專(zhuān)利名稱(chēng)：一種胃粘膜靶向超順磁磁共振對(duì)比劑組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種胃粘膜靶向超順磁磁共振對(duì)比劑組合物及其制備方法。
技術(shù)背景
粘膜靶向?qū)Ρ葎?，是指?duì)粘膜有高度特異性親和力和反映度的對(duì)比物質(zhì)。癌癥發(fā)生于粘膜層，早期診斷極具臨床重要性，粘膜的病變的早期準(zhǔn)確的發(fā)現(xiàn)和診斷，一直是非介入影像學(xué)追求的目標(biāo)，同時(shí)因粘膜面薄和不規(guī)則，成為顯示早期病變的難點(diǎn)。
磁共振檢查以分辨力高，多方位、多參數(shù)及非介入成像等特點(diǎn)，在醫(yī)學(xué)影像診斷中廣泛應(yīng)用，對(duì)于粘膜的顯示有一定的優(yōu)勢(shì)，但由于人體胃腸道重疊迂曲、胃腸道內(nèi)自然體液存在等因素，使消化道粘膜界面和早期病變?cè)谧匀粻顟B(tài)和目前常規(guī)磁共振對(duì)比劑下難以較好的顯示，從而限制了磁共振在此方面的診斷能力和應(yīng)用范圍。因此研究開(kāi)發(fā)對(duì)粘膜具有高特異性、高附著性、高對(duì)比性和高穩(wěn)定性的靶向磁共振對(duì)比劑是最有效的解決的方法。發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明提供了一種胃粘膜靶向超順磁磁共振對(duì)比劑組合物及其制備方法。
本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的
一種胃粘膜靶向超順磁磁共振對(duì)比劑組合物，是由固體對(duì)比物質(zhì)、酶制劑、表面活性劑、賦形劑、穩(wěn)定劑、螯合劑和矯味劑組成的，其中，各組分的用量如下，按重量份計(jì)
固體對(duì)比物質(zhì)由非磁性固體物質(zhì)和超順磁性物質(zhì)組成，非磁性固體物質(zhì)用量為 0. 5 1份，超順磁性物質(zhì)用量為0. 1 2份；
酶制劑用量為0. 5 0. 8份；
表面活性劑用量為0. 1 3. 5份；
賦型劑用量為0.3 3.0份；
穩(wěn)定劑用量為0.2 2.0份；
螯合劑用量為0. 01 0. 05份；
矯味劑用量為0.02 0.06份。
所述非磁性固體物質(zhì)選自硫糖鋁。
所述超順磁性物質(zhì)選自四氧化三鐵、三氧化二鐵。
所述酶制劑選自胃蛋白酶、凝乳酶。
所述表面活性劑選自亞油酸、土溫類(lèi)物質(zhì)、多糖類(lèi)物質(zhì)。
所述賦形劑選自海藻酸鈉、阿拉伯膠、黃原膠。
所述穩(wěn)定劑選自環(huán)糊精、瓊脂。
所述螯合劑選自三聚磷酸鈉或EDTA。
所述矯味劑選自4-羥基-3-甲氧基苯甲酸、脫腦油、檸檬油。
所述胃粘膜靶向超順磁磁共振對(duì)比劑組合物的制備方法，包括如下步驟
(1)固體物質(zhì)的粉碎將非磁性固體物質(zhì)用高速氣流磨粉碎至2 20um微粉狀態(tài)，用粒度儀檢測(cè)；超順磁性物質(zhì)采用物理研磨法或化學(xué)共沉法制備成粒度< 20nm的具有超順磁性的微粉狀態(tài)，用粒度儀檢測(cè)；
(2)表面整形向上述具有特定粒度的物料中加入表面活性劑和穩(wěn)定劑，然后通過(guò)滾式磨研磨形成包覆穩(wěn)定劑的類(lèi)圓形分散顆粒，通過(guò)顯微鏡檢測(cè)圓形顆粒達(dá)95%以上時(shí)，加入賦形劑、螯合劑和矯味劑，調(diào)和；
(3)穩(wěn)定分散處理上述制劑調(diào)和后在液態(tài)狀態(tài)下，采用高壓均質(zhì)機(jī)處理均質(zhì)壓力為60 lOOMpa，均質(zhì)次數(shù)為2 6次，2°C以上老化至少M(fèi)小時(shí)；
