專(zhuān)利名稱(chēng)：吡唑并吡嗪激酶抑制劑的制作方法
吡唑并吡嗪激酶抑制劑相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求2010年01月27日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)順序號(hào)61/298，665的利益，將該文獻(xiàn)的內(nèi)容引入本文參考。
背景技術(shù)：
蛋白激酶構(gòu)成一大家族在結(jié)構(gòu)上相關(guān)的酶，它們負(fù)責(zé)控制細(xì)胞內(nèi)的多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程(參見(jiàn) Hardie, G 和 Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, I and II, AcademicPress, San Diego, CA :1995)。一般而言，蛋白激酶通過(guò)影響磷?；鶑娜姿岷塑辙D(zhuǎn)移至參與信號(hào)傳遞途徑的蛋 白質(zhì)受體而介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞。這些磷酸化事件充當(dāng)分子開(kāi)關(guān)，其能夠調(diào)控或調(diào)節(jié)靶蛋白的生物功能。這些磷酸化事件最終是響應(yīng)于多種細(xì)胞外與其他刺激而被激發(fā)的。這種刺激的實(shí)例包括環(huán)境與化學(xué)應(yīng)激反應(yīng)信號(hào)(例如休克、熱休克、紫外輻射、細(xì)菌內(nèi)毒素和H2O2)、細(xì)胞因子(例如白介素-1 (IL-I)和腫瘤壞死因子a (TNF-a)和生長(zhǎng)因子(例如粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞-集落刺激因子(GM-CSF)和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF))。細(xì)胞外刺激可以影響ー種或多種細(xì)胞應(yīng)答，涉及細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移、分化、激素分泌、轉(zhuǎn)錄因子活化、肌肉收縮、糖代謝、蛋白質(zhì)合成控制和細(xì)胞周期存活和調(diào)節(jié)。激酶根據(jù)它們所磷酸化的底物分類(lèi)成家族(例如蛋白-酪氨酸、蛋白-絲氨酸/蘇氨酸、脂質(zhì)等)。已經(jīng)鑒定了一般相當(dāng)于這些激酶家族的每ー種的序列基序(例如，參見(jiàn) Hanks，S. K.，Hunter, Τ.，F(xiàn)ASEB J. 1995，9，576-596 ;Knighton 等人，Science 1991，253,407-414 ；Hiles 等人，Cell 1992，70，419-429 ；Kunz 等人，Cell 1993，73，585-596 ；Garcia-Bustos 等人，EMBO J 1994，13，2352-2361)。絲氨酸/蘇氨酸激酶、蛋白激酶C- Θ (PKC- Θ )是在T細(xì)胞和骨骼肌中選擇性表達(dá)的新的鈣不依賴(lài)性PKC亞家族成員。幾方面證據(jù)顯示PKC-θ在T細(xì)胞活化中具有主要作用。在T細(xì)胞的抗原刺激吋，PKC-Θ、而非其他PKC亞型快速?gòu)募?xì)胞質(zhì)易位至T細(xì)胞與抗原呈遞細(xì)胞(APC)之間的細(xì)胞接觸部位，在那里它定位于稱(chēng)作中心超分子活化簇(cSMAC)的區(qū)域中的 T 細(xì)胞受體(TCR) (Monks 等人，1997，Nature, 385 :83-86 ；Monks 等人，1998，Nature, 395 :82-86)。已經(jīng)報(bào)道PKC- Θ選擇性活化轉(zhuǎn)錄因子AP-I和NF- κ B并且整合TCR和⑶28共刺激信號(hào)，導(dǎo)致IL-2啟動(dòng)子中的CD28響應(yīng)元件(CD28RE)活化(Baier-Bitterlich等人，1996，Mol. Cell.Biol. ,16 :1842-1850 ；Coudronniere 等人，2000，PNAS，97 :3394-3399)。PKC- Θ在T細(xì)胞CD3/CD28共刺激中的特異性作用突出顯示在研究中，其中激酶-死亡PKC-Θ突變體或反義PKC-Θ的表達(dá)以劑量依賴(lài)性方式抑制⑶3/⑶28共-刺激的NF-κ B活化，但不會(huì)抑制TNF- α -刺激的NF- κ B活化。