專利名稱：一種吲噠帕胺滲透泵制劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及吲達帕胺緩控釋制劑，特別涉及一種吲達帕胺口服滲透泵制劑。
背景技術：
高血壓是常見病、多發(fā)病，同時它還會導致心腦血管、腎臟等病變，是目前世界上導致人類死亡率最高的疾病之一。人類使用利尿藥降壓始于1948年，長期以來，噻嗪類利尿藥一直是抗高血壓藥物的主力軍之一，不論單用或與其他抗高血壓藥物聯(lián)用，都有明確的療效。幾十年來國際大規(guī)模臨床試驗結果進一步確定了它在降壓治療中的地位。歐美幾個高血壓處理原則委員會都建議無并發(fā)癥的高血壓病人以利尿劑為首選藥物。美國JNC7 指南中也認為噻嗪類利尿劑具有獨特地位。2010年《中國高血壓防治指南》推薦，利尿藥 (噻嗪類)及二氫吡啶類鈣離子拮抗劑(DHP)是老年高血壓和單純收縮期高血壓治療的理想降壓藥物。2009年，我國各類別抗高血壓藥物當中，利尿劑約占3. 22%的市場份額，呈上升趨勢。吲達帕胺(Indapamide,分子式C16H16C1N3O3S)為一種磺胺的衍生物，具有吲哚環(huán)結構，藥理學上與噻嗪類利尿劑相關，通過抑制腎皮質稀釋段對鈉的再吸收達到利尿效果，口服吸收后與血漿蛋白結合，選擇性的集中在血管平滑肌，抑制細胞的內向鈣離子流，降低血管收縮，以及血管對升壓物質的反應性，從而使血管阻力下降，而產生降壓活性。吲達帕胺是一種具有降壓利尿雙重作用的非噻嗪類吲哚衍生物，吸收后選擇性的集中在血管平滑肌，抑制細胞的內向鈣離子流，降低血管收縮，以及血管對升壓物質的反應性，從而改善動脈的順應性，降低小動脈和整個外周循環(huán)阻力，并且可以逆轉高血壓引起的左心室肥厚。吲達帕胺還能改善與高血壓病伴隨的其它致動脈粥樣硬化危險因素，如血脂異常、糖尿病、肥胖、高尿酸血癥、腎功能下降及左心室肥厚等。有腦卒中或一過性腦缺血發(fā)作史的患者服用吲達帕胺后可使血壓降低，減少致命及非致命腦卒中的發(fā)生，且患者智力降低不明顯。吲達帕胺對高血壓患者的近端腎小管損傷有修復作用，能使患者的肌酐清除率增加，并能降低尿微量白蛋白的排泄率，改善和修復已受損的腎功能。對一組老年單純收縮期高血壓患者服用吲達帕胺的觀察顯示，該藥對動態(tài)血壓有良好控制作用，能恢復患者紊亂的晝夜節(jié)律，有效降低清晨血壓峰值。研究顯示，吲達帕胺對中樞性尿崩癥也有效果。目前市售的吲達帕胺緩釋片(納催離)是法國krvier (施維亞)公司開發(fā)的口服長效利尿降壓藥物，臨床上主要用于輕、中度高血壓的治療。該藥于1975年首先在瑞士、比利時、愛爾蘭和南非上市，現(xiàn)已在全世界多個國家廣泛用于高血壓的治療，其普通片劑在美國于1996年由多家仿制藥公司仿制并上市。2000年始，由法國Servier公司將吲達帕胺緩釋片引入中國，并于2002年獲批，商品名“納催離”，規(guī)格為1.5 mg，每日服用一次。2005 年以后，SFDA已批準濟南高華制藥廠、寧夏康亞藥業(yè)和湖北匯瑞藥業(yè)等多家企業(yè)生產吲達帕胺緩釋片。但是，已有產品均為基質型緩釋片，在體內的釋藥會受到進食、胃排空、胃腸道 PH、蠕動以及片劑在腸道的滯留時間等多種因素影響，給治療效應帶來不確定性，也會影響到平穩(wěn)降壓。
