專利名稱：一種以茚酮和吩噻嗪為骨架結(jié)構(gòu)的雜二聯(lián)體化合物及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類以茚酮和吩噻嗪為母核的雜二聯(lián)體類化合物及其合成方法，該類化合物具有膽堿酯酶抑制活性，用于阿爾茨海默病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療。
背景技術(shù)：
阿爾茨海默病(Alzheimer’