使用其他PKC亞型不會(huì)觀察到這ー結(jié)果(Lin等人，2000，Mol. Cell. Biol.，20 :2933-2940)。據(jù)報(bào)道 PKC- Θ 與 SMAC 重組由其 N-末端調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)并且是T細(xì)胞活化所必需的，因?yàn)槌磉_(dá)的PKC- Θ催化片段不會(huì)易位并且不能活化NF-κ B，而PKC-Θ催化結(jié)構(gòu)域-Lck膜結(jié)合結(jié)構(gòu)域嵌合體能夠重建信號(hào)傳導(dǎo)(Bi等人，2001, Nat. Immunol. , 2 :556-563)。
PKC- Θ易位于SMAC顯示出由大量PLC-Y/DAG-獨(dú)立性機(jī)制介導(dǎo)，涉及Vav和PI3-激酶(Villalba等人，2002，JCB 157 :253-263)，而PKC-Θ活化需要從幾種信號(hào)傳導(dǎo)成分中輸入，包括 Lck、ZAP-70、SLP-76、PLC-y、Vav 和 PI3-激酶(Liu 等人，2000，JBC,275 :3606-3609 ；Herndon 等人，2001，J. Immunol.，166 :5654-5664 ；Dienz 等人，2002，J. Immunol.，169 :365-372 ;Bauer 等人，2001 JBC.，276 :31627-31634)。這些人 T 細(xì)胞中的生化研究從已經(jīng)證實(shí)這種酶在T細(xì)胞功能中起關(guān)鍵作用的PKC- Θ敲除小鼠的研究平臺(tái)中得到。PKC- Θ -/-小鼠是健康和能育的、具有正常發(fā)育的免疫系統(tǒng)，但顯示顯著的成熟T細(xì)胞活化缺陷(Sun等人，200，Nature，404 :402-407)。對(duì)TCR和TCR/CD28共刺激的增殖響應(yīng)受到抑制(> 90%)，因?yàn)榇嬖趯?duì)抗原的體內(nèi)響應(yīng)。與人體T細(xì)胞研究一致，轉(zhuǎn)錄因子AP-I和NF- κ B活化被消除，導(dǎo)致IL-2產(chǎn)生和IL-2R增量調(diào)節(jié)嚴(yán)重缺陷(Baier-Bitterlich等人，1996，MBC，16，1842 ;Lin 等人，2000，MCB，20，2933 ;Courdonniere，2000，97，3394)。更近來(lái)，在PKC- Θ -缺陷小鼠中的研究已經(jīng)顯示PKC- Θ在自身免疫疾病的小鼠模型研發(fā)中的作用，包括多發(fā)性硬化(MS)、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)和腸易激病(IBD) (Salek-Ardakani等人，2006 ；Tan等人,2006 ；Healy等人,2006 ；和Anderson等人,2006)。在這些模型中，PKC- θ -缺陷小鼠顯示與自體反應(yīng)的T細(xì)胞發(fā)育和效應(yīng)子功能顯著缺陷相關(guān)的疾病嚴(yán)重性顯著性降低。除在T細(xì)胞活化中的作用外，據(jù)報(bào)道PKC- Θ介導(dǎo)佛波醇酯-引起的存活信號(hào)，它防止T細(xì)胞發(fā)生Fas-和UV-誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡(Villalba等人，2001，J. Immunol. 166 5955-5963 ；Berttolotto 等人，2000，275 =37246-37250)。這種促存活作用是所關(guān)注的，因?yàn)槿艘呀?jīng)對(duì)染色體10(10pl5) —即與突變相關(guān)的區(qū)域進(jìn)行了 PKC-Θ基因作圖，從而導(dǎo)致 T 細(xì)胞白血病和淋巴瘤(Erdel 等人，1995，Genomics 25 :295-297 ;Verma 等人，1987，J. Cancer Res. Clin. Oncol.，113 192-196)。體內(nèi)PKC-Θ在對(duì)感染的免疫應(yīng)答中的作用依賴(lài)于所遇到的病原體的類(lèi)型。PKC- θ缺陷小鼠引起正常Thl和細(xì)胞毒性T細(xì)胞-介導(dǎo)的對(duì)幾種病毒感染和原生動(dòng)物寄生蟲(chóng)碩大利什曼原蟲(chóng)(Leishmania major)的應(yīng)答并且有效清除這些感染(Marsland等人，2004 ；Berg-Brown 等人，2004 ；Marsland 等人，2005 ；Giannoni 等人，2005)。