針對吲噠帕胺制劑，現(xiàn)有技術已經進行了眾多研究和探索。CN101756927A、 CN1221252C、CN1394604A均公開了包衣型吲噠帕胺緩釋片，由片芯和包衣液組成，體外可達到緩釋效果。CN133(^95C也公開了一種吲噠帕胺雙層片劑，由不含主藥的空白層和含主藥的緩釋層疊合而成，能延緩藥物的釋放。CN101756930A公開了一種吲噠帕胺滲透泵控釋片，包含雙層片芯和包衣膜，其中片芯是由含藥層和助推層組成。然而，以上公開的制劑體內釋放效果不穩(wěn)定，緩控釋效果仍不理想。而且，雙層片劑制備工藝比例復雜，需要特殊設備，成本也相對較高。因此，醫(yī)藥領域急需一種具有良好的緩控釋效果和體內外相關性，且工藝簡單，成本低，質量穩(wěn)定的吲噠帕胺口服緩控釋制劑。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種口服吲噠帕胺緩控釋制劑，其是一種滲透泵片劑，包括片芯和控釋膜衣層，其中片芯含有吲噠帕胺、填充劑、促滲劑、粘合劑、釋放調節(jié)劑和潤滑劑。本發(fā)明的滲透泵片劑是一種單層片芯滲透泵片，每日一次給藥即可達到治療效果。本發(fā)明的滲透泵片劑在體內緩慢、穩(wěn)定地釋放活性藥物，療效可持續(xù)M小時以上。本發(fā)明的組合物具有良好的緩釋效果，體外在2小時、8小時與14小時的釋放量分別為標示量的30%以下、30% 65%和70%以上，優(yōu)選地，2小時、8小時與14小時的釋放量分別為5% 25%、35% 65%和75%以上，最優(yōu)選地，2小時、8小時與14小時的釋放量分別為10% 20%、40% 60%和80%以上。本發(fā)明的組合物在20小時的累積釋放大于90%。本發(fā)明的組合物中，通常選用具有增稠作用的輔料作為填充劑，這些填充劑包括海藻酸鈉，瓊脂粉，阿拉伯膠，瓜兒豆膠，海藻酸丙二醇酯，聚丙烯酸鈉(10萬-20萬)，羧甲基纖維素、β-環(huán)糊精、糊精、淀粉等或它們的混合物，其中優(yōu)選海藻酸鈉、羧甲基纖維素、瓊脂粉，最優(yōu)選瓊脂粉；促滲劑包括糖類和/或鹽類，糖類包括甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、乳糖、果糖、蔗糖等或它們的混合物，鹽類包括氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、硫酸鹽、磷酸鹽等或它們的混合物，最優(yōu)選糖類與鹽類及其混合物，更優(yōu)選蔗糖、氯化鈉或它們的混合物； 粘合劑包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮)、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等或它們的混合物，優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素或它們的混合物；潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、聚乙二醇、滑石粉、微粉硅膠、苯甲酸鈉、硫酸月桂酸鈉、硫酸月桂酸鎂、醋酸鈉、油酸鈉、硼酸、石蠟等或它們的混合物，優(yōu)選硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂酸；釋放調節(jié)劑為遇水可以迅速膨脹的輔料，用以增加藥物的釋放動力，其包括非離子型聚合物和離子型聚合物，包括但不限于聚氧乙烯(polyethylene oxide, PEO)、高粘度級別的羥丙甲纖維素、卡波姆、羧甲纖維素鈉，優(yōu)選分子量10萬 1000萬聚氧乙烯、分子量100萬 400萬的卡波姆、分子量1萬 10萬的羥丙甲纖維素、分子量10萬 70萬的羧甲基纖維素鈉。本發(fā)明的組合物中所述的控釋膜衣層包括控釋膜成膜材料、增塑劑和/或致孔劑?？