物。
18.根據(jù)權利要求I或2所述的復合材料的用途，其用于制備治療組合物。
19.根據(jù)權利要求18所述的用途，其中所述治療組合物是用于治療選自以下的疾病或病癥局部疾病、病癥或疾患、病毒炎癥、細菌炎癥、增殖性疾病或病癥、精神疾病或病癥、內(nèi)分泌疾病或病癥、傳染病、胃腸疾病或病癥或其任何組合。
20.根據(jù)權利要求I或3所述的復合材料的用途，其用于制備液體_消毒組合物。
21.一種治療疾病、病癥或疾患的方法，包括向需要其的受試者施用有效量的至少一種根據(jù)權利要求I或2所述的復合材料。
22.根據(jù)權利要求21所述的方法，其中所述疾病、病癥或疾患選自局部疾病、病癥或疾患、病毒或細菌炎癥、增殖性疾病或病癥、精神疾病或病癥、增殖性疾病或病癥、內(nèi)分泌疾病或病癥、局部疾病或病癥、病毒炎癥、細菌炎癥、精神疾病或病癥、增殖性疾病或病癥、傳染病、胃腸疾病或病癥和其任何組合。
23.一種消毒液體的方法，包括使所述液體與有效量的至少一種根據(jù)權利要求3所述的復合材料接觸。
24.一種包括至少一種根據(jù)權利要求I至17中任一項所述的復合材料的產(chǎn)品。
25.一種用于制備復合材料的工藝，所述復合材料包括至少一種生物活性劑和至少一種金屬；其中所述至少一種生物活性劑包埋在所述至少一種金屬基質(zhì)內(nèi)；所述工藝包括-提供至少一種金屬鹽與至少一種生物活性劑的混合物；-使所述混合物經(jīng)歷能夠?qū)崿F(xiàn)所述至少一種金屬鹽的還原的條件；由此形成包埋所述至少一種生物活性劑的所述至少一種金屬的基質(zhì)。
26.根據(jù)權利要求25所述的工藝，其中經(jīng)歷能夠?qū)崿F(xiàn)所述至少一種金屬鹽的還原的所述條件包括向所述混合物加入至少一種金屬還原劑。
27.根據(jù)權利要求25或26所述的工藝，其中所述混合物包括至少一種溶劑。
28.根據(jù)權利要求27所述的工藝，其中所述至少一種溶劑是至少一種水溶劑或至少一種有機溶劑或其任何混合物。
29.根據(jù)權利要求25至28中任一項所述的工藝，還包括壓實或擠壓所述形成的復合材料。
全文摘要
本發(fā)明提供包括包埋在至少一種金屬基質(zhì)內(nèi)的至少一種生物活性劑的復合材料；其中所述復合材料可控制地釋放所述生物活性劑和金屬或其離子中的至少一種，用于制備本發(fā)明的復合材料的工藝，包括本發(fā)明的復合材料的組合物和產(chǎn)品以及其各種用途。
文檔編號A61P31/00GK102939082SQ201180021217
公開日2013年2月20日 申請日期2011年4月26日 優(yōu)先權日2010年4月26日
發(fā)明者D·阿夫尼埃爾, R·本柯納茲, R·比大蓿 申請人:耶路撒冷希伯來大學伊薩姆研發(fā)有限公司