專利名稱：用于治療人類增生性和炎癥性疾病的基于二吲哚基甲烷的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥和化學(xué)制藥エ業(yè)。
背景技術(shù)：
基于源自十字花科族(包括卷心菜、抱子甘藍(lán)、花椰菜和西蘭花)的吲哚化合物及其人工合成類似物的藥物在當(dāng)今的醫(yī)療實(shí)踐中被廣泛使用。特別地，它們抗癌和抗雌激素的特性說(shuō)明了這類化合物令人感興趣的原因，所述特性使得它們適用于治療伴有增生過(guò)程的女性生殖系統(tǒng)器官性疾病及某些激素病理性疾病。在該類疾病中最普遍的疾病包括乳腺病、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌癥、各種病因?qū)е碌膶m頸發(fā)育不良和甲狀腺增生。 生殖器官的腫瘤在女性腫瘤發(fā)病率排行中位于首位，并且其發(fā)病率平均每年增加1%。腫瘤在死亡率排行中位于第二，并且其死亡率的“增長(zhǎng)率”(28%)保持最高。根據(jù)WHO專家介紹，全世界毎年登記的乳腺癌病例約ー百萬(wàn)件，它們中的三分之一具有致命結(jié)果。一些研究人員估計(jì)，在未來(lái)的十年，全世界將有五百萬(wàn)女性會(huì)患有這種惡性腫瘤。作為公知常識(shí)，生殖器官組織會(huì)連續(xù)不斷地受到各種刺激而使分裂(增生)活躍及誘導(dǎo)特定信號(hào)級(jí)聯(lián)的開始的因素的影響。這些因素包括三個(gè)主要導(dǎo)致細(xì)胞增生活躍的胞內(nèi)機(jī)制(I)激素(或雌激素依賴性)機(jī)制；(2)生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)機(jī)制；和(3)促炎細(xì)胞因子激活機(jī)制。當(dāng)今公認(rèn)雌激素參與了激素依賴性組織(乳腺上皮細(xì)胞、子宮內(nèi)膜和宮頸)中腫瘤的發(fā)育過(guò)程，并且其被視為在腫瘤的形成過(guò)程中的主要病因之一。目前，乳腺增生形成過(guò)程的發(fā)病機(jī)制已經(jīng)研究清楚。顯然，通過(guò)阻滯刺激乳腺細(xì)胞増殖信號(hào)的主信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通道，我們預(yù)期能夠成功地預(yù)防和治療由此產(chǎn)生的病理病例。換言之，生殖系統(tǒng)器官的過(guò)度增生性疾病的藥理矯正能夠在所有階段進(jìn)行，并且涉及介導(dǎo)關(guān)鍵病理生理功能的所有信號(hào)級(jí)聯(lián)。經(jīng)過(guò)多年努力以尋找阻滯激素依賴性組織的增生過(guò)程的天然化合物，最終取得了成功。吲哚-3-甲醇(I3C)植物營(yíng)養(yǎng)素是這些存在于十字花科蔬菜(各種卷心菜)中的化合物之一。I3C由于生物活性譜廣而能夠預(yù)防腫瘤。I3C對(duì)各種疾病的臨床效果顯著地依賴于用藥患者的新陳代謝的個(gè)體特質(zhì)，尤其是他們將I3C轉(zhuǎn)化為其各種衍生物的能力，這些衍生物反過(guò)來(lái)能夠產(chǎn)生協(xié)同作用和/或拮抗作用(Dalessandri K. M.，F(xiàn)irestone G. L.，等(2004), Pilot Study:Effect of3-Diindolylmethane Supplements on Urinary HormoneMetabolites inPostmenopausa丄 Women with a History of Early-Stage Breast Cancer.Nutritionand Cancer, 50(2)，161-167)。3，3’ - ニ吲哚基甲烷(DM)是由吲哚-3-甲醇經(jīng)過(guò)寡聚產(chǎn)生的衍生物之一。