專利名稱：：環(huán)磷腺苷與聚乙烯吡咯烷酮的組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及環(huán)磷腺苷與聚乙烯吡咯烷酮的組合物及其制備方法。2
背景技術(shù)：
：環(huán)磷腺苷(CAMP)是調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的第二信使物質(zhì)，有較廣泛的生理功能。環(huán)磷腺苷具有強(qiáng)心作用，增加心肌收縮力，導(dǎo)致泵血功能加強(qiáng)，使心排血量增加，它能擴(kuò)張冠狀動脈和外周血管，具有雙向性強(qiáng)心作用。故作為心絞痛、心肌梗死、心肌炎、心源性休克等疾病的常規(guī)用藥，對改善心臟病的心悸、氣急、胸悶等癥狀有一定作用，對急性白血病結(jié)合治療可提高療效，亦可用于劑型白血病的誘導(dǎo)緩解，此外對老年慢性支氣管炎、各種肝病和銀屑病也有一定療效。環(huán)磷腺苷在國內(nèi)上市多年，因其療效確切、作用獨(dú)到、安全性能好，在臨床上被廣泛應(yīng)用，用藥量較大，目前的制劑為環(huán)磷腺苷凍干粉針劑、環(huán)磷腺苷注射液、環(huán)磷腺苷葡甲胺凍干劑、二丁酰環(huán)磷腺苷凍干劑等。環(huán)磷腺苷微溶于水且酸性較強(qiáng)，在制成溶液型制劑時，環(huán)磷腺苷會隨著保存時間的延長逐漸析出，使藥液發(fā)生變質(zhì)、渾濁，影響用藥的安全性；且在溶液狀態(tài)保存過程中，易遇光降解，引起臨床過敏反應(yīng)增加，療效下降。中國專利200510046020.3公開了一種環(huán)磷腺苷注射液及其制備方法，但是并沒有從根本上解決環(huán)磷腺苷的不穩(wěn)定的缺陷。所以，迫切需要一種克服環(huán)磷腺苷上述性質(zhì)缺陷的制劑的產(chǎn)生。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種性質(zhì)穩(wěn)定、安全、可控的環(huán)磷腺苷與聚乙烯吡咯烷酮的藥物組合物。本發(fā)明藥物組合物中，環(huán)磷腺苷與聚乙烯吡咯烷酮的重量分?jǐn)?shù)比為1:0.15，優(yōu)選為1:0.53。本發(fā)明藥物組合物還可以含有氫氧化鈉。聚乙烯吡咯烷酮(PVP)是由N-乙烯基-2-吡咯烷酮單體催化聚合生成的水溶性聚合物，易溶于水，而且化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，其聚合形式如下所示3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>根據(jù)聚合程度的不同，PVP標(biāo)號中的K值與聚合物的平均分子量有關(guān)，K后面的數(shù)字越大表明分子量越大。PVPK15的分子量約是8000g/mol，PVPK30的分子量約是50000g/mol，PVPK60的分子量約是400000g/mol，PVPK90的分子量約是1000000g/mol，不同K值PVP的性質(zhì)存在差異，在相同濃度的PVP水溶液，其粘度按照PVPK15<PVPK30<PVPK60<PVPK90的順序增加。本發(fā)明通過實(shí)驗(yàn)考察不同K值的聚乙烯吡咯烷酮對環(huán)磷腺苷穩(wěn)定性的影響，選擇分子量為5000700000的聚乙烯吡咯烷酮作為交聯(lián)劑。在本發(fā)明藥物組合物中加入聚乙烯吡咯烷酮，可以使環(huán)磷腺苷分子中的活潑氫與聚乙烯吡咯烷酮上的酮基形成氫鍵，具有下列作用(1)聚乙烯吡咯烷酮易溶于水，可起到增溶作用，有效地增大環(huán)磷腺苷的溶解性，防止析晶現(xiàn)象；(2)聚乙烯吡咯烷酮與環(huán)磷腺苷形成氫鍵以后，可有效防止因?yàn)楣庹盏纫蛩匾鸬难趸?3)聚乙烯吡咯烷酮形成一層與藥物和輔料兼容的保護(hù)層，有效緩沖因pH值等因素引起的析晶、降解等。(4)聚乙烯吡咯烷酮與環(huán)磷腺苷形成復(fù)合物，使藥物進(jìn)入人體內(nèi)后緩慢釋放，可以延長藥物的作用時間。