(4)用0. lmol/L的鹽酸或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)上述老化處理后的液體的pH至7 9，然后在80°C下脫氣8 12分鐘，然后加入酶制劑，均質(zhì)1次(均質(zhì)壓力為60 IOOMpa)， 高溫120°C瞬時(shí)滅菌，即得胃粘膜靶向超順磁磁共振對(duì)比劑組合物。
所述超順磁性物質(zhì)為四氧化三鐵或三氧化二鐵，采用常規(guī)的化學(xué)共沉法制備得到。所得產(chǎn)品滿(mǎn)足以下標(biāo)準(zhǔn)
1.感官指標(biāo)
1. 1色澤均勻一致。
1. 2組織狀態(tài)呈均勻混濁狀態(tài)，無(wú)分層沉淀，無(wú)雜質(zhì)。
1. 3滋味與氣味口感滑爽微甜，略具留蘭香氣味。
2.理化指標(biāo)
鐵含量6-10mg/100Ml?？扇芄绦挝?10-12%。PH 值 6-9。
重金屬含量符合國(guó)家規(guī)定飲料標(biāo)準(zhǔn)。
3.微生物指標(biāo)
細(xì)菌總數(shù)彡100個(gè)/IOOmL ；
大腸菌群< 3個(gè)/100M1 ；
致病菌不得檢出。
本發(fā)明的胃粘膜靶向超順磁磁共振對(duì)比劑組合物利用鐵磁性物質(zhì)在磁共振掃描時(shí)產(chǎn)生“超順磁性”特性，且均勻附著在胃粘膜處，其具有下列特性
1.高度分散性經(jīng)體外磁共振成像，可見(jiàn)鐵磁性顆粒在制劑中分散均勻，不凝集。
2.抗磁凝性強(qiáng)在30000高斯磁場(chǎng)下，靜止6小時(shí)，制劑中的磁性顆粒均勻分散， 不凝聚。
3.低粘度制劑粘度小于500mPa · S，具有實(shí)用性，便于口服和在體內(nèi)服用。
4.高度穩(wěn)定性制劑放置時(shí)呈均質(zhì)液，不沉淀分層，可靜置一年以上，能夠保持不分層、沉淀、變色及理化特性不變；服用后，在體內(nèi)能抵御胃腸道內(nèi)酸堿環(huán)境的變化，保持4 小時(shí)以上的穩(wěn)定性。
5.高粘附性劑對(duì)粘膜具有均勻的高附著性，4小時(shí)后磁共振復(fù)查，在磁共振像中顯示本對(duì)比劑可保持2毫米厚度。
6.超順磁性能保持超順磁性狀態(tài)，即在序列保持低信號(hào)影像。在外加場(chǎng)強(qiáng)為 1040e的情況下，磁響應(yīng)強(qiáng)度為沈 33emu/g，撤除磁場(chǎng)后剩磁為零，表示具有超順磁性。
本發(fā)明的發(fā)明人在進(jìn)行研發(fā)過(guò)程中，遇到并解決了以下技術(shù)問(wèn)題
1.粒度篩選發(fā)明人對(duì)磁性物質(zhì)在磁共振磁場(chǎng)和重力場(chǎng)中進(jìn)行受力分析，并嚴(yán)格計(jì)算，得出磁性物質(zhì)尺寸小于20nm時(shí)，既能穩(wěn)定懸浮又具有超順磁性。
2.惰性化處理發(fā)明人對(duì)鐵磁性顆粒進(jìn)行表面整形和經(jīng)過(guò)表面活性劑處理，使鐵微粒具有高度的分散性、生物相容性和穩(wěn)定性。
3.采用三維網(wǎng)狀液體懸浮分散技術(shù)發(fā)明人通過(guò)復(fù)配的具有三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的賦型劑，使制劑保持一種長(zhǎng)久的均質(zhì)狀態(tài)，并能經(jīng)受高磁場(chǎng)和梯度場(chǎng)作用而保持良好穩(wěn)定性。
