專利名稱：一種苯并噻唑類衍生物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類生物活性化合物及其用途，具體地說(shuō)是一種具有使淀粉樣蛋白沉積物成像和抑制其聚集作用的苯并噻唑類衍生物。
背景技術(shù)：
阿爾茨海默病(Alzheimer’ s Disease, AD)是一種常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，主要臨床表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙和記憶力衰退、性格和行為改變、判斷力下降、生活自理能力喪失等，嚴(yán)重影響著人類的身體健康和生活質(zhì)量。目前在發(fā)達(dá)國(guó)家，AD已經(jīng)成為繼心臟病、腫瘤和中風(fēng)之后的第4大殺手。腦組織尸檢證實(shí)含有大量的由淀粉樣蛋白(Αβ)聚集形成的老年斑(SPs)和由高度磷酸化的tau蛋白形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFTs)，以及神經(jīng)元丟失等，本發(fā)明中提到的淀粉樣沉積物包括但不限于老年斑。淀粉樣蛋白沉積物構(gòu)成的老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)作為AD的兩個(gè)標(biāo)志物，也是臨床尸檢或活檢診斷AD的金標(biāo)準(zhǔn)。目前的檢測(cè)方法主要包括活組織檢查和尸檢的組織學(xué)分析等，這兩種方法都有明顯的缺陷活組織檢查有較大的創(chuàng)傷和風(fēng)險(xiǎn)，尸檢僅能用于死后診斷等。因此，一種簡(jiǎn)單有效且非侵入性的檢測(cè)患者腦中這些特征標(biāo)志物的方法對(duì)相關(guān)疾病尤其是阿爾茨海默病的診斷和治療顯得尤為重要。由于腦內(nèi)的淀粉樣蛋白沉積物與正常腦組織具有許多相同的物理性質(zhì)，如密度和水分含量等，以前曾試圖使用磁共振成像(MRI)和計(jì)算機(jī)X射線斷層掃描(CT)對(duì)沉積物直接成像，效果難以令人滿意，或者僅在某些有利條件下檢測(cè)到了淀粉樣蛋白沉積物。一些熒光染料，如剛果紅(Congo Red, CR)、硫黃素S或硫黃素T等能在體外高度特異性地結(jié)合淀粉樣蛋白沉積物，但由于帶有電荷或極性大而難以通過(guò)血腦屏障。將這些高親和力的配體改造，并使用放射性同位素標(biāo)記，就可以采用正電子發(fā)射體層攝影術(shù)(PET)、 單光子發(fā)射計(jì)算體層攝影術(shù)(SPECT)等技術(shù)對(duì)AD患者老年斑進(jìn)行分布、定量等在體可視化檢測(cè)，從而早期提高診斷的準(zhǔn)確性。同時(shí)還可以為抗Αβ藥物研究和治療提供評(píng)價(jià)依據(jù)。目前比較有潛力的幾個(gè)配體，大都是基于剛果紅、硫黃素(Τ或S)的結(jié)構(gòu)改造，例如["C]PIB(Mathis，Wang et al. 2003. 46 :2740-54 ；Wang，Klunk et al. 2004. 24 :55-62 ； Klunk，Lopresti et al. 2005. 25 10598-606.) > [123I] IMPY (Zhuang, Kung et al. 2003. 46 237-43. ；Cai，Chinet al. 2004. 47 :2208-18.)、[123I] IBOX (Zhuang, Kung et al. 2001. 28 887-94. )、[18F]FDDNP(Shoghi-Jadid，Small et al. 2002. 10 :24-35. ；Nordberg 2004. 3 519-27.), [11C] SB-13 (Verhoeff, Wilson et al. 2004. 12 :584-595. ；Zhang, Oya et al. 2005. 48 :5980-8.)、[11C] -BF-227 (Okamura, Suemoto et al. 2005. 