本發(fā)明所述的環(huán)磷腺苷與聚乙烯吡咯烷酮的藥物組合物可以制成注射液。本發(fā)明的另一目的在于提供本發(fā)明藥物組合物注射液的制備方法稱取環(huán)磷腺苷、聚乙烯吡咯烷酮、氫氧化鈉；環(huán)磷腺苷加6595%的注射用水混懸，然后加入氫氧化鈉攪拌使溶解完全；將聚乙烯吡咯烷酮加入到環(huán)磷腺苷溶液中，攪拌使溶解完全；用氫氧化鈉或鹽酸調(diào)pH值為5.07.0之間；補(bǔ)加注射用水至全量，攪拌混勻；加入配液量0.05%的針劑用活性炭，于406(TC攪拌1020分鐘后過濾脫炭；無菌微孔濾膜(0.22iim)過濾，檢查澄明度；半成品檢驗(yàn)；灌裝，封口，滅菌，成品檢驗(yàn)，燈檢、包裝。本發(fā)明藥物組合物的優(yōu)點(diǎn)在于環(huán)磷腺苷與聚乙烯吡咯烷酮配伍使用，與單用環(huán)磷腺苷相比，性質(zhì)穩(wěn)定，用藥準(zhǔn)確、使臨床用藥更加安全有效沮制備工藝簡單、成本低廉。以下通過實(shí)驗(yàn)例進(jìn)一步說明本發(fā)明的有益效果，但不應(yīng)理解為對本發(fā)明的限制。實(shí)驗(yàn)例1本發(fā)明組合物的光照實(shí)驗(yàn)考察供試品供試品A:本發(fā)明組合物注射液不同重量比組，環(huán)磷腺苷聚乙烯吡咯烷酮K30為i:o.05、i:o.i、i:o.5、i:i、i:2、1:3、i:4、i:5、i:6、i:8，制備方法參見制備實(shí)施例2，規(guī)格20mg/2mL;供試品B:環(huán)磷腺苷注射液，市購，規(guī)格lmg/lmL。儀器光照實(shí)驗(yàn)箱，pH計PHS-2C(上海宇隆儀器有限公司)。實(shí)驗(yàn)方法將上述供試品置于光照實(shí)驗(yàn)箱內(nèi)，在光照強(qiáng)度4500Lx條件下放置10天，在第5天和第10天取樣檢測?？疾祉椖坑嘘P(guān)物質(zhì)及主藥含量。有關(guān)物質(zhì)的測定取供試品適量，加流動相制成每lmL中含環(huán)磷腺苷0.2mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取供試品溶液適量加流動相稀釋成每lmL中含環(huán)磷腺苷2iig的溶液，作為對照溶液。照含量測定項下的色譜條件，取對照溶液20ii1注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為記錄儀滿量程的10%20%;再取供試品溶液和對照溶液各20ul分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍。供試品溶液色譜圖如顯雜質(zhì)峰，量取各雜質(zhì)峰面積之和，不得大于對照溶液主峰面積的1.5倍。含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VD)測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；0.05mol/L磷酸二氫鈉溶液-乙腈(95:5)(用磷酸調(diào)節(jié)pH值至3.0)為流動相；檢測波長為257nm。理論板數(shù)按環(huán)磷腺苷峰計算應(yīng)不低于3000。環(huán)磷腺苷峰與相鄰雜質(zhì)峰分離度應(yīng)不低于1.5。測定法精密量取供試品適量，加流動相制成每lmL約含環(huán)磷腺苷0.04mg的溶液，作為供試品溶液；另精密稱取經(jīng)105t:干燥至恒重的環(huán)磷腺苷對照品適量，加流動相制成每lmL約含環(huán)磷腺苷0.04mg的溶液，作為對照溶液。取上述兩種溶液各20ul分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標(biāo)法以峰面積計算，即得。實(shí)驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表l。