然而，PKC- Θ 缺陷小鼠不能代償正常Th2 T細(xì)胞對(duì)寄生蟲(chóng)巴西鉤蟲(chóng)(Nippostrongylus brasiliensis)和一些過(guò)敏原的應(yīng)答(Marsland等人,2004 ；Salek-Ardakani等人,2004),并且不能清除單核細(xì)胞增生利斯特菌(Listeria monocytogenes)感染(Sakowicz-Burkiewicz 等人，2008)。在一些情況中，顯然PKC- Θ在T細(xì)胞活化中的要求可能被繞過(guò)，并且這種情況可能涉及將來(lái)自先天性免疫系統(tǒng)或直接來(lái)自病原體相關(guān)分子模式(PAMPs)形式的病原體細(xì)胞的其他信號(hào)提供給T細(xì)胞(Marsland等人，2007)。更近來(lái)，在PKC-Θ-缺陷小鼠中的研究已經(jīng)顯示PKC-Θ在自身免疫疾病小鼠模型中的作用，包括多發(fā)性硬化、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和炎性腸病。在所有檢驗(yàn)的情況中，PKC- Θ -缺陷小鼠顯示與新發(fā)現(xiàn)類(lèi)型T細(xì)胞Thl7細(xì)胞發(fā)育顯著缺陷相關(guān)的疾病嚴(yán)重性顯著降低(Salek-Ardakani 等人，2006 ;Tan 等人，2006 ;Healy 等人，2006 ;Anderson 等人，2006 ；Nagahama等人，2008)。因此，PKC-Θ顯示出是自身免疫環(huán)境中病原體自體反應(yīng)的Thl7細(xì)胞發(fā)育中必需的。這些觀察結(jié)果支持如下觀念靶向PKC-Θ提供靶向自身免疫T細(xì)胞應(yīng)答的方式，從而保持許多T細(xì)胞應(yīng)答(例如對(duì)病毒感染)不變。
除在T細(xì)胞活化中的作用外，PKC-Θ介導(dǎo)佛波醇酯引起的存活信號(hào)，它防止T細(xì)胞的 Fas-和 UV-誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡(Villalba 等人，2001，J. Immunol. 166 :5955-5963 ；Berttolotto等人，2000，275 =37246-37250)。這種促存活作用是所關(guān)注的，因?yàn)橐呀?jīng)對(duì)第10條染色體(10pl5) —即與導(dǎo)致T細(xì)胞白血病和淋巴瘤突變相關(guān)的區(qū)域進(jìn)行了人PKC-Θ基因作圖(Erdel 等人，1995，Genomics 25 :295-297 ； Verma 等人，1987，J. Cancer Res.Clin.Oncol. ，113 :192-196)。這些數(shù)據(jù)一起顯示PKC-Θ是炎癥疾病、免疫疾病、淋巴瘤和T細(xì)胞白血病的治療干預(yù)中的富有吸引力的靶標(biāo)。因此，對(duì)研發(fā)用作蛋白激酶抑制劑的化合物存在需求。特別地，期望研發(fā)用作PKC- Θ抑制劑的化合物，特別是考慮到對(duì)得到的目前用于大部分涉及其活化的疾病不足的治療而言。發(fā)明概述
本發(fā)明一般地提供用作激酶抑制劑的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物表示為結(jié)構(gòu)式I :
NH
I或其藥學(xué)上可接受的鹽。R1 為-H，鹵素，-OR’，_N(R’)2，-C(O) OR’，_C(0)N(R’)2，-NR’ C(0)R’，-NR，C(O)OR’，-CN, -NO2,任選和獨(dú)立地被ー個(gè)或多個(gè)Ja取代的Cl-ClO脂族基，或任選和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Jb取代的C3-C8脂環(huán)族基。環(huán)B為任選地稠合于芳族或非芳族環(huán)的6-元單環(huán)雜芳族環(huán)；并且環(huán)B任選地被一個(gè)Y取代且獨(dú)立地進(jìn)ー步任選和獨(dú)立地被ー個(gè)或多個(gè)J。取代。Y 為-YI-QI。Yl為不存在或C1-10脂族基，其中Yl的至多三個(gè)亞甲基単元任選和獨(dú)立地被G’替代，其中G’為-0-，-C(O)-, -N(R’)-或-S(O)p-;并且Yl任選和獨(dú)立地被ー個(gè)或多個(gè)Jd取代。