專利名稱：環(huán)磷腺苷葡胺組合物注射液及其制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種化學藥品的制備方法，具體地說是一種環(huán)磷腺苷葡胺組合物注射液及其制備。
背景技術(shù)：
由于環(huán)磷腺苷葡胺微溶于水，在環(huán)磷腺苷葡胺中加入葡甲胺能增加其溶解性，然而，在環(huán)磷腺苷葡胺溶液中，隨著保存時間的延長，環(huán)磷腺苷葡胺會逐漸析出，使藥液發(fā)生變質(zhì)、渾濁。如其變化微小則不易察覺，若給予病人應用會使病人發(fā)生嚴重的不良反應，從而影響藥品的療效，同時影響用藥的安全性。如其變化微小則不易察覺，若給予病人應用會使病人發(fā)生嚴重的不良反應，從而影響藥品的療效，同時影響用藥的安全性，增加了該產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量。因此為了提高用藥的安全性，減少藥品不良反應的發(fā)生，許多生產(chǎn)企業(yè)都將環(huán)磷腺苷葡胺制成凍干制劑，以便于保存。如
公開日為2005年2月16日、公開號為 CN1579413A的發(fā)明專利申請公開了一種注射用環(huán)磷腺苷葡胺及其制備工藝就是采用此方法。但是凍干制劑的制備工藝非常復雜，復溶后有時也會有環(huán)磷腺苷葡胺會逐漸析出，使藥液發(fā)生變質(zhì)、渾濁。因此發(fā)明一種工藝簡單、能有效防止環(huán)磷腺苷葡胺析出的注射液及其制備方法將非常有益。申請人于2009年I月申請過上述類似專利，該發(fā)明的技術(shù)方案雖然提高了溶解性，但是效果仍難存不是很好，儲存時間長后仍然出現(xiàn)沉淀。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是針對現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種環(huán)磷腺苷葡胺組合物注射液及其制備，該環(huán)磷腺苷葡胺組合物注射液澄明度好，穩(wěn)定性好，用藥安全。本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實現(xiàn)的其重量份數(shù)為環(huán)磷腺苷5-15份、葡甲胺3-10 份、枸櫞酸2. 0-2. 2份、氫氧化鈉0. 6-0. 8份、氯化鈉2-4份、注射用水2_5份。本發(fā)明較好的技術(shù)方案是它包括1-4份的助溶劑，所述的助溶劑為苯甲酸鈉、甘油、水楊酸鈉、對羥基苯甲酸鈉按照重量份數(shù)比為I : I : I : I的混合物。本發(fā)明另一較好的技術(shù)方案是所述的助溶劑為水楊酸鈉與乳酸按照重量份數(shù)比為I : I的混合物。本發(fā)明的制備方法是其重量份數(shù)為環(huán)磷腺苷5-15份、葡甲胺3-10份、枸櫞酸 2. 0-2. 2份、氫氧化鈉0. 6-0. 8份、氯化鈉2-4份、助溶劑1_4份、注射用水2_5份；制備步驟如下取枸櫞酸，加注射用水攪拌溶解后，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值至5. 9 6. 5形成緩沖溶液，再加入氯化鈉和助溶劑攪拌溶解，加入注射用水，邊攪拌邊加入環(huán)磷腺苷、葡甲胺，待完全溶解后，加入活性炭攪拌，經(jīng)過濾、回流制成無色的澄明液體。所述的助溶劑為苯甲酸鈉、 甘油、水楊酸鈉、對羥基苯甲酸鈉按照重量份數(shù)比為I : I : I : I的混合物；或水楊酸鈉與乳酸按照重量份數(shù)比為I : I的混合物。所述的活性炭的用量為注射液總重量的0.05%
0.I %。加入活性炭后，在溫度55 65°C下攪拌20 30分鐘，滅菌8 30min。傳統(tǒng)的環(huán)磷腺苷葡胺注射液是由環(huán)磷腺苷、葡甲胺、枸櫞酸和氫氧化鈉組成，該注射液在放置一段時間后會出現(xiàn)沉淀和結(jié)晶現(xiàn)象。本發(fā)明中所用的枸櫞酸與氫氧化鈉溶液為一緩沖溶液，經(jīng)試驗后確定枸櫞酸為