蒯屇こ赡げ牧习ɡw維素聚合物，例如，可以是醋酸纖維素、乙基纖維素、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素等或其混合物，優(yōu)選醋酸纖維素、乙基纖維素；增塑劑可以是公知的增塑劑中的一種或多種的混合物，例如鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸乙酯、聚乙二醇、甘油、檸檬酸三乙酯、甘油三酯等或它們的混合物，優(yōu)選鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、聚乙二醇或它們的混合物；致孔劑可能是一種物質或多種的混合物，如甘油、丙二醇、聚乙烯醇、水溶性無機鹽、聚乙二醇等或它們的混合物，優(yōu)選甘油、聚乙二醇或它們的混合物。該含半透性薄膜材料的滲透泵制劑中，在其半透膜上優(yōu)選至少有一個通道連接含藥層和外部使藥物能夠釋放出，該孔通常采用激光從外部打通到含藥層，孔的直徑一般為 0. 2mm 1. 2mm,優(yōu)選 0. 3mm 1. Omm,更優(yōu)選 0. 4mm 0. 8mm。任選地，本發(fā)明的滲透泵片劑在控釋包衣層的表面，還可以進一步地包括外薄膜包衣層。該薄膜包衣層僅起到保護作用，對藥物的釋放特性無影響。其中，該薄膜包衣層的成膜材料選自水溶性的具有一定粘性的聚合物，選自纖維素醚類、丙烯酸聚合物和其他水溶性聚合物。纖維素醚類選自羥丙基甲基纖維素(HPMC，例如Dow公司的Methocel，適用粘度5 50cps)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素(MC)、羥乙基纖維素(HEC)或主要含有以上纖維素的包衣預混劑；丙烯酸聚合物選自甲基丙烯酸胺基酯共聚物(例如國內生產的丙烯酸樹脂IV或主要含丙烯酸樹脂的預混劑，Degussa-Rohm公司的Eudragit尤特奇 E100)；其他水溶性聚合物選自聚維酮(優(yōu)選聚維酮K30)及共聚聚維酮或主要含聚維酮及共聚聚維酮的包衣預混劑、聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物或主要含聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物的包衣預混劑(例如巴斯夫BASF公司的Kollicoat IR、Kollicoat IR white、 Kollicoat IR protect)和聚乙二醇(PEG)。其中所述的包衣預混劑是指市售的已經配制好的、方便使用的、主要含有上述膜材(另外還可能含有少量增塑劑、抗粘劑、著色劑和增亮劑)的預先已經混合好的包衣混合劑，例如Colocorn公司的胃溶型歐巴代、上述巴斯夫公司的 Kollicoat IR、Kollicoat IR white 以及 Kollicoat IR protect、國內公司生產的各種胃溶型包衣預混劑。除以上成分外，本發(fā)明的組合物還可以任選地進一步包括崩解劑、表面活性劑、矯味劑、芳香劑、著色劑、遮光劑等，這些均可以是藥劑領域公知的崩解劑、表面活性劑、矯味劑、芳香劑、著色劑、遮光劑等，例如，崩解劑可以是但不限于微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素鈉，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、預膠化淀粉、海藻酸、淀粉、泡騰崩解劑等或它們的混合物；芳香劑包括但不限于薄荷醇、桉葉醇、丁香醇等；矯味劑包括阿司巴甜、香蘭素、人造香精等；表面活性劑包括陰離子型表面活性劑、陽離子型表面活性劑、兩性離子型表面活性劑及非離子表面活性劑，包括但不限于十二烷基硫酸鈉、十六醇硫酸鈉、十八醇硫酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉、二辛基琥珀酸酯磺酸鈉、二已基琥珀酸磺酸鈉、卵磷脂、脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、氧乙烯氧丙烯聚合物等；著色劑可以是公知的著色劑中的一種或多種，例如胭脂紅、日落黃、 靛藍、亮綠、紅氧化鐵、黃氧化鐵、黑氧化鐵等；遮光劑可能是一種物質或多種的混合物，如二氧化鈦、滑石粉、微粉硅膠。