Ql為不存在，或具有0-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子的C3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)；并且Ql任選和獨(dú)立地被ー個(gè)或多個(gè)Jb取代；其中當(dāng)B被Y取代時(shí)，Yl和Ql不為均不存在。環(huán)C為具有0-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子的C3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)，或具有0-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的雙環(huán)環(huán)系；并且環(huán)C任選地被ー個(gè)Z取代且獨(dú)立地進(jìn)ー步任選和獨(dú)立地被ー個(gè)或多個(gè)Jb取代。Z 為-Y2-Q2。Y2為不存在或C1-10脂族基，其中Y2的至多三個(gè)亞甲基単元任選和獨(dú)立地被G’替代，其中G’為-0-，-C(O)-, -N(R’)-或-S(O)p-;并且Y2任選和獨(dú)立地被ー個(gè)或多個(gè)Jd取代。Q2為不存在，具有0-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子的C3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)，或具有0-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的雙環(huán)環(huán)系；并且Q2任選和獨(dú)立地被ー個(gè)或多個(gè)Je取代；其中當(dāng)C被Z取代吋，Y2和Q2不為均不存在。
R’各自獨(dú)立地為-H或任選和獨(dú)立地被ー個(gè)或多個(gè)Ja取代的C1-C6烷基。Ja 各自獨(dú)立地為鹵素，-OR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O) OR, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -CN, -NO2 或氧代。Jb 各自獨(dú)立地為鹵素，-OR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R，-NRC(O)OR, -CN, -NO2，氧代，或任選和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Ja取代的C1-C6烷基；或同一原子上的兩個(gè)Jb基團(tuán)可以結(jié)合在一起形成具有0-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子的C3-8元部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)，其中所述環(huán)任選和獨(dú)立地被ー個(gè)或多個(gè)Ja取代。J。各自獨(dú)立地為鹵素，-OR’ , -N(R')2, -C(O)R, -C(O)OR’，-C(O)N(Rj)2, -NR’C(O)R’，-NR’ C(O) OR’，-CN, -NO2，或任選和獨(dú)立地被ー個(gè)或多個(gè)Ja取代的Cl-ClO脂族基，或任選和獨(dú)立地被ー個(gè)或多個(gè)Jb取代的C3-C8脂環(huán)族基。Jd 各自獨(dú)立地為鹵素，-OR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O) OR, -CN 或-NO2。Je 各自獨(dú)立地為鹵素，-OR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R，-NRC(O) OR, -CN, -NO2,氧代，C1-10脂族基，其中至多三個(gè)亞甲基單元任選和獨(dú)立地被G’替代，其中G’為-0-，-C(O)-, _N(R’)-或-S(O)p-并且所述脂族基任選和獨(dú)立地被ー個(gè)或多個(gè)Jd取代，或Je為任選和獨(dú)立地被ー個(gè)或多個(gè)Jb取代的C3-8脂環(huán)族基。R各自獨(dú)立地為-H或C1-C6烷基。P各自獨(dú)立地為O、I或2。