2.I份最佳，枸櫞酸用量大了容易產(chǎn)生結(jié)晶，用量少了放置一段時間會出現(xiàn)沉淀。本發(fā)明人研究后發(fā)現(xiàn)按一定比例加入一定量的氯化鈉或助溶劑后結(jié)晶明顯減少直至沒有。在對環(huán)磷腺苷葡胺注射液結(jié)晶問題的研究中，本發(fā)明人在經(jīng)過試驗后找到了枸櫞酸與氯化鈉用量合適比例以及助溶劑的配比，不僅解決了沉淀與結(jié)晶的問題，溶液澄明度變好，而且質(zhì)量更優(yōu)。本發(fā)明人經(jīng)過大量的試驗研究發(fā)現(xiàn)，當所述的環(huán)磷腺苷葡胺組合物注射液加入助溶劑時，所得的注射液的質(zhì)量更佳，穩(wěn)定性更好。加入適量活性炭既能提高注射液的澄明度，又能吸附熱源、色素，但同時活性炭對環(huán)磷腺苷葡胺也有吸附作用。本發(fā)明人采用分光光度法測定環(huán)磷腺苷葡胺的含量，考察了活性炭、溫度、吸附時間對注射液中環(huán)磷腺苷葡胺含量的影響。結(jié)果并標明，活性炭用量在
0.05% 0. 1%、吸附時間20 30分鐘、吸附溫度55 65°C時，效果最佳。本發(fā)明產(chǎn)品為環(huán)磷腺苷葡胺的滅菌水溶液，滅菌條件很關(guān)鍵，既要達到滅菌效果， 又不能破壞溶液，本發(fā)明人對滅菌條件進行了考察，結(jié)果表明，在115 121°C下滅菌8 30min效果較好。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點本發(fā)明所提供的新的環(huán)磷腺苷葡胺組合物注射液徹底解決了環(huán)磷腺苷葡胺的結(jié)晶及穩(wěn)定性的問題，更好地應用于臨床治療；本發(fā)明所提供的環(huán)磷腺苷葡胺組合物注射液的制備方法不僅簡單易行，而且所制備的環(huán)磷腺苷葡胺組合物溶液不會產(chǎn)生結(jié)晶、澄明度好、穩(wěn)定性好。
具體實施例方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步詳細說明。實施例I配方IOOOml分裝為 500 支 2ml: : 30mg
環(huán)磷腺苷 IOg 葡甲胺5g
枸櫞酸2.1g
氯化鈉Ig
氫氧化鈉 0.4g 助溶劑2g
注射用水加至IOOOml所述的助溶劑為苯甲酸鈉、甘油、水楊酸鈉、對羥基苯甲酸鈉按照重量份數(shù)比為 1:1:1:1的混合物。
制備方法取處方量的枸櫞酸，加適量的注射用水攪拌溶解后，用氫氧化鈉調(diào)節(jié) PH值至6. 2形成緩沖溶液，再加入氯化鈉攪拌溶解，加入適量的注射用水，邊攪拌邊加入環(huán)磷腺苷、葡甲胺，待完全溶解后補注射用水至全量，加入0.05% (w/v)活性炭在溫度55°C下攪拌20分鐘，經(jīng)過濾、回流、灌裝、熔封、在高溫121°C滅菌8min、降溫后燈檢、包裝和檢驗， 即得環(huán)磷腺苷葡胺組合物注射液。實施例2配方1000ml分裝為 500 支 2ml:60mg
環(huán)磷腺苷20g
葡甲胺IOg
枸櫞酸2.1g
氯化鈉3g
氫氧化鈉 0.4g
注射用水加至 IOOOml制備方法取處方量的枸櫞酸，加適量的注射用水攪拌溶解后，用氫氧化鈉調(diào)節(jié) PH值至6. 3形成緩沖溶液，再加入氯化鈉攪拌溶解，加入適量的注射用水，邊攪拌邊加入環(huán)磷腺苷、葡甲胺，待完全溶解后補注射用水至全量，加入0.05% (w/v)活性炭在溫度55°C下攪拌20分鐘，經(jīng)過濾、回流、灌裝、熔封、在高溫115 °C滅菌30min、降溫后燈檢、包裝和檢驗， 即得環(huán)磷腺苷葡胺組合物注射液。實施例3配方1000ml分裝為 200 支 5ml:60mg
環(huán)磷腺苷 7.5g 葡甲胺4.5g
枸櫞酸2.0g
氫氧化鈉 0.8g
注射用水 IOOOml制備方法取處方量的枸櫞酸，加適量的注射用水攪拌溶解后，用氫氧化鈉調(diào)節(jié) PH值至6. 4形成緩沖溶液，再加入氯化鈉攪拌溶解，加入適量的注射用水，邊攪拌邊加入環(huán)磷腺苷、葡甲胺，待完全溶解后補注射用水至全量，加入0.1% (w/v)活性炭在溫度65°C下攪拌30分鐘，經(jīng)過濾、回流、灌裝、熔封、在高溫121°C滅菌15min、降溫后燈檢、包裝和檢驗， 即得環(huán)磷腺苷葡胺組合物注射液。實施例4配方IOOOml分裝為 100 支 IOml: 150mg環(huán)磷腺苷7.5g
葡甲胺4.5g
枸櫞酸2.0g
氫氧化鈉0.8g
注射用水 IOOOml制備方法取處方量的枸櫞酸，加適量的注射用水攪拌溶解后，用氫氧化鈉調(diào)節(jié) PH值至6. 4，再加入氯化鈉攪拌溶解，加入適量的注射用水，邊攪拌邊加入環(huán)磷腺苷、葡甲胺，待完全溶解后補注射用水至全量，加入0. 1% (w/v)活性炭在溫度65°C下攪拌30分鐘， 經(jīng)過濾、回流、灌裝、熔封、在高溫121°C滅菌15min、降溫后燈檢、包裝和檢驗，即得環(huán)磷腺苷葡胺組合物注射液。實施例5配方1000ml分裝為 500 支 2ml:60mg