該化合物實(shí)質(zhì)上顯示出了吲哚-3-甲醇固有的所有生物效應(yīng)，包括其積極影響雌激素代謝物比率變化的能力。但是，DIM在人類機(jī)體中不會(huì)被代謝轉(zhuǎn)化，是ー種穩(wěn)定的化合物。ニ吲哚基甲烷與吲哚-3-甲醇的這些區(qū)別使得DM成為與其它藥理活性物質(zhì)一起制備治療增生性和增殖性疾病的藥物組合物的更加優(yōu)選的選擇。DIM能夠用來(lái)治療各種炎癥性疾病(W) 2006105196,公布日2006. 10. 5)。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)DM能夠干擾新陳代謝從而誘導(dǎo)細(xì)胞的前凋亡死亡。特別地，DM激活ー種關(guān)鍵細(xì)胞凋亡酶Caspase-8，導(dǎo)致腸癌的轉(zhuǎn)化細(xì)胞的死亡(Kim E. J.，Park S. Y.，等(2007), Activation of Caspase_8Contributes to DiindoIyImetnane-InducedApoptosis in Colon CancerCeIIs, J ofNutrition, 137，31-36)。我們假設(shè) DIM激活細(xì)胞凋亡機(jī)制的能力也能夠延伸至細(xì)胞內(nèi)微生物(特別是，沙眼衣原體(ChlamydiaTrachomatis))感染的細(xì)胞。沙眼衣原體感染非常普遍，并且按照許多研究人員的觀點(diǎn)，其是造成女性不孕的主要病因之一?？股厥侵委熞略w宮頸炎的ー種傳統(tǒng)療法。然而，在療程結(jié)束后，幾乎309Γ40%的病例不能夠完全清除感染源，從而導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。原因在于沙眼衣原體的生命周期由若干階段組成，其中之一的“包含體”對(duì)抗生素具有抗藥性。這解釋了為什么抗生素療法并不充分有效。研究人員一直在嘗試去開發(fā)出具有高的ニ吲哚基甲烷吸收率的配方。具體地，公布日為2004年2月10日的美國(guó)專利第6，689，387號(hào)開發(fā)出了用于治療乳腺病和子宮內(nèi)膜異位癥的現(xiàn)有技術(shù)藥物組合物，該藥物組合物由存在于淀粉基質(zhì)中的I3C或3，3’ - ニ吲哚基甲烷的微粒組成，例如用于ロ服的固體藥物配方。這些配方含有309Γ70%的淀粉，其提高了活性劑的溶解性但沒(méi)有給它們帶來(lái)足夠的存儲(chǔ)穩(wěn)定性。基于聚こニ醇化的維生素E的DM配方在現(xiàn)有技術(shù)中已公知(美國(guó)專利號(hào)6，416，793，公布日2002年7月9日)。TPGS基組合物雖然協(xié)助實(shí)現(xiàn)非常顯著地增加了DM、其類似物及衍生物的生物利用度(不超過(guò)509^100%)，但由于這個(gè)原因，不能使用這些化合物的治療潛カ能力。另外，其制備必須在能源密集型エ藝中進(jìn)行噴霧干燥，從而增加了生產(chǎn)成本。國(guó)際申請(qǐng)TO 2009032699(公布日2009年3月12日)描述了與本發(fā)明最接近的現(xiàn)有技術(shù)，其涉及基于DM、多不飽和脂肪酸(PUFAs)和葉酸的抗增生性組合的藥物組合物。這些組合物存在缺陷，因?yàn)樗鼈儾粔蚍€(wěn)定，主要組分在存儲(chǔ)期間會(huì)產(chǎn)生微小晶體沉淀。另外，大多數(shù)人缺乏Ω-3脂肪酸，衍生的PUFAs可能只有被夸大的效果。根據(jù)最近的調(diào)查結(jié)果，葉酸的添加對(duì)于具有自身免疫型炎癥性疾病的小孩是不利的。值得注意的是，吲哚衍生物在兒科實(shí)踐中已被證明是有效的。特別地，吲哚-3-甲醇和3，3’ - ニ吲哚基甲烷被廣泛用來(lái)治療幼兒的呼吸道喉乳頭狀瘤病(AubornK. J. (2002), Tnerapy for RecurrentRespiratory Papi Ilomato sis, AntiviralTherapy, 7(1), 1-9)。