專利名稱：經(jīng)皮吸收制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及經(jīng)皮吸收制劑，更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及一種含有羅匹尼羅或其鹽的神經(jīng)學(xué)障礙治療用經(jīng)皮吸收制劑，即沒有初期血中濃度上升的副作用，又是羅匹尼羅或其鹽的皮膚透過(guò)性良好的經(jīng)皮吸收制劑。
背景技術(shù)：
羅匹尼羅是對(duì)D2多巴胺受體具有選擇性的多巴胺受體激動(dòng)劑，對(duì)D3多巴胺受體具有高親和力的多巴胺受體激動(dòng)劑。羅匹尼羅是使多巴胺容易傳達(dá)的多巴胺受體激動(dòng)劑。
對(duì)所述羅匹尼羅的藥物傳達(dá)系統(tǒng)采用口服給藥時(shí)，導(dǎo)致多數(shù)副作用和不便。代表性的副作用可以列舉昏倒、嗜眠癥、頭痛、嘔吐、疲勞感、消化不良等，認(rèn)為這是口服給藥時(shí)初期血中藥物濃度太高的原因。
解決所述問題的方法，已有提出對(duì)羅匹尼羅的藥物傳達(dá)系統(tǒng)采用經(jīng)皮吸收制劑的方法，使持續(xù)地傳達(dá)一定量的 藥物，降低初期血中藥物濃度上升的副作用。
經(jīng)皮給藥系統(tǒng)與現(xiàn)有的口服給藥或注射劑形態(tài)的情形不同，因?yàn)椴唤?jīng)過(guò)肝的首過(guò)效果，可以防止由于肝的作用藥物轉(zhuǎn)換成非活性代謝體；因?yàn)椴唤?jīng)過(guò)消化器官，可以減少由于藥物作用引起的消化器官障礙，就不會(huì)根據(jù)消化官內(nèi)的條件藥物吸收度受影響的問題。 另外，經(jīng)皮給藥時(shí)具有可以長(zhǎng)時(shí)間維持一定的血中藥物濃度，與口服給藥或注射劑不同，可以防止高血中藥物濃度的副作用；對(duì)給藥次數(shù)頻繁的藥物發(fā)生減少給藥次數(shù)或副作用時(shí)， 可以容易中斷制劑適用的優(yōu)點(diǎn)。
但是，盡管具有這些優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)槠つw起阻止體外物質(zhì)向體內(nèi)流入的作用，在藥物的給藥過(guò)程中皮膚本身起限制過(guò)程速度的作用，所以具有藥物透過(guò)性被限制的問題。因此利用皮膚向體內(nèi)能傳達(dá)藥物的藥物種類總有限制。尤其親水性藥物或鹽形態(tài)的藥物因本身的極性很大，相對(duì)于一般藥物具有對(duì)經(jīng)皮吸收較困難的問題。
為了所述問題已有提出許多不同的方法。具有代表性的，可以列舉經(jīng)皮給藥系統(tǒng)內(nèi)增加藥物濃度，增加自經(jīng)皮給藥系統(tǒng)至皮膚的分布(Partition)方法及利用超聲波或電流向皮膚圓滑地傳達(dá)藥物方法。
另外，因?yàn)榻?jīng)皮給藥制劑通過(guò)皮膚給藥藥物，與一般口服劑、吸入劑、栓劑、或軟膏劑等使用的基劑不同，要求幾個(gè)特性。使用于經(jīng)皮給藥制劑的基劑，因?yàn)樵诔叵率怪苿╅L(zhǎng)時(shí)間附著在皮膚上，其有必需具備充分的黏性、對(duì)皮膚沒有刺激、消除制劑時(shí)不許留殘留物等制約。發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明需要解決的技術(shù)課題
因此，本發(fā)明要提供通過(guò)皮膚容易吸收藥物、具有充分的黏性附著于皮膚、對(duì)皮膚沒有刺激、從皮膚消除制劑時(shí)在皮膚上不留殘留物的全新經(jīng)皮吸收制劑。解決課題的技術(shù)方案
為了達(dá)到所述目的，本發(fā)明提供經(jīng)皮吸收制劑，其特征是包含含有藥物黏著層， 藥物保護(hù)層以及剝離層，其中所述含有藥物黏著層包含羅匹尼羅或其鹽、橡膠、賦予黏著的樹脂、抗氧化劑以及經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑。
另外，本發(fā)明提供經(jīng)皮吸收制劑，其特征是包含含有藥物黏著層，藥物保護(hù)層以及剝離層，其中所述含有藥物黏著層包含羅匹尼羅或其鹽、壓克力系黏著劑、結(jié)晶化防止劑以及經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑。
有益效果