這些任選的成分可以根據實際需要加入到片芯、控釋包衣層和/或外薄膜包衣層中，這是本領域技術人員根據公知技術不需要付出創(chuàng)造性勞動就可以完成的。在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方式中，片芯中的填充劑包含瓊脂粉。申請人經過大量創(chuàng)造性勞動發(fā)現(xiàn)，采用瓊脂粉作為填充劑，與其他填充劑相比，可以使本發(fā)明滲透泵控釋片中活性成分吲噠帕胺釋放得更加完全，產生了意想不到的技術效果。因此，本發(fā)明進一步提供了一種吲噠帕胺滲透泵片，包含片芯和控釋膜衣層，其中片芯含有吲噠帕胺、填充劑、促滲劑、粘合劑、釋放調節(jié)劑和潤滑劑。其中，所述填充劑包含瓊脂粉，除瓊脂粉外，還可以進一步加入海藻酸鈉，阿拉伯膠，瓜兒豆膠，海藻酸丙二醇酯，聚丙烯酸鈉(10萬-20 萬)，羧甲基纖維素、β -環(huán)糊精、糊精、淀粉等其他填充劑或它們的混合物，優(yōu)選的，填充劑為瓊脂粉；促滲劑包括糖類和/或鹽類，糖類包括甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、乳糖、 果糖、蔗糖等或它們的混合物，鹽類包括氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、硫酸鹽、磷酸鹽等或它們的混合物；粘合劑包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素等或它們的混合物；潤滑劑包括藥劑領域常用的所有潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、聚乙二醇、滑石粉、微粉硅膠、苯甲酸鈉、硫酸月桂酸鈉、硫酸月桂酸鎂、 醋酸鈉、油酸鈉、硼酸、石蠟等或它們的混合物；釋放調節(jié)劑為遇水可以迅速膨脹的輔料， 用以增加藥物的釋放動力，其包括非離子型聚合物和離子型聚合物，包括但不限于聚氧乙烯(polyethylene oxide，ΡΕ0)、羥丙甲纖維素、卡波姆、羧甲纖維素鈉，優(yōu)選分子量10萬 1000萬聚氧乙烯、分子量100萬 400萬的卡波姆、分子量1萬 10萬的羥丙甲纖維素、 分子量10萬 70萬的羧甲基纖維素鈉。該滲透泵片劑在控釋包衣層的表面，還可以任選地進一步地包括外薄膜包衣層。并且組合物中還可以進一步包括崩解劑、表面活性劑、矯味劑、芳香劑、著色劑、遮光劑等。在另一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明的吲噠帕胺滲透泵片進一步選用含有鹽類與糖類及其混合物作為促滲劑，特別是以氯化鈉與蔗糖混合物作為促滲劑。以氯化鈉和蔗糖作為促滲劑，相對于其它的促滲劑，能使藥物的釋放一致性更好，達到更好的緩控釋效果。其中，氯化鈉和蔗糖比例優(yōu)選是1 100-100 1，更優(yōu)選是1:50-50:1，最優(yōu)選是1:1-1:20， 特別優(yōu)選1 :5-1 10。在本發(fā)明的特別的實施方式中，還優(yōu)選地使用了聚氧乙烯作為滲透調節(jié)劑。選用的聚氧乙烯的分子量可以是10萬 1000萬，優(yōu)選10萬 800萬，最優(yōu)選10萬 500萬， 特別優(yōu)選200萬 500萬。本發(fā)明吲噠帕胺滲透泵片劑，優(yōu)選的片芯中含有主藥0. 