固體藥物配方很難分劑服用。臨床實(shí)踐需要能夠以每I千克體重I毫克服用準(zhǔn)確劑量的液體藥物配方。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是(I)開發(fā)出基于3，3’-ニ！!引哚基甲燒的藥物配方(drugformulation),其能夠有效治療慢性炎癥和增生性過(guò)程，并且具有最大的生物利用度，且能夠使得患者血液中活性劑的濃度在每毫升血液中顯著的超過(guò)200ng ;和(2)開發(fā)出在兒科實(shí)踐中易于進(jìn)行分劑服用的液體3，3’ - ニ吲哚基甲烷藥物配方。該目的通過(guò)3，3’ - ニ吲哚基甲烷的新型藥物配方得以實(shí)現(xiàn)。該新配方是ー種溶液，含有活性劑3，3’ - ニ吲哚基甲烷、鱈魚肝油(cod-liveroil)載體和至少ー種聚山梨醇酯(polysorbate),各組分的質(zhì)量％的比例如下3，3’-ニ吲哚基甲烷1 20鱈魚肝油10 20
聚山梨醇酯余量。通過(guò)以特定的比例選擇鱈魚肝油和聚山梨醇酯作為載體實(shí)現(xiàn)了最大生物利用度和存儲(chǔ)穩(wěn)定性。聚山梨醇酯通常是水基藥物的表面活性剤，而表面活性劑是脂肪的乳化劑和穩(wěn)定劑(溶剤)。聚山梨醇酯編號(hào)(20、40、60和80)與鍵合到ー些分子上的脂肪酸的類型有關(guān)(聚山梨醇酯20涉及椰子油酸，聚山梨醇酯40和60涉及棕桐油酸，而聚山梨醇酯80涉及橄欖油酸)。根據(jù)本發(fā)明，可以使用任何聚山梨醇酯或其混合物。但是，優(yōu)選聚山梨醇酯80或聚山梨醇酯20。能夠與花生四烯酸共同生物合成大部分具有形成血栓活性較低的血管擴(kuò)張的前列腺素和白細(xì)胞三烯的多不飽和脂肪酸(EPA和DHA)在鱈魚肝油中沒(méi)有充分的濃縮，因而不具有療效，由于這個(gè)原因，如果使用它們作為載體提高了 DIM的生物利用度，但并不能產(chǎn)生預(yù)期的療效。所述溶液可以包裝在深色玻璃瓶中或膠囊中。傳統(tǒng)上將油基藥物配方包裝于軟明膠膠囊中。但是此類膠囊不是氣密的，所以DM逐漸被氧化，因而降低了主劑的濃度。因此，優(yōu)選使用包覆有羥丙基甲基纖維素或其鄰苯ニ甲酸酯的固體明膠膠囊。例如，ー種可能的選擇是Capsulgel公司開發(fā)的Licaps膠囊。可以在氬氣中將溶液裝入這些膠囊中并用激光密封。該藥物也用于治療人類的增生性和炎癥性疾病。可用本發(fā)明要求保護(hù)的藥物處方的疾病的實(shí)例包括子宮肌瘤、子宮腺肌癥、甲狀腺增生、過(guò)敏性皮炎、克羅恩病、和其他炎癥性腸道疾病、喉乳頭狀瘤和衣原體宮頸炎。該藥物優(yōu)選的給藥率為患者每千克體重使用3，3’-ニ吲哚基甲烷O. 5 2mg。根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度、年齡、性別和主治病癥，可以增加或減少劑量。


在以下附圖中說(shuō)明了本發(fā)明圖I所示為接種了 MCF-7腫瘤的無(wú)胸腺小鼠(nu/nu)C57Black/6的生長(zhǎng)動(dòng)態(tài)，(~D~)為對(duì)照，(■)是胃內(nèi)給有(intrastomachic administration)所要保護(hù)藥物的動(dòng)物，和)是胃內(nèi)給有基于晶體DIM制劑的動(dòng)物；圖2所示為以200. 0mg/kg(線性坐標(biāo))的比率胃內(nèi)給藥DM后實(shí)驗(yàn)動(dòng)物血漿中DIM濃度的平均動(dòng)態(tài)；圖3所示為以200.0mg/kg(對(duì)數(shù)坐標(biāo))的比率胃內(nèi)給藥DM后實(shí)驗(yàn)動(dòng)物血漿中DIM濃度的平均動(dòng)態(tài)；圖4所示為以0. 