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明為治療或預(yù)防受試者蛋白激酶介導(dǎo)的病癥的方法，該方法包括對(duì)該受試者給予有效量的本發(fā)明的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明為用于治療或預(yù)防受試者蛋白激酶介導(dǎo)的病癥的本發(fā)明的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或組合物的制備方法。在另ー個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽和組合物還用于激酶在生物學(xué)和病理學(xué)現(xiàn)象中的研究；這種激酶介導(dǎo)的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的研究；和新的激酶抑制劑的對(duì)比評(píng)價(jià)。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及用作蛋白激酶抑制劑的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽和組合物(例如藥物組合物)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽和組合物有效地用作PKC Θ抑制劑。本發(fā)明的化合物包括一般在本文中所述的那些并且進(jìn)ー步示例為本文公開(kāi)的類(lèi)型、亞類(lèi)和種類(lèi)。除非另有指示，否則本文所用的本文定義的定義應(yīng)適用。就本發(fā)明的目的而言，根據(jù)元素周期表CAS版，Handbook of Chemistry and Physics,第75版鑒定化學(xué)元素。另外，有機(jī)化學(xué)的一般原理描述在“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,UniversityScience Books, Sausalito :1999和“March，s Advanced Organic Chemistry”，第 5版，Ed.Smith, Μ. B.和 March, J. , John ffiley&Sons, New York :2001 中，將這些文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容引入本文參考。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物表不為結(jié)構(gòu)式I，其中R1為-H,齒素,任選和獨(dú)立地被ー個(gè)或多個(gè)Ja取代的Cl-ClO脂族基，或任選和獨(dú)立地被ー個(gè)或多個(gè)Jb取代的C3-C8脂環(huán)族基，并且其余變量如上所述。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物表示為結(jié)構(gòu)式I，其中R1為-H，鹵素或Cl-ClO鹵代烷基，并且其余變量如上所述。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物表示為結(jié)構(gòu)式II
權(quán)利要求
1.如下結(jié)構(gòu)式表示的化合物
2.權(quán)利要求I的化合物，其中 R1為-H，鹵素，任選和獨(dú)立地被ー個(gè)或多個(gè)Ja取代的Cl-ClO脂族基，或任選和獨(dú)立地被ー個(gè)或多個(gè)Jb取代的C3-C8脂環(huán)族基。
3.權(quán)利要求1-2任ー項(xiàng)的化合物，其中 R1為-H，鹵素或Cl-ClO鹵代烷基。
4.權(quán)利要求1-3任ー項(xiàng)的化合物，其中所述化合物由以下結(jié)構(gòu)式表示
5.權(quán)利要求1-4任ー項(xiàng)的化合物，其中 環(huán)B為吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，異喹啉基，喹唑啉基，吡啶并吡啶基，吡啶并噠嗪基，吡咯并吡啶基，吡唑并吡啶基，吡咯并嘧啶基或吡咯并吡嗪基，其中環(huán)B任選地被ー個(gè)Y取代且獨(dú)立地進(jìn)ー步任選和獨(dú)立地被ー個(gè)或多個(gè)J。取代。
6.權(quán)利要求1-5任ー項(xiàng)的化合物，其中 環(huán)B為吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，異喹啉基，吡咯并吡啶基，吡唑并吡啶基，吡咯并嘧啶基或吡咯并吡嗪基，其中環(huán)B任選地被ー個(gè)Y取代且獨(dú)立地進(jìn)ー步任選和獨(dú)立地被ー個(gè)或多個(gè)J。取代。