本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑用于治療帕金森氐癥或腳部躁動(dòng)癥等神經(jīng)學(xué)障礙時(shí)，具有即沒有初期血中濃度上升的副作用，又是藥物的皮膚透過(guò)性良好的優(yōu)點(diǎn)。
另外，本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑，使用時(shí)具有充分的黏性附著于皮膚，對(duì)皮膚沒有刺激，并且從皮膚消除制劑時(shí)在皮膚上不留殘留物。


圖I是根據(jù)本發(fā)明一實(shí)例的經(jīng)皮吸收制劑的斷面圖，在所述圖I中，I是指含有藥的黏著層，2是藥物保護(hù)層，3是剝離層。
圖2是根據(jù)本發(fā)明另一實(shí)例的經(jīng)皮吸收制劑的斷面圖，在所述圖2中，I是指含有藥的黏著層，2是藥物保護(hù)層，3是剝離層，4是黏著支持層。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明提供全新的經(jīng)皮吸收制劑。
本發(fā)明一實(shí)施例的經(jīng)皮吸收制劑，其特征是包含含有藥物黏著層，藥物保護(hù)層以及剝離層，其中所述含有藥物黏著層包含羅匹尼羅或其鹽、橡膠、賦予黏著的樹脂、抗氧化劑以及經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑。
所述含有藥物黏著層含有羅匹尼羅或其鹽，并直接接觸皮膚調(diào)節(jié)藥物的放出速度。所述含有藥物黏著層是含有羅匹尼羅或其鹽作為藥物的基質(zhì)型態(tài)的單一層，將分離剝尚層后以壓力感應(yīng)型黏著系統(tǒng)直接接觸于皮膚。
含有藥物黏著層厚度是3(Γ 20μπι，較佳厚度是5(Γ80μπι。厚度不到30 μ m時(shí)藥物濃度會(huì)太高而在制劑內(nèi)形成結(jié)晶化，又黏著力太低而附著力會(huì)降低。厚度超過(guò)120 μ m時(shí)藥物的濃度太低而難以形成適當(dāng)?shù)钠つw透過(guò)度。
羅匹尼羅[ropinirole,4-(2-di-n-propylaminoethyl)-2-(3H)-indolone]是口引哚酮衍生體的一種，對(duì)D2多巴胺受體具有選擇性的多巴胺受體激動(dòng)劑，對(duì)D3多巴胺受體具有高親和力的多巴胺受體激動(dòng)劑。羅匹尼羅具有由下述化學(xué)式I的結(jié)構(gòu)，分子量是260. 38， 使多巴胺容易傳達(dá)的多巴胺受體激動(dòng)劑。
化學(xué)式I
權(quán)利要求
1.一種經(jīng)皮吸收制劑，其特征是包含含有藥物黏著層，藥物保護(hù)層以及剝離層，其中所述含有藥物黏著層包含羅匹尼羅或其鹽、橡膠、賦予黏著的樹脂、抗氧化劑以及經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑。
2.一種經(jīng)皮吸收制劑，其特征是包含含有藥物黏著層，藥物保護(hù)層以及剝離層，其中所述含有藥物黏著層包含羅匹尼羅或其鹽、壓克力系黏著劑、結(jié)晶化防止劑以及經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的經(jīng)皮吸收制劑，其特征是所述經(jīng)皮吸收制劑還包含黏著支持層。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的經(jīng)皮吸收制劑，其特征是所述羅匹尼羅或其鹽的被含量是含有藥物黏著層總重量的5 30重量％。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的經(jīng)皮吸收制劑，其特征是所述橡膠是從苯乙烯-乙烯-異戍二烯-苯乙烯共聚合體、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯(styrene-butadiene-styrene) 共聚合體、苯乙烯-丁二烯(styrene-butadiene)共聚合體、苯乙烯-異戍二烯 (styrene-isoprene)共聚合體、苯乙烯-異戍二烯-苯乙烯(styrene-isoprene-styrene) 共聚合體、5夕橡膠、及聚異丁烯(polyisobutylene)形成的群中選擇I個(gè)或2個(gè)以上。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的經(jīng)皮吸收制劑，其特征是所述橡膠的被含量是含有藥物黏著層總重量的1(Γ50重量％。