10mg/kg(線性坐標(biāo))的比率胃內(nèi)給藥高生物利用度的DM膠囊后，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物血漿中DIM濃度的平均動(dòng)態(tài)；圖5所示為以O(shè). 10mg/kg (對(duì)數(shù)坐標(biāo))的比率胃內(nèi)給藥高生物利用度的DM膠囊后，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物血漿中DIM濃度的平均動(dòng)態(tài)；圖6所示為治療前后特應(yīng)性皮炎患者的外周血淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子；和圖7所示為以血清中總IgE水平治療特應(yīng)性皮炎患者的效果。
具體實(shí)施例方式通過(guò)具體實(shí)施方式
的下述實(shí)施例來(lái)描述本發(fā)明實(shí)施例I高生物利用度的3，3’- ニ吲哚基甲烷(DM-高生物利用度(DM-HB))的可溶性藥 物配方的生產(chǎn)方法向聚山梨醇酯(或聚山梨醇酯的混合物)中加入鱈魚肝油，加入的比率為組合物總重量的1(Γ20%，仔細(xì)攪拌所得的混合物直至獲得均勻液體。按照19Γ20%的比率(每Ig組合物，l(T200mg該物質(zhì))向所得溶液中加入3，3’ - ニ吲哚基甲烷，并攪拌直至其完全溶解。將所得的溶液裝入特定用途的膠囊中或裝入深色玻璃瓶中。實(shí)施例2基于3，3’ - ニ吲哚基甲烷的藥物配方A.含有IOOmg的3，3’-ニ吲哚基甲烷、IOOmg的鱈魚肝油和8(T400mg的聚山梨醇
酷的膠囊。B.含有50mg的3，3’-ニ吲哚基甲烷、50mg的鱈魚肝油和8(T400mg的聚山梨醇酯
的膠囊。C.含有20mg的3，3’-ニ吲哚基甲烷、80mg的鱈魚肝油和8(T450mg的聚山梨醇酯
的膠囊。D. IOml深色玻璃瓶，含有溶液，每Ig該溶液中含有濃縮的3，3’ - ニ吲哚基甲烷IOmg,10%的鱈魚肝油和余量為聚山梨醇酯20和聚山梨醇酯40的混合物。E. 50ml深色玻璃瓶，含有溶液，每Ig該溶液中含有濃縮的3，3’ - ニ吲哚基甲烷IOOmgU5%的鱈魚肝油和余量為聚山梨醇酯80。實(shí)施例3所要求保護(hù)的藥物的特定藥理活性的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究在將腫瘤細(xì)胞接種至無(wú)胸腺(nu/nu)的雌性小鼠株C 57Black/6的前一周，在所述小鼠的肩胛下區(qū)植入含有O. 72mg雌ニ醇的藥丸，該藥丸在60天內(nèi)能夠釋放激素。為了誘導(dǎo)實(shí)體腫瘤，用O. 05%的胰蛋白酶-EDTA(Sigma，U. S.)收集人乳腺癌的腫瘤細(xì)胞系MCF-7，并用無(wú)菌磷酸鹽緩沖液(PBS)淋洗3次，隨之在各實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的側(cè)部區(qū)域皮下注射含有三百萬(wàn)細(xì)胞的O. Iml生理鹽水(用臺(tái)盼藍(lán)(O. 1%)和光學(xué)顯微鏡對(duì)活細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù))。在接種異種哺乳動(dòng)物腫瘤細(xì)胞24小時(shí)后，每天給測(cè)試組(每組10只動(dòng)物)中的每只小鼠(通過(guò)探針)胃內(nèi)導(dǎo)入Img當(dāng)量的實(shí)施例2第D項(xiàng)要求保護(hù)的藥物。向?qū)φ談?dòng)物給用生理鹽水。在實(shí)體腫瘤出現(xiàn)后，每2或3天測(cè)量一次大小。