7.權(quán)利要求1-6任ー項(xiàng)的化合物，其中 環(huán)B為吡啶基，任選地被ー個(gè)Y取代且獨(dú)立地進(jìn)ー步任選和獨(dú)立地被ー個(gè)或多個(gè)J。取代。
8.權(quán)利要求1-7任ー項(xiàng)的化合物，其中 環(huán)B為吡嗪基，任選地被ー個(gè)Y取代且獨(dú)立地進(jìn)ー步任選和獨(dú)立地被ー個(gè)或多個(gè)J。取代。
9.權(quán)利要求1-8任ー項(xiàng)的化合物，其中 環(huán)C選自環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)丁基，環(huán)己基，環(huán)己烯基，苯基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噁ニ唑基，噻唑基，噻ニ唑基，哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑烷基，氮雜環(huán)庚烷基，ニ氮雜環(huán)庚烷基，三氮雜環(huán)庚烷基，氮雜環(huán)辛烷基，ニ氮雜環(huán)辛烷基，三氮雜環(huán)辛烷基，吲哚基，吲唑基，苯并咪唑基，喹啉基，喹喔啉基，ニ氫吲哚基，噁唑烷基，異噁唑烷基，噻唑烷基，異噻唑烷基，氧雜氮雜環(huán)辛烷基，氧雜氮雜環(huán)庚烷基，氮雜ニ環(huán)戊基，氮雜ニ環(huán)己基，氮雜ニ環(huán)庚基，氮雜ニ環(huán)辛基，氮雜ニ環(huán)壬基，氮雜ニ環(huán)癸基，ニ氮雜ニ環(huán)己基，ニ氮雜ニ環(huán)庚基，氮雜環(huán)丁烷基，異ニ氫吲哚基，異吲哚基，ニ氫吲唑基，ニ氫苯并咪唑基，嗎啉基，四氫吡啶基，ニ氫吡啶基，四氫吡嗪基，ニ氫吡嗪基，四氫嘧啶基，ニ氫嘧啶基，ニ氫吡咯基，ニ氫吡唑基，ニ氫咪唑基，八氫吡咯并吡嗪基，八氫吡咯并吡啶基，八氫吡啶并吡嗪基，八氫吡啶并吡啶基，ニ氮雜ニ環(huán)辛基，ニ氮雜ニ環(huán)壬基，ニ氮雜ニ環(huán)癸基，硫雜氮雜環(huán)庚烷基和硫雜氮雜環(huán)辛烷基，其中各個(gè)環(huán)任選地被ー個(gè)Z取代且獨(dú)立地進(jìn)ー步任選和獨(dú)立地被ー個(gè)或多個(gè)Jb取代。
10.權(quán)利要求1-9任ー項(xiàng)的化合物，其中 環(huán)C選自環(huán)己基，ニ氮雜ニ環(huán)辛基，苯基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噁ニ唑基，噻唑基，氮雜環(huán)丁烷基，嗎啉基，氮雜環(huán)庚烷基，ニ氮雜ニ環(huán)庚基，ニ氮雜ニ環(huán)辛基，吲哚基，四氫吡啶基，ニ氫吡啶基，八氫吡咯并吡嗪基，八氫吡咯并吡啶基，八氫吡啶并吡嗪基，八氫吡啶并吡啶基，噻ニ唑基，哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，ニ氮雜環(huán)庚烷基和氧雜氮雜環(huán)庚烷基，其中各個(gè)環(huán)任選地被ー個(gè)Z取代且獨(dú)立地進(jìn)ー步任選和獨(dú)立地被ー個(gè)或多個(gè)Jb取代。
11.權(quán)利要求1-10任ー項(xiàng)的化合物，其中 環(huán)C選自環(huán)己基，3，8-ニ氮雜ニ環(huán)[3. 2. I.]辛烷，苯基，吡啶基，哌啶基，哌嗪基，ニ氮雜環(huán)庚燒基，批略燒基，批略基，批卩坐基，氣雜環(huán)丁燒基，嗎琳基，氣雜環(huán)庚燒基，2，5 _■氣雜ニ環(huán)庚基，ニ氮雜ニ環(huán)辛基，吲哚基，四氫吡啶基，八氫-IH-吡咯并[2，3-b]吡嗪基，八氫吡咯并[l，2-a]吡嗪基和氧雜氮雜環(huán)庚烷基，其中各個(gè)環(huán)任選地被ー個(gè)Z取代且獨(dú)立地進(jìn)ー步任選和獨(dú)立地被ー個(gè)或多個(gè)Jb取代。
12.權(quán)利要求1-11任ー項(xiàng)的化合物，其中 環(huán)C選自哌啶基，哌嗪基，ニ氮雜環(huán)庚烷基，吡咯烷基，氮雜環(huán)丁烷基和氮雜環(huán)庚烷基，其中各個(gè)環(huán)任選地被ー個(gè)Z取代且獨(dú)立地進(jìn)ー步任選和獨(dú)立地被ー個(gè)或多個(gè)Jb取代。
13.權(quán)利要求1-12任ー項(xiàng)的化合物，其中環(huán)C由選自下列的結(jié)構(gòu)式表示