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的經(jīng)皮吸收制劑，其特征是所述賦予黏著的樹脂是從松香甘油酯樹脂、氫化松香甘油酯樹脂、松香季戊四醇酯樹脂、氫化松香季戊四醇酯樹脂、α -甲基苯乙烯樹脂、5、碳脂環(huán)族飽和碳?xì)浠衔飿渲?、碳脂肪族碳?xì)浠衔飿渲?、芳香族碳?xì)浠衔飿渲浠h(huán)戊二烯、烯樹脂、苯駢呋喃_茚樹脂、松油精酚樹脂形成的群中選擇I 個(gè)或2個(gè)以上。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的經(jīng)皮吸收制劑，其特征是所述賦予黏著的樹脂的被含量是含有藥物黏著層總重量的5 70重量％。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的經(jīng)皮吸收制劑，其特征是所述抗氧化劑是丁基化璩基甲苯 (BHT)> Irganox 565、Irganox 1010、Irganox 1076、亞磷酸鹽系抗氧化劑及這些混合物中的任何一個(gè)。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的經(jīng)皮吸收制劑，其特征是所述抗氧化劑的被含量是含有藥物黏著層總重量的超過(guò)O重量％和2重量％以下。
11.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的經(jīng)皮吸收制劑，其特征是所述經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑是從聚氧乙烯單油酸酯、聚甘油二異硬脂酸酯、N-甲基-2-比咯燒酮(N-methyl-2-pyrrolidone)、 N-辛基-2-比咯烷酮(N-caprylyl-2-pyrrolidone)、N-十二烷基-2-比咯烷酮 (N-dodecyl-2-pyrrolidone, Lauryl pyrrolidone)> 月桂醇、甘油月桂醇(glycerol lauryl alcohol)、油醇(oleyl alcohol)、豆蘧酸異丙酯(isopropyl myristrate)、山梨醇單油酸酯(sorbitan mono-oleate)、丙二醇單月桂酸酯(propylene monolaurate)、丙二醇單油酸酯(propylene monooleate)、油酸聚乙二醇甘油酯(oleoyl macrogolglyceride)、 油酸(oleic acid)、月桂聚乙二醇甘油酯(lauroyl macrogolglyceride)、亞油聚乙 二醇甘油酯(linoleoylmacrogolglyceride)、丙二醇辛酸(Propylene glycol caprylate)、丙二醇癸(Propyleneglycol caprate)、山梨糖醇酐單硬脂酸酯單油酸酉旨(Sorbitan monostearatemonooleate)、甘油單月桂酸酉旨(glycerol monolaurate)、 甘油單油酸酯、丙二醇單月桂酸酯(propyleneglycol monolaurate)、丙二醇辛酸酯 (propyleneglycolmonocaprylate)、失水山梨醇單月桂酸酯(sorbitan monolaurate)、 山梨糖醇酐單油酸酯、月桂醇乳酸酯(lauryl lactate)、辛酸甘油三酯(caprylic triglyceride)、癸酸三甘油酯(capric triglyceride)、玉米油 PEG-8 酯、玉米油 PEG-6 酯及三醋酸甘油酯等形成的群中選擇I個(gè)或2個(gè)以上。
12.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的經(jīng)皮吸收制劑，其特征是所述經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑的被含量是含有藥物黏著層總重量的5 20重量％。
13.根據(jù)權(quán)利要求2所述的經(jīng)皮吸收制劑，其特征是所述壓克力系黏著劑是沒有功能基或是包含從-C00H，-OH及-NH2形成的群中選擇的I個(gè)或2個(gè)以上的功能基。
14.根據(jù)權(quán)利要求2所述的經(jīng)皮吸收制劑，其特征是所述壓克力系黏著劑的被含量是含有藥物黏著層總重量的3(Γ90重量％。