4.利用絡(luò)合效應(yīng)，形成覆蓋膜發(fā)明人利用對(duì)比劑中的硫糖鋁與胃粘膜的蛋白質(zhì)絡(luò)合形成覆蓋膜，涂布在胃粘膜表面，對(duì)比劑中的超順磁性物質(zhì)陰性對(duì)比作用，將胃粘膜界面呈現(xiàn)清晰的磁共振成像。
5.酶結(jié)合技術(shù)發(fā)明人采用生物包裹和螯合技術(shù)新思路和手段，利用生物粘膜組織提取物，胃蛋白酶、凝乳酶、粘多糖等生物活性成份的電荷及氫鍵作用，達(dá)到對(duì)粘膜的高特異靶向、高附著性。
本發(fā)明的研究是基于十幾年的胃腸道對(duì)比劑機(jī)理及實(shí)驗(yàn)研究基礎(chǔ)之上提出的，本發(fā)明利用特定粘蛋白與納米超順磁性氧化鐵形成螯合特性物對(duì)比劑，利用其生物酶反應(yīng)， 高度附著于消化道粘膜，在其粘膜界面形成磁共振各序列下呈低信號(hào)帶，并具有高特異性、 高附著性、高對(duì)比性和高穩(wěn)定性的靶向磁共振對(duì)比劑。在研發(fā)過(guò)程中，發(fā)明人利用動(dòng)物體模擬了人體消化道環(huán)境，在消化道環(huán)境下，篩選出了對(duì)比劑的最佳材料合成、組合配比及臨界狀態(tài)；發(fā)明人還分析了磁場(chǎng)強(qiáng)度和超順磁物、成分比例及粘度間的關(guān)系。本發(fā)明的組方中超順磁物特性、化學(xué)鍵及螯合物形成及成像機(jī)理，奠定了該領(lǐng)域的理論和應(yīng)用基礎(chǔ)，填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)外空白。


圖1為不同濃度的樣品的磁共振成像示意圖。
圖2為經(jīng)30000高斯磁場(chǎng)后，靜置6小時(shí)時(shí)的制劑對(duì)比示意圖。
圖3為家兔服用本對(duì)比劑后T2WI像示意圖。
圖4為磁滯回線(xiàn)圖。
圖5為服用造影劑前后對(duì)比示意圖，其中，圖5-1為服用前，圖5-2為服用后。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明。
實(shí)施例1制備胃粘膜靶向超順磁磁共振對(duì)比劑組合物
組方為硫糖鋁0. 8克，胃蛋白酶0. 3克，凝乳酶0. 3克，四氧化三鐵0. 5克，土溫-800. 9克，阿拉伯膠0. 3克，瓊脂0. 2克，4-羥基-3-甲氧基苯甲酸0. 02克，三聚磷酸鉀 0. 03克，平衡量去離子水(調(diào)節(jié)pH值時(shí)加入的，下同)。
制備方法為
(1)固體物質(zhì)的粉碎將非磁性固體物質(zhì)用高速氣流磨粉碎至2 20um微粉狀態(tài)，用粒度儀檢測(cè)；超順磁性物質(zhì)采用常規(guī)的化學(xué)共沉法制備成粒度< 20nm的具有超順磁性的微粉狀態(tài)，用粒度儀檢測(cè)；
(2)表面整形向上述具有特定粒度的物料中加入表面活性劑和穩(wěn)定劑，然后通過(guò)滾式磨研磨形成包覆穩(wěn)定劑的類(lèi)圓形分散顆粒，通過(guò)顯微鏡檢測(cè)達(dá)95%以上時(shí)，加入賦形劑、螯合劑和矯味劑，調(diào)和；
(3)穩(wěn)定分散處理上述制劑調(diào)和后在液態(tài)狀態(tài)下，采用高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)6次，均質(zhì)壓力為80Mpa，2°C以上老化對(duì)小時(shí)；
(4)調(diào)節(jié)上述老化處理后的液體的pH至8.0，然后在80°C下高溫脫氣10分鐘，然后加入酶制劑，均質(zhì)1次，均質(zhì)壓力為80Mpa，即得胃粘膜靶向超順磁磁共振對(duì)比劑組合物。