在System Gold液相色譜議(產(chǎn)自Beckman, U. S.)上使用UV檢測(cè)器在可變波長(zhǎng)下以HPLC方法測(cè)量小鼠株C 57Black/6的血漿中DM的量。以20mg的DM/kg當(dāng)量所要求保護(hù)的藥物向測(cè)試組動(dòng)物(組中共36只動(dòng)物)胃內(nèi)給藥(通過(guò)探針)，并且按照250mg的DM/kg的比率給藥單獨(dú)的I3C(組中有30只動(dòng)物)，進(jìn)而獲得血液樣品。向?qū)φ談?dòng)物給用生理鹽水。在給藥所要求保護(hù)的配方后O. 25、O. 5,0. 75、I. O、I. 5,2. 0,4. 0,6. 0,12. 0,18. 0,24. O 和 36. O 小時(shí)的時(shí)間點(diǎn)，以及在給藥單獨(dú)的 DM 后 O. 25,0. 5,0. 75、L O、L 5,2. 0,4. 0,6. 0,12. O 和 24. O 小時(shí)后的時(shí)間點(diǎn)，用肝素化的注射器從試驗(yàn)動(dòng)物的尾靜脈中提取外周血(每個(gè)時(shí)間點(diǎn)用3只動(dòng)物)。每份血樣都置于含有肝素的試管中。將血樣離心(10，000X g，5分鐘)，隨后提取I. 5 2. Oml血漿，冷凍并在-20°C保存。即將HPLC分析前，向體積為250 μ I的實(shí)驗(yàn)血樣中加入內(nèi)標(biāo)物4_甲氧基_吲哚
(IS)(2. 5μ I溶液，濃度為O. 4mg/ml)，用渦旋器攪拌，在室溫下放置30分鐘，然后用叔丁基 甲酷(750 μ I)萃取樣品兩次。通過(guò)離心(2，800Xg, 10分鐘)將每個(gè)樣品中的有機(jī)相與水相分離并將有機(jī)相轉(zhuǎn)移至新的4ml試管中。將每個(gè)實(shí)驗(yàn)時(shí)間點(diǎn)的樣品的有機(jī)層合并，有氮?dú)饬飨抡舭l(fā)去除酷，向殘留物中加入150 μ I洗脫液(こ腈/50mM的Hepes-緩沖液，體積比為40:60，pH為7. 4)，取50 μ I所得樣品注入色譜儀中。將對(duì)照血漿樣品進(jìn)行相似的處理，向其中在濃度范圍O. 05^10. O μ g/ml內(nèi)加入指定量的ニ吲哚基甲烷。用UV檢測(cè)器在280nm的波長(zhǎng)下在System Gold (Beckman, U. S.)上測(cè)定血衆(zhòng)中DIM的量。在室溫(22 24°C )用Nucleosil柱C 18. 5 μ m(4. 6X 50mm)進(jìn)行液相色譜分析。洗脫液(流動(dòng)相)由水和こ腈(AC)組成。在進(jìn)行色譜法之前對(duì)流動(dòng)相脫氣并過(guò)濾。按以下順序的AC濃度梯度進(jìn)行洗脫(I)在首先的20分鐘內(nèi)，15% 60%的AC ；⑵第20 40分鐘內(nèi)，60% 65%的線性AC梯度；(3)第40 65分鐘，65% 85%的線性AC梯度；以及(4)用15%的AC重復(fù)柱平衡5分鐘。洗脫總共持續(xù)70分鐘，洗脫速率為lml/min。在顯示有這些物質(zhì)的濃度與色譜峰面積的關(guān)系的校正曲線上測(cè)量實(shí)驗(yàn)樣品的DM濃度。在HPLC分析中所使用的方法的靈敏度為O. 05 μ g/ml。通過(guò)測(cè)量實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組動(dòng)物中實(shí)體腫瘤的大小來(lái)評(píng)價(jià)這些化合物的抗腫瘤效力。圖I顯示，從實(shí)驗(yàn)開始至約12天時(shí)，沒(méi)有使用所要保護(hù)的藥物的對(duì)照組動(dòng)物的實(shí)體腫瘤顯示出集約型生長(zhǎng)。在隨后的20天(實(shí)驗(yàn)的第1Γ34天)，由人腺癌細(xì)胞系MCF-7誘導(dǎo)的腫瘤的平均大小增加了約10倍。在同樣的時(shí)間內(nèi)，在使用了所要保護(hù)的藥物的動(dòng)物中的平均腫瘤大小僅增加了 5倍。