5%- ，填充劑1%_20%、 促滲劑50%-90%、粘合劑1%_15%、釋放調節(jié)劑1%-20%和潤滑劑0. 5%_3% ；更優(yōu)選地，片芯含有主藥0. 5%-1. 5%，填充劑5%-15%、促滲劑60%-80%、粘合劑5%-15%、釋放調節(jié)劑1%-10%和潤滑劑0. 5%-2%。所壓制的片劑硬度應滿足藥典的要求，優(yōu)選50N-90N。優(yōu)選地，本發(fā)明吲噠帕胺滲透泵片劑控釋包衣膜含有控釋膜成膜材料65%-95%，增塑劑和/或致孔劑5%-35% ； 更優(yōu)選地，含有控釋膜成膜材料75%-90%，增塑劑和/或致孔劑10%-25%?？蒯尠履さ闹亓空计局亓康?% 15%，優(yōu)選4% 12%，更優(yōu)選5% 10%。控釋膜衣上激光孔的直徑一般為0. 2mm 1. 2mm,優(yōu)選0. 3mm 1. Omm,更優(yōu)選0. 4mm 0. 8mm。本發(fā)明的吲噠帕胺滲透泵片任選地在控釋包衣膜的外表面有一層外薄膜包衣層，可起到美觀、隔濕防潮等保護滲透泵片而不影響滲透泵片釋放特性的作用，其膜材可采用本領域常規(guī)的薄膜包衣材料，包衣增重量的確定也是本領域技術人員通過簡單試驗就可以獲得的，例如，可以增重0. 5% 6%,優(yōu)選是1% 5%，更優(yōu)選2% 4%。本發(fā)明的另一目的，還提供了上述吲噠帕胺滲透泵片的制備方法，包括以下步驟
1)除潤滑劑外，將主藥、填充劑、促滲劑、粘合劑、釋放調節(jié)劑等片芯成分混合，制粒，干燥，加入潤滑劑，混勻；
2)壓片機壓片；
83)對片芯進行控釋膜包衣；
4)在包衣片兩側打孔。任選地，本發(fā)明的制備方法還包括在打孔片包外保護薄膜衣的步驟。優(yōu)選地，本發(fā)明的吲噠帕胺滲透泵片的制備方法包括以下步驟
1)除潤滑劑外，將主藥、填充劑、促滲劑、粘合劑、釋放調節(jié)劑等片芯組成成分混合，加乙醇制軟材，30目 40目篩制粒，干燥，加入潤滑劑，混勻；
2)將制成顆粒用壓片機壓片；
3)將控釋膜成膜材料、增塑性和/或致孔劑溶于溶劑中，對片芯進行控釋膜包衣；
4)在包衣片兩側各打一釋藥孔；
任選地，本發(fā)明的制備方法還包括在打孔片包外保護薄膜衣的步驟。其中，所述填充劑包括海藻酸鈉，瓊脂粉，阿拉伯膠，瓜兒豆膠，海藻酸丙二醇酯， 聚丙烯酸鈉(10萬-20萬)，羧甲基纖維素、β -環(huán)糊精、糊精、淀粉等或它們的混合物，其中優(yōu)選海藻酸鈉、羧甲基纖維素、瓊脂粉，最優(yōu)選瓊脂粉；促滲劑包括糖類和/或鹽類，糖類包括甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、乳糖、果糖、蔗糖等或它們的混合物，鹽類包括氯化鈉、 氯化鉀、氯化鈣、硫酸鹽、磷酸鹽等或它們的混合物，最優(yōu)選糖類與鹽類及其混合物，更優(yōu)選蔗糖、氯化鈉或它們的混合物；粘合劑包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮)、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等或它們的混合物，優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素或它們的混合物；潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、聚乙二醇、滑石粉、微粉硅膠、苯甲酸鈉、硫酸月桂酸鈉、硫酸月桂酸鎂、醋酸鈉、油酸鈉、硼酸、石蠟等或它們的混合物，優(yōu)選硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂酸；釋放調節(jié)劑為遇水可以迅速膨脹的輔料，用以增加藥物的釋放動力，其包括非離子型聚合物和離子型聚合物，包括但不限于聚氧乙烯(polyethylene