環(huán)磷腺苷20g
葡甲胺IOg
枸櫞酸2.1g
氯化鈉3g
氫氧化鈉 0.4g 助溶劑4g
注射用水加至 IOOOml所述的助溶劑為水楊酸鈉與乳酸按照重量份數(shù)比為I : I的混合物。制備方法取處方量的枸櫞酸，加適量的注射用水攪拌溶解后，用氫氧化鈉調(diào)節(jié) PH值至6. 3形成緩沖溶液，再加入氯化鈉攪拌溶解，加入適量的注射用水，邊攪拌邊加入環(huán)磷腺苷、葡甲胺，待完全溶解后補注射用水至全量，加入0.05% (w/v)活性炭在溫度55°C下攪拌20分鐘，經(jīng)過濾、回流、灌裝、熔封、在高溫115 °C滅菌30min、降溫后燈檢、包裝和檢驗， 即得環(huán)磷腺苷葡胺組合物注射液。試驗例I該試驗例用于考察環(huán)磷腺苷葡胺溶液中不同用量的枸櫞酸與氯化鈉對所得的溶液的澄明度、結(jié)晶及沉淀的影響情況。結(jié)果見表I :表I
權(quán)利要求
1.一種環(huán)磷腺苷葡胺組合物注射液，其重量份數(shù)為環(huán)磷腺苷5-15份、葡甲胺3-10 份、枸櫞酸2. 0-2. 2份、氫氧化鈉0. 6-0. 8份、氯化鈉2-4份、注射用水2_5份。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的環(huán)磷腺苷葡胺組合物注射液，它包括1-4份的助溶劑，所述的助溶劑為苯甲酸鈉、甘油、水楊酸鈉、對羥基苯甲酸鈉按照重量份數(shù)比為I : I : I : I的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的環(huán)磷腺苷葡胺組合物注射液，所述的助溶劑為水楊酸鈉與乳酸按照重量份數(shù)比為I:I的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的環(huán)磷腺苷葡胺組合物注射液，
5.一種環(huán)磷腺苷葡胺組合物注射液的制備方法，其重量份數(shù)為環(huán)磷腺苷5-15份、葡甲胺3-10份、枸櫞酸2. 0-2. 2份、氫氧化鈉0. 6-0. 8份、氯化鈉2-4份、注射用水2-5份；制備步驟如下取枸櫞酸，加注射用水攪拌溶解后，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至5. 9 6. 5形成緩沖溶液，再加入氯化鈉和助溶劑攪拌溶解,加入注射用水,邊攪拌邊加入環(huán)磷腺苷、葡甲胺，待完全溶解后，加入活性炭攪拌，經(jīng)過濾、回流制成無色的澄明液體。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種環(huán)磷腺苷葡胺組合物注射液的制備方法，所述的活性炭的用量為注射液總重量的0. 05% 0. 1%。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種環(huán)磷腺苷葡胺組合物注射液的制備方法，其中加入活性炭后，在溫度55 65°C下攪拌20 30分鐘，滅菌8 30min。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種化學藥品的制備方法，具體地說是一種環(huán)磷腺苷葡胺組合物注射液及其制備。其重量份數(shù)為環(huán)磷腺苷5-15份、葡甲胺3-10份、枸櫞酸2.0-2.2份、氫氧化鈉0.6-0.8份、氯化鈉2-4份、注射用水2-5份；制備步驟如下取枸櫞酸，加注射用水攪拌溶解后，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至5.9～6.5形成緩沖溶液，再加入氯化鈉和助溶劑攪拌溶解，加入注射用水，邊攪拌邊加入環(huán)磷腺苷、葡甲胺，待完全溶解后，加入活性炭攪拌，經(jīng)過濾、回流制成無色的澄明液體。本發(fā)明注射液澄明度好，穩(wěn)定性好，用藥安全。
文檔編號A61K47/18GK102600070SQ201110435919
公開日2012年7月25日 申請日期2011年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月22日
發(fā)明者柯少鴻 申請人:湖北德康藥業(yè)有限公司