所得制劑呈深灰色均質(zhì)液，粘度0. 3Pa. s,比重1. 2，PH值8. 3，MR各序列掃描呈低信號(hào)，見(jiàn)圖1。
實(shí)施例2制備胃粘膜靶向超順磁磁共振對(duì)比劑組合物
組方為硫糖鋁0. 6克，胃蛋白酶0. 4克，凝乳酶0. 3克，四氧化三鐵0. 6克，亞油酸0. 9克，黃原膠0. 4克，瓊脂0. 2克，4-羥基-3-甲氧基苯甲酸0. 03克，EDTA0. 03克，平衡量去離子水。
制備方法同實(shí)施例1。
上述制劑呈淺灰色均質(zhì)液，粘度0. 3Pa. s,比重1. 12，PH值8. 0，MR各序列掃描呈低信號(hào)。
實(shí)施例3制備胃粘膜靶向超順磁磁共振對(duì)比劑組合物
組方為硫糖鋁0.9克，胃蛋白酶0.2克，凝乳酶0.4克，三氧化二鐵0.9克，土溫-801. 2克，阿拉伯膠0. 4克，環(huán)糊精0. 5克，4-羥基-3-甲氧基苯甲酸0. 03克，脫腦油 0. 01克，EDTA0. 04克，平衡量去離子水。
制備方法同實(shí)施例1。
上述制劑呈橙色均質(zhì)液，粘度0. 4Pa. s,比重1. 22，PH值8. 4，MR各序列掃描呈低信號(hào)。
實(shí)施例4制備胃粘膜靶向超順磁磁共振對(duì)比劑組合物
組方為硫糖鋁0. 8克，胃蛋白酶0. 2克，凝乳酶0. 4克，三氧化二鐵0. 3克，四氧化三鐵0. 4克，土溫-801. 5克，瓊脂0. 5克，阿拉伯膠0. 3克，4-羥基-3-甲氧基苯甲酸0. 02 克，EDTA0. 02克，平衡量去離子水。
制備方法同實(shí)施例1。
上述制劑呈淺灰色均質(zhì)液，粘度0. 3Pa. s,比重1. 14，PH值8. 0，MR各序列掃描呈低信號(hào)。
實(shí)施例5制備胃粘膜靶向超順磁磁共振對(duì)比劑組合物
組方為硫糖鋁0. 5克，胃蛋白酶0. 3克，凝乳酶0. 3克，四氧化三鐵1. 0克，土溫-802. 0克，環(huán)糊精0. 4克，瓊脂0. 5克，阿拉伯膠0. 3克，黃原膠0. 6克，脫腦油0. 01克， 檸檬油0. 01克，EDTA0. 03克，平衡量去離子水。
制備方法同實(shí)施例1。
上述制劑呈淺灰色均質(zhì)液，粘度0. 4Pa. s,比重1. 20，PH值8. 0，MR各序列掃描呈低信號(hào)。
上述制備得到的胃粘膜靶向超順磁磁共振對(duì)比劑組合物，具有下列特性
1.高度分散性經(jīng)體外磁共振成像，可見(jiàn)鐵磁性顆粒在制劑中分散均勻，不凝集， 見(jiàn)圖1，圖1為幾種不同四氧化三鐵濃度的瓶裝對(duì)比劑樣品的磁共振成像。顯示呈陰性對(duì)比效果。圖中，D98-G-01、D98-H-01、D98-H、D98-I、D98-R 的濃度分別為 0. 14mg/ml、0. 15mg/ml、0. 16mg/ml、0. 17mg/ml、0. 18mg/ml (按四氧化三鐵計(jì))。
2.抗磁凝性強(qiáng)在30000高斯磁場(chǎng)下，靜止6小時(shí)，制劑中的磁性顆粒均勻分散， 不凝聚，見(jiàn)圖2中中間的燒杯和右邊的燒杯(制劑中的磁性顆粒均是四氧化三鐵，以實(shí)施例 1方案而制)，左邊的燒杯中為2 20um的四氧化三鐵微粉。
3.低粘度制劑粘度小于500mPa *S，具有實(shí)用性，便于口服和在體內(nèi)服用，加速與長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1 表6(表1 3、表4 6中的產(chǎn)品，分別對(duì)應(yīng)實(shí)施例1 3制備的制劑)。
4.高度穩(wěn)定性制劑放置時(shí)呈均質(zhì)液，不沉淀分層，可靜置一年以上，能夠保持不分層、沉淀、變色及理化特性不變；服用后，在體內(nèi)能抵御胃腸道內(nèi)酸堿環(huán)境的變化，保持4 小時(shí)以上的穩(wěn)定性，加速與長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1 表6。