oxide, ΡΕ0)、高粘度級別的羥丙甲纖維素、卡波姆、羧甲纖維素鈉，優(yōu)選分子量10萬 1000萬聚氧乙烯、分子量100萬 400萬的卡波姆、分子量1萬 10萬的羥丙甲纖維素、分子量10萬 70萬的羧甲基纖維素鈉；控釋膜成膜材料包括纖維素聚合物，例如，可以是醋酸纖維素、乙基纖維素、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素等或其混合物，優(yōu)選醋酸纖維素、乙基纖維素；增塑劑可以是公知的增塑劑中的一種或多種的混合物，例如鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸乙酯、聚乙二醇、甘油、檸檬酸三乙酯、甘油三酯等或它們的混合物，優(yōu)選鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、聚乙二醇或它們的混合物；致孔劑可能是一種物質或多種的混合物，如甘油、丙二醇、聚乙烯醇、水溶性無機鹽、聚乙二醇等或它們的混合物，優(yōu)選甘油、聚乙二醇或它們的混合物。所述的溶劑選自丙酮、乙醇、異丙醇、二氯甲烷，及其它們的組合物；優(yōu)選丙酮、異丙醇。所述孔的直徑為0. 2mm 1. 2mm,優(yōu)選0. 3mm 1. Omm,更優(yōu)選0. 4mm 0. 8mm。制粒、壓片、打孔和包衣工藝均可采用現(xiàn)有技術中已公開的技術。例如，壓片可采用單沖壓片機、旋轉式壓片機等設備；包衣可采用但不限于包衣鍋、高效包衣鍋、埋管包衣鍋、流化床、懸浮包衣機等設備；打孔可采用激光打孔機、灼燒、物理方法打孔等。上述制得的滲透泵制劑的優(yōu)點是能夠在一定時間范圍內以恒定的釋藥速率釋放出治療藥物，并且不受介質環(huán)境PH值、胃腸蠕動以及食物等因素的影響，具有較好的體內外相關性，可避免普通口服制劑造成的血藥濃度波動較大的現(xiàn)象，減少服藥次數，極大地提高藥物的安全性、有效性和順應性。
具體實施例方式除非特別說明，以下實施例中采用的預混化薄膜包衣材料為Colocorn公司的胃溶型歐巴代II型(市售)，薄膜包衣采用乙醇溶解，選用的聚氧乙烯分子量為500萬，聚維酮為聚維酮K30。然而，以下實施例僅用于說明本發(fā)明，并非用于限定本發(fā)明的實施范圍。本領域技術人員在理解本發(fā)明的技術內容后，完全可以根據本領域普通技術知識對輔料及其用量、制備方式進行相應的變換，這些均應在本發(fā)明保護的范圍之內。實施例1 處方
(1)片芯組成
權利要求
1.一種吲噠帕胺滲透泵片，其是一種單層滲透泵片，包括片芯和控釋膜衣層，其中片芯含有吲噠帕胺、填充劑、促滲劑、粘合劑、釋放調節(jié)劑和潤滑劑，控釋膜衣層包括控釋膜成膜材料、增塑劑和/或致孔劑。
2.根據權利要求1的片劑，填充劑選自海藻酸鈉，瓊脂粉，阿拉伯膠，瓜兒豆膠，海藻酸丙二醇酯，聚丙烯酸鈉，羧甲基纖維素、β-環(huán)糊精、糊精、淀粉或它們的混合物；促滲劑選自糖類和/或鹽類，糖類包括甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、乳糖、果糖、蔗糖或它們的混合物，鹽類包括氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、硫酸鹽、磷酸鹽或它們的混合物；粘合劑選自淀粉、 聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或它們的混合物；潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、聚乙二醇、滑石粉、微粉硅膠、苯甲酸鈉、硫酸月桂酸鈉、硫酸月桂酸鎂、醋酸鈉、油酸鈉、硼酸、石蠟或它們的混合物；釋放調節(jié)劑選自聚氧乙烯、分子量100萬 400萬的卡波姆、分子量1萬 10萬的羥丙甲纖維素、分子量10萬 70萬的羧甲基纖維素鈉；控釋膜成膜材料選自醋酸纖維素、乙基纖維素、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素或其混合物；增塑劑選自鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸乙酯、聚乙二醇、甘油、檸檬酸三乙酯、甘油三酯或它們的混合物；致孔劑選自甘油、丙二醇、聚乙烯醇、水溶性無機鹽、聚乙二醇或它們的混合物。
3.根據權利要求2的片劑，其中的填充劑包括瓊脂粉。
4.根據以上任一項權利要求的片劑，其中片芯中含有主藥0.5%- ，填充劑1-20%、促滲劑50-90%、粘合劑1_15%、釋放調節(jié)劑1-20%和潤滑劑0. 5_3%。
5.根據以上任一項權利要求的片劑，其中的促滲劑包括氯化鈉與蔗糖的混合物。
6.權利要求5的片劑，其中氯化鈉與蔗糖的比例為1 100-100 1。
7.根據以上任一項權利要求的片劑，其中釋放調節(jié)劑選自聚氧乙烯。
8.根據以上任一項權利要求的片劑，片劑的外表面進一步包括外薄膜包衣層。
9.根據權利要求1的片劑，由以下重量百分比的成分組成(1)片芯為吲達帕胺1. 5%甘露醇30%蔗糖35%瓊脂粉8%聚氧乙烯15%羥丙基甲基纖維素10%硬脂酸鎂0. 5%(2)控釋膜衣為醋酸纖維素90%聚乙二醇-15005%檸檬酸三乙酯5%或者(1)片芯為吲達帕胺1%蔗糖75%瓊脂粉8%聚氧乙烯10%聚維酮5%硬脂酸鎂1. 0% (2)控釋膜衣為醋酸纖維素80%聚乙二醇-150020% 或者(1)片芯為吲達帕胺1. 5%蔗糖72. 7%氯化鈉7. 3%瓊脂粉5%聚氧乙烯5%聚維酮7. 5%硬脂酸鎂1. 0%(2)控釋膜衣為醋酸纖維素80%聚乙二醇-150020% 或者(1)片芯為吲達帕胺0. 5%蔗糖50%氯化鈉10%瓊脂粉15%聚氧乙烯15%聚維酮8. 5%硬脂酸鎂1. 0%(2)控釋膜衣為醋酸纖維素80%聚乙二醇-150020% 或者(1)片芯為吲達帕胺1%蔗糖68%氯化鈉7%瓊脂粉8%聚氧乙烯7%聚維酮8%硬脂酸鎂1%(2)控釋膜衣為 醋酸纖維素80%聚乙二醇-150020%或者(1)片芯為吲達帕胺1%蔗糖60%氯化鈉10%甘露醇1瓊脂粉5%聚氧乙烯5%聚維酮15%微粉硅膠1%硬脂酸鎂1%(2)控釋膜衣為醋酸纖維素80%聚乙二醇-150020% 。
10.以上任一項權利要求的片劑的制備方法，包括以下步驟1)除潤滑劑外，將主藥、填充劑、促滲劑、粘合劑、釋放調節(jié)劑等片芯成分混合，制粒，干燥，加入潤滑劑，混勻；2)壓片機壓片；3)對片芯進行控釋膜包衣；4)在包衣片兩側打孔。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種吲噠帕胺單層滲透泵片緩釋片劑，包括片芯和控釋膜衣層，片芯含有吲噠帕胺、填充劑、促滲劑、粘合劑、釋放調節(jié)劑和潤滑劑，控釋膜衣層包括控釋膜成膜材料、增塑劑和/或致孔劑，其中的填充劑包括瓊脂粉，片芯中含有主藥0.5%-2%，填充劑1-20%、促滲劑50-90%、粘合劑1-15%、釋放調節(jié)劑1-20%和潤滑劑0.5-3%。
文檔編號A61K47/34GK102429886SQ201110444090
公開日2012年5月2日 申請日期2011年12月27日 優(yōu)先權日2011年12月27日
發(fā)明者夏軍, 季俊虬, 陳軍, 高美華 申請人:合肥立方制藥股份有限公司