15.根據(jù)權(quán)利要求2所述的經(jīng)皮吸收制劑，其特征是所述結(jié)晶化防止劑是從聚乙烯比咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素等形成的群中選擇I種以上。
16.根據(jù)權(quán)利要求2所述的經(jīng)皮吸收制劑，其特征是所述結(jié)晶化防止劑的被含量是含有藥物黏著層總重量的O. Γ20重量％。
17.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的經(jīng)皮吸收制劑，其特征是所述藥物保護(hù)層是從聚酯薄膜、聚丙烯薄膜、聚乙烯薄膜、聚丙烯腈薄膜、沉積金屬的聚酯薄膜、積層不織布的聚酯薄膜及這些中選擇2種以上的薄膜沉積的多層膜(multilayered film)形成的群中選擇。
18.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的經(jīng)皮吸收制劑，其特征是所述剝離層是從聚酯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯及這些的共聚合體形成的群中選擇的高分子薄膜上涂布矽樹脂或氟樹脂，或是用聚稀烴積層的上質(zhì)紙，或是格拉斯紙上涂布矽樹脂或氟樹脂的剝離紙。
19.根據(jù)權(quán)利要求3所述的經(jīng)皮吸收制劑，其特征是所述黏著支持層是選自聚胺酯薄膜、多孔性薄膜、穿孔薄膜、織物、不織布及泡棉(foam)的膜上涂布選自壓克力系黏著劑、橡月父系黏著劑、砂系黏著劑及乙稀醋Ife乙稀酷(EVA)系黏著劑的黏著劑。
20.根據(jù)權(quán)利要求I所述的經(jīng)皮吸收制劑，其特征是所述含有藥物黏著層以含有藥物黏著層總重量的ο. Γιο重量％還包含凝聚力強(qiáng)化劑。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的經(jīng)皮吸收制劑，其特征是所述凝聚力強(qiáng)化劑是二甲基甲矽燒基化 夕石。
22.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的經(jīng)皮吸收制劑，其特征是所述含有藥物黏著層的厚度是 30^120 μm。
23.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的經(jīng)皮吸收制劑，其特征是所述藥物保護(hù)層的厚度是 5 500 μ m。
24.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的經(jīng)皮吸收制劑，其特征是所述剝離層的厚度是 15 500 μ m。
25.根據(jù)權(quán)利要求3所述的經(jīng)皮吸收制劑，其特征是所述黏著支持層的厚度是 5 500 μ m。
26.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的經(jīng)皮吸收制劑，其特征是使羅匹尼羅或其鹽以穩(wěn)定的速度通過(guò)皮膚被吸收廣7天，所述羅匹尼羅或其鹽的皮膚透過(guò)速度是3至200μ g/Cm2/hr。
全文摘要
本發(fā)明涉及經(jīng)皮吸收制劑。本發(fā)明提供經(jīng)皮吸收制劑，其特征是包含含有藥物黏著層，藥物保護(hù)層以及剝離層，其中所述含有藥物黏著層包含羅匹尼羅或其鹽、橡膠、賦予黏著的樹脂、抗氧化劑以及經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑。另外，本發(fā)明提供經(jīng)皮吸收制劑，其特征是包含含有藥物黏著層，藥物保護(hù)層以及剝離層，其中所述含有藥物黏著層包含羅匹尼羅或其鹽、壓克力系黏著劑、結(jié)晶化防止劑以及經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑用于治療帕金森氐癥或腳部躁動(dòng)癥時(shí)，具有即沒有初期血中濃度上升的副作用，又是藥物的皮膚透過(guò)性良好的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61P25/00GK102946873SQ201180020562
公開日2013年2月27日 申請(qǐng)日期2011年4月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月23日
發(fā)明者崔永權(quán), 金正鑄, 金圣洙, 李廷植, 樸盛民 申請(qǐng)人:Icure藥品株式會(huì)社