表1本發(fā)明組合物的光照實(shí)驗(yàn)考察<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>由表l可以看出，在相同的光照條件下，本發(fā)明組合物l:0.05組放置10天后，有關(guān)物質(zhì)有所升高，主藥含量有所下降；本發(fā)明組合物i:o.i、i:o.5、i:i、i:2、i:3、i:4、i:5、i:6、i:8組的有關(guān)物質(zhì)和主藥含量基本不變或者變化很??；說明，環(huán)磷腺苷與聚乙烯吡咯烷酮配伍使用，有效的改善了環(huán)磷腺苷的穩(wěn)定性，且聚乙烯吡咯烷酮的用量越大越好，但是考慮到生產(chǎn)成本和制劑的可行性，本發(fā)明優(yōu)選環(huán)磷腺苷與聚乙烯吡咯烷酮的重量比為i:o.15范圍內(nèi)。實(shí)驗(yàn)例2不同K倌的聚乙烯吡咯烷酮對本發(fā)明飽合物的穩(wěn)定件的影響供試品本發(fā)明組合物注射液不同重量比組，環(huán)磷腺苷不同分子量的聚乙烯吡咯烷酮為l:1、1:2，制備方法參見制備實(shí)施例2，規(guī)格20mg/2mL;不同分子量的聚乙烯吡咯烷酮選擇PVPK15、PVPK30、PVPK60。儀器光照實(shí)驗(yàn)箱，pH計PHS-2C(上海宇隆儀器有限公司)。實(shí)驗(yàn)方法將上述供試品置于光照實(shí)驗(yàn)箱內(nèi)，在光照強(qiáng)度4500Lx條件下放置10天，在第5天和第10天取樣檢測?？疾祉椖坑嘘P(guān)物質(zhì)及主藥含量，測定方法同實(shí)驗(yàn)例1。實(shí)驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。表2不同K值的聚乙烯吡咯烷酮對本發(fā)明組合物的穩(wěn)定性的影響考察項目供試品時間有關(guān)物質(zhì)(％)主藥含量(％)由表2可以看出，在相同的光照條件下，不同K值的聚乙烯吡咯烷酮對本發(fā)明組合物注射液的有關(guān)物質(zhì)和主藥含量沒有影響，所以，分子量為5000700000的聚乙烯吡咯烷酮均可以應(yīng)用到本發(fā)明組合物中。輔你l3輛日胸，城照、口口口白勺穩(wěn)^籠，供試品本發(fā)明組合物注射液不同重量比組，環(huán)磷腺苷聚乙烯吡咯烷酮為i:o.i、i:o.5、i:i、i:2、1:3、i:4、i:5，制備方法參見制備實(shí)施例2，規(guī)格20mg/2mL;對照品環(huán)磷腺苷注射液，自制，規(guī)格20mg/2mL。儀器光照實(shí)驗(yàn)箱，pH計PHS-2C(上海宇隆儀器有限公司)。實(shí)驗(yàn)方法將上述供試品置于光照實(shí)驗(yàn)箱內(nèi)，在光照強(qiáng)度4500Lx條件下放置10天，在第5天和第10天取樣檢測?？疾祉椖坑嘘P(guān)物質(zhì)及主藥含量，測定方法同實(shí)驗(yàn)例1。實(shí)驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3。表3光照對本發(fā)明組合物和對照品的影響實(shí)驗(yàn)環(huán)磷腺苷PVPK15環(huán)磷腺苷PVPK30環(huán)磷腺苷PVPK605175000659521^4*8vqw^vGJ7;99999999999999999948846564240455848422<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>由表3可以看出，在相同的光照條件下，本發(fā)明組合物與環(huán)磷腺苷注射液相比，有關(guān)物質(zhì)和主藥含量均無明顯變化，而對照藥環(huán)磷腺苷的有關(guān)物質(zhì)和主藥含量變化顯著。由上述結(jié)果可知，本發(fā)明組合物注射液1:0.15范圍內(nèi)，穩(wěn)定性顯著優(yōu)于對照藥環(huán)磷腺苷注射液，說明本發(fā)明組合物與現(xiàn)有技術(shù)相比有顯著進(jìn)步。具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實(shí)施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。