14.權(quán)利要求1-12任ー項(xiàng)的化合物，其中環(huán)C由選自下列的結(jié)構(gòu)式表示
15.權(quán)利要求1-12任ー項(xiàng)的化合物，其中環(huán)C由以下結(jié)構(gòu)式表示
16.權(quán)利要求1-12任ー項(xiàng)的化合物，其中環(huán)C由選自下列的結(jié)構(gòu)式表示
17.權(quán)利要求1-12任ー項(xiàng)的化合物，其中環(huán)C由以下結(jié)構(gòu)式表示
18.權(quán)利要求1-12任ー項(xiàng)的化合物，其中環(huán)C由以下結(jié)構(gòu)式表示
19.權(quán)利要求1-18任ー項(xiàng)的化合物，其中所述化合物由以下結(jié)構(gòu)式表示
20.權(quán)利要求1-12任ー項(xiàng)的化合物，其中所述化合物由以下結(jié)構(gòu)式表示
21.權(quán)利要求20的化合物，其中 T 為不存在，-CH(NH2)-或-NH-。
22.權(quán)利要求1-12任ー項(xiàng)的化合物，其中所述化合物由以下結(jié)構(gòu)式表示
23.權(quán)利要求22的化合物，其中 T 為不存在，-CH(NH2)-或-NH-。
24.權(quán)利要求1-12任ー項(xiàng)的化合物，其中所述化合物由以下結(jié)構(gòu)式表示
25.權(quán)利要求24的化合物，其中 T 為不存在，-CH(NH2)-或-NH-。
26.由選自表I的結(jié)構(gòu)式表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
27.組合物，包含權(quán)利要求1-26中任ー項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體、佐劑或賦形劑。
28.治療或預(yù)防受試者蛋白激酶介導(dǎo)的病癥的方法，包括對(duì)該受試者給予有效量的權(quán)利要求1-26中任ー項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或組合物。
29.權(quán)利要求28的方法，其中該蛋白激酶介導(dǎo)的病癥是PKC介導(dǎo)的病癥。
30.權(quán)利要求29的方法，其中該P(yáng)KC-介導(dǎo)的病癥是PKCΘ介導(dǎo)的病癥。
31.權(quán)利要求30的方法，其中該P(yáng)KCΘ介導(dǎo)的病癥是自身免疫性疾病、炎性疾病或増殖性或過(guò)度増殖性疾病。
32.權(quán)利要求31的方法，其中該P(yáng)KCΘ介導(dǎo)的病癥選自哮喘、銀屑病、關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)發(fā)炎、多發(fā)性硬化、糖尿病、炎性腸病、移植排斥、T-細(xì)胞白血病、淋巴瘤和狼瘡。
33.權(quán)利要求31的方法，其中該P(yáng)KCΘ介導(dǎo)的病癥是自身免疫性疾病。
34.權(quán)利要求33的方法，其中該自身免疫性疾病選自多發(fā)性硬化、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腸易激病。
35.權(quán)利要求33的方法，其中該自身免疫性疾病是多發(fā)性硬化。
36.權(quán)利要求33的方法，其中該自身免疫性疾病是類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
37.權(quán)利要求33的方法，其中該自身免疫性疾病是腸易激病。
38.權(quán)利要求32的方法，其中該P(yáng)KCΘ介導(dǎo)的病癥選自T-細(xì)胞白血病和淋巴瘤。
全文摘要
本發(fā)明涉及用作蛋白激酶尤其是PKCθ抑制劑的吡唑并吡嗪化合物。本發(fā)明還提供了包含所述化合物的藥學(xué)上可接受的組合物和使用所述組合物治療各種疾病、病癥或障礙的方法。本發(fā)明還提供了本發(fā)明化合物的制備方法。
文檔編號(hào)A61P29/00GK102869663SQ201180010443
公開(kāi)日2013年1月9日 申請(qǐng)日期2011年1月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月27日
發(fā)明者J-M·吉米內(nèi)斯, L·塞迪默, D·弗雷斯, G·布蘭克雷, J·C·戴維斯, A·W·米勒 申請(qǐng)人:沃泰克斯藥物股份有限公司