以Img劑量向無(wú)胸腺(nu/nu)的小鼠C57Black/6給用所要保護(hù)的藥品，顯著的減緩了通過(guò)給動(dòng)物接種人類哺乳動(dòng)物腫瘤細(xì)胞系MCF-7誘導(dǎo)的實(shí)體腫瘤的生長(zhǎng)。另外，如果以指定的劑量使用，所要保護(hù)的藥物既未給肝臟、腎臟和其它重要功能性器官的細(xì)胞形態(tài)造成任何變化，其也未給實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的體重造成任何的影響。
因此，可以得出的結(jié)論是在異種移植動(dòng)物模式上，所要保護(hù)的藥物在體內(nèi)針對(duì)乳腺癌具有顯著的抗腫瘤作用。對(duì)動(dòng)物組織(實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，在こ醚麻醉狀態(tài)下殺死)的組織學(xué)研究表明，所要保護(hù)的藥物顯示出以指定的劑量進(jìn)行用藥既不會(huì)給肝臟、腎臟和其它重要功能性器官的細(xì)胞形態(tài)造成任何變化也不會(huì)給實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的體重造成任何的影響。實(shí)施例4胃內(nèi)給用200. Omg/kg的3，3’ - ニ吲哚基甲烷物質(zhì)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的血漿中3，3’ - ニ吲哚基甲烷的濃度(μ g/ml)表I中顯示了胃內(nèi)給用所述物質(zhì)的小鼠的血漿中3，3’-ニ吲哚基甲烷物質(zhì)濃度的測(cè)量結(jié)果。平均藥代動(dòng)力學(xué)曲線如圖2和圖3所示。表I
權(quán)利要求
1.一種治療人類增生性和炎癥性疾病的藥物，含有載體和作為活性劑的3，3’- 二吲哚基甲烷，所述藥物是含有鱈魚肝油和至少一種聚山梨醇酯的混合物作為載體的溶液，其各組分的質(zhì)量％的比例如下 3，3’-二吲哚基甲烷I 20 鱈魚肝油10 20 聚山梨醇酯余量。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物，其包裝于深色玻璃瓶中。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物，其包裝于用羥丙基甲基纖維素或其鄰苯二甲酸酯包覆的固體明膠膠囊中。
4.根據(jù)權(quán)利要求廣3中任一項(xiàng)所述的藥物治療人類增生性和炎癥性疾病的應(yīng)用。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其中3，3’-二吲哚基甲烷的給藥劑量是患者每千克體重用0. 5 2mg。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其中所述的疾病是從子宮肌瘤、子宮腺肌癥、甲狀腺增生、過(guò)敏性皮炎、克羅恩病、喉乳頭狀瘤和衣原體宮頸炎中選出的疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物和化學(xué)制藥工業(yè)領(lǐng)域。所述藥物用于治療人類增生性和炎癥性疾病，含有作為活性劑的3,3’-二吲哚基甲烷和含鱈魚肝油和至少一種聚山梨醇酯的混合物的載體，各組分的質(zhì)量%的比例如下3,3’-二吲哚基甲烷1~20，鱈魚肝油10~20，聚山梨醇酯余量。
文檔編號(hào)A61K9/14GK102858337SQ201180020624
公開日2013年1月2日 申請(qǐng)日期2011年3月5日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月26日
發(fā)明者V·I·基謝廖夫 申請(qǐng)人:韋萊斯法爾馬股份公司