實(shí)施例11、處方處方1環(huán)磷腺苷40g[OO72]聚乙烯吡咯烷酮(K60)4g]注射用水加至5000mL_共制備處方2環(huán)磷腺苷聚乙烯吡咯烷酮(K60)注射用水_共制備處方3環(huán)磷腺苷聚乙烯吡咯垸酮(K30)注射用水_共制備處方4環(huán)磷腺苷聚乙烯吡咯烷酮(K30)注射用水_共制備處方5環(huán)磷腺苷聚乙烯吡咯烷酮(K15)注射用水_共制備處方6環(huán)磷腺苷聚乙烯吡咯烷酮(K15)注射用水_共制備處方7環(huán)磷腺苷聚乙烯吡咯烷酮(K15)注射用水_共制備1000支1000支40g20g加至5Q00mL1000支20g20g加至2Q00mL1000支20g40g加至2Q00mL1000支10g30g加至2000mL1000支10g40g加至2000mL1000支10g50g加至2000mL9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>2、工藝(1)將玻璃安瓿、配液用容器具、儀器等進(jìn)行清洗和無菌處理；(2)稱取處方量的環(huán)磷腺苷和聚乙烯吡咯烷酮(K15或K30或K60)(3)環(huán)磷腺苷加80%的注射用水混懸，然后加入聚乙烯吡咯烷酮，攪拌使溶解完(4)測溶液pH值，如果必要可用lmol/L的氫氧化鈉或lmol/L鹽酸調(diào)pH值為6.3之間；(5)補(bǔ)加注射用水至全量，攪拌混勻；(6)加入配液量0.05%的針劑用活性炭，于55t:攪拌15分鐘后過濾脫炭；(7)無菌微孔濾膜(0.22iim)過濾，檢查澄明度；(8)半成品檢驗(yàn)；(9)將藥液灌裝、熔封于2mL安瓿中；(10)11(TC蒸汽滅菌30分鐘;(11)趁熱檢漏、燈檢；(12)成品全檢;(13)包裝入庫。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>[0149:(10)將藥液灌裝、熔封于2mL安瓿中；(11)110。C蒸汽滅菌30分鐘；(12)趁熱檢漏、燈檢；(13)成品全檢;(14)包裝入庫。權(quán)利要求一種組合物，其特征在于，含有環(huán)磷腺苷與聚乙烯吡咯烷酮，二者的重量比為1∶0.1～5。2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，環(huán)磷腺苷與聚乙烯吡咯烷酮的重量比為1:0.53。3.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，還含有氫氧化鈉。4.如權(quán)利要求13所述的組合物，其特征在于，所述聚乙烯吡咯烷酮的分子量為5000700000。5.如權(quán)利要求13所述的組合物，其特征在于，制成注射液。6.如權(quán)利要求5所述的注射液的制備方法，其特征在于，包括以下步驟稱取環(huán)磷腺苷、聚乙烯吡咯烷酮、氫氧化鈉；環(huán)磷腺苷加6595%的注射用水混懸，然后加入氫氧化鈉攪拌使溶解完全；將聚乙烯吡咯烷酮加入到環(huán)磷腺苷溶液中，攪拌使溶解完全；用氫氧化鈉或鹽酸調(diào)pH值為5.07.0之間；補(bǔ)加注射用水至全量，攪拌混勻；加入配液量0.05%的針劑用活性炭，于406(TC攪拌1020分鐘后過濾脫炭；無菌微孔濾膜(0.22iim)過濾，檢查澄明度；半成品檢驗(yàn)；灌裝，封口，滅菌，成品檢驗(yàn)，燈檢、包裝。全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，公開了環(huán)磷腺苷與聚乙烯吡咯烷酮的組合物及其制備方法，該組合物環(huán)磷腺苷與聚乙烯吡咯烷酮的重量比為1∶0.1～5，還可以含有氫氧化鈉作為輔料。本發(fā)明組合物克服了環(huán)磷腺苷溶解度小、性質(zhì)不穩(wěn)定的缺陷，使臨床用藥更加安全有效。文檔編號A61K31/7076GK101745117SQ20091000908公開日2010年6月23日申請日期2009年2月17日優(yōu)先權(quán)日2009年2月17日發(fā)明者孟憲慧,賈中新,車馮升,郭維城,霍彩霞申請人:北京四環(huán)制藥有限公司;海南四環(huán)醫(yī)藥有限公司