25 :10857-62 ；Kudo, Okamura et al. 2007. 48 :553-61.)，其中[WF]FDDNP、[11C]PIB、["C]SB_13、[11C]-BF-227 等已進(jìn)入臨床研究(Shoghi-Jadid, Small et al. 2002. 10 :24-35. ；Klunk, W. Ε.，H. Engler, et al. (2004). 55(3) :306-19. ；Verhoeff, N. P. L. G.，A.A.Wilson，et al. (2004). 12(6) 584-595. ；Kudo, Okamura et al. 2007. 48 :553-61. ；Nordberg, A. 2007. 20 :398-402.)。目前已報(bào)道的靶向淀粉樣蛋白沉積物的配體大致有以下幾類
1.剛果紅和柯胺G的類似物
權(quán)利要求
1.一種苯并噻唑類衍生物，其特征在于指的是通式(I)的化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯并噻唑類衍生物，優(yōu)選以下基團(tuán)Y為C或N，R1、R4 優(yōu)選 H、F、Cl、Br、I、OH、OC1-C12 烷基，R2, R3 優(yōu)選 OH、0Ra、0 (CH2) n0R\ - (OCH2CH2) n0Ra、-0 (CH2) nNRaRb、NH2, NHR\ NRaRb, -C00H,R5, R6 優(yōu)選 OH、0Ra、NH2, NHRa、NRaRb, C00H、COORa,其中Ra、Rb獨(dú)立地表示C1-C6烷基或-(CH2)n-苯基，η為1_6。
3.—種如權(quán)利要求1所述的苯并噻唑類衍生物的用途，其特征是在制備預(yù)防和治療 β-淀粉樣蛋白聚集或沉積疾病藥物中的應(yīng)用。
4.一種如權(quán)利要求1所述的苯并噻唑類衍生物的用途，其特征是用放射性同位素標(biāo)記后作為β-淀粉樣蛋白的聚集或沉積物的顯像劑的用途。
5.一種苯并噻唑類衍生物，其特征在于指的是通式(II)的化合物，
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種苯并噻唑類衍生物，優(yōu)選以下基團(tuán) Y為C或N，R1、R4 優(yōu)選 H、F、Cl、Br、I、OH、OC1-C12 烷基，R2, R3 優(yōu)選 OH、0Ra、0 (CH2) n0R\ - (OCH2CH2) n0Ra、-0 (CH2) nNRaRb、NH2, NHR\ NRaRb, -C00H, R5, R6 優(yōu)選 OH、0Ra、NH2, NHRa、NRaRb, C00H、COORa,其中Ra、Rb獨(dú)立地表示C1-C6烷基或-(CH2)n-苯基，η為1_6。
7.—種如權(quán)利要求5所述的苯并噻唑類衍生物的用途，其特征是在制備預(yù)防和治療 β-淀粉樣蛋白聚集或沉積疾病藥物中的應(yīng)用。
8.—種如權(quán)利要求5所述的苯并噻唑類衍生物的用途，其特征是用放射性同位素標(biāo)記后作為β-淀粉樣蛋白的聚集或沉積物的顯像劑的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了通式(I)-(II)的苯并噻唑類化合物或其藥用可接受的鹽，對(duì)β-淀粉樣蛋白聚集沉積具有抑制和顯像作用。當(dāng)作為顯像劑使用時(shí)，需使用合適的放射性同位素或適用于磁共振檢測(cè)的造影劑對(duì)其進(jìn)行標(biāo)記。該化合物的用途是在制備預(yù)防和治療包括阿爾茨海默病在內(nèi)的藥物中的應(yīng)用，所述的顯像劑是作為β-淀粉樣蛋白的聚集或沉積物的顯像劑。
文檔編號(hào)A61K31/655GK102558091SQ20111043446
公開(kāi)日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2011年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月22日
發(fā)明者周琳, 潘見(jiàn), 甘昌勝 申請(qǐng)人:合肥工業(yè)大學(xué)