5.高粘附性制劑對(duì)粘膜具有均勻的高附著性，4小時(shí)后磁共振復(fù)查，在磁共振像中顯示本對(duì)比劑可保持2毫米厚度，見(jiàn)圖3。圖3為家兔MRI實(shí)驗(yàn)的T2加權(quán)像(對(duì)應(yīng)于實(shí)施例1制備的制劑)。顯示呈陰性對(duì)比，胃腸內(nèi)壁結(jié)構(gòu)顯示好，同周?chē)M織界限分清。表明本對(duì)比劑的確有T2弛豫負(fù)增強(qiáng)效果。
6.超順磁性能保持超順磁性狀態(tài)，即在序列保持低信號(hào)影像。在外加場(chǎng)強(qiáng)為 IO4Oe的情況下，磁響應(yīng)強(qiáng)度為58 66emU/g，撤除磁場(chǎng)后剩磁為零，表示具有超順磁性。具體實(shí)驗(yàn)如下稱(chēng)取羧甲基纖維素鈉9g，黃原膠4. 5g，置IOOOml水中，溶解后備用。稱(chēng)取三氧化二鐵100g，置50ml量瓶中，加水1ml，使三氧化二鐵粉末濕潤(rùn)。再分別加入羧甲基纖維素鈉和黃原膠溶液至刻度，在超高速氣流粉體磨中混合研磨，再超聲使其均勻，得到包覆有助懸劑的磁性混懸液。磁響應(yīng)性檢測(cè)將樣品裝于平底容器中，外加場(chǎng)強(qiáng)為IO4Oe,溫度為18°C 條件下進(jìn)行檢測(cè)。重復(fù)測(cè)試3次。結(jié)果在外加場(chǎng)強(qiáng)為IO4Oe的情況下，微粒的磁響應(yīng)強(qiáng)度為58-66emU/g，撤除磁場(chǎng)后剩磁為零，表示此法制備的三氧化二鐵磁性納米微粒具有良好的超順磁性，磁滯回線(xiàn)圖如圖4所示。
表1加速試驗(yàn)考察結(jié)果
批號(hào)100312月01236起止時(shí)間2010.32010. 3-42010. 3-52010. 3-62010.3-9Hi狀]混懸液味微甜混懸液味微甜混懸液味微甜混懸液味微甜混懸液味微甜酸堿度]7.427.427.467.437.39沉降體積比]1.01.01.01.01.0動(dòng)力粘度ml1a · s] 42342742642542再分散性]不需再分散不需再分散不需再分散不需再分散不需再分散
表2加速試驗(yàn)考察結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種胃粘膜靶向超順磁磁共振對(duì)比劑組合物，其特征在于是由固體對(duì)比物質(zhì)、酶制劑、表面活性劑、賦形劑、穩(wěn)定劑、螯合劑和矯味劑組成的，其中，各組分的用量如下，按重量份計(jì)固體對(duì)比物質(zhì)由非磁性固體物質(zhì)和超順磁性物質(zhì)組成，非磁性固體物質(zhì)用量為0. 5 1份，超順磁性物質(zhì)用量為0. 1 2份；酶制劑用量為0.5 0.8份；表面活性劑用量為0. 1 3. 5份；賦型劑用量為0.3 3.0份；穩(wěn)定劑用量為0.2 2.0份；螯合劑用量為0.01 0. 05份；矯味劑用量為0. 02 0. 06份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胃粘膜靶向超順磁磁共振對(duì)比劑組合物，其特征在于所述非磁性固體物質(zhì)選自硫糖鋁；所述超順磁性物質(zhì)選自四氧化三鐵、三氧化二鐵。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胃粘膜靶向超順磁磁共振對(duì)比劑組合物，其特征在于所述酶制劑選自胃蛋白酶、凝乳酶。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胃粘膜靶向超順磁磁共振對(duì)比劑組合物，其特征在于所述表面活性劑選自亞油酸、土溫類(lèi)物質(zhì)、多糖類(lèi)物質(zhì)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胃粘膜靶向超順磁磁共振對(duì)比劑組合物，其特征在于所述賦形劑選自海藻酸鈉、阿拉伯膠、黃原膠。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胃粘膜靶向超順磁磁共振對(duì)比劑組合物，其特征在于所述穩(wěn)定劑選自環(huán)糊精、瓊脂。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胃粘膜靶向超順磁磁共振對(duì)比劑組合物，其特征在于所述螯合劑選自三聚磷酸鈉或EDTA。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胃粘膜靶向超順磁磁共振對(duì)比劑組合物，其特征在于所述矯味劑選自4-羥基-3-甲氧基苯甲酸、脫腦油、檸檬油。
9.權(quán)利要求1 8中任一項(xiàng)所述的胃粘膜靶向超順磁磁共振對(duì)比劑組合物的制備方法，其特征在于，步驟如下(1)固體物質(zhì)的粉碎將非磁性固體物質(zhì)用高速氣流磨粉碎至2 20um微粉狀態(tài)；超順磁性物質(zhì)采用物理研磨法或化學(xué)共沉法制備成粒度< 20nm的具有超順磁性的微粉狀態(tài)，用粒度儀檢測(cè)；(2)表面整形向上述具有特定粒度的物料中加入表面活性劑和穩(wěn)定劑，然后通過(guò)滾式磨研磨形成包覆穩(wěn)定劑的類(lèi)圓形分散顆粒，通過(guò)顯微鏡檢測(cè)圓形顆粒達(dá)95%以上時(shí)，加入賦形劑、螯合劑和矯味劑，調(diào)和；(3)穩(wěn)定分散處理上述制劑調(diào)和后在液態(tài)狀態(tài)下，采用高壓均質(zhì)機(jī)處理均質(zhì)壓力為 60 lOOMpa，均質(zhì)次數(shù)為2 6次，2°C以上老化至少M(fèi)小時(shí)；(4)調(diào)節(jié)上述老化處理后的液體的pH至7 9，然后在80°C下脫氣8 12分鐘，然后加入酶制劑，均質(zhì)1次，高溫120°C瞬時(shí)滅菌，即得胃粘膜靶向超順磁磁共振對(duì)比劑組合物。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種胃粘膜靶向超順磁磁共振對(duì)比劑組合物，是由固體對(duì)比物質(zhì)、酶制劑、表面活性劑、賦形劑、穩(wěn)定劑、螯合劑和矯味劑組成的，制備方法包括如下步驟(1)固體物質(zhì)的粉碎；(2)表面整形；(3)穩(wěn)定分散處理；(4)調(diào)pH，脫氣，加入酶制劑，均質(zhì)，高溫滅菌，即得。本發(fā)明利用特定粘蛋白與納米超順磁性氧化鐵形成螯合特性物對(duì)比劑，利用其生物酶反應(yīng)，高度附著于消化道粘膜，在其粘膜界面形成磁共振各序列下呈低信號(hào)帶，具有高特異性、高附著性、高對(duì)比性和高穩(wěn)定性等特點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K49/14GK102488904SQ20111045530
公開(kāi)日2012年6月13日 申請(qǐng)日期2011年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月30日
發(fā)明者姚建, 姚桂翔, 桂維玲 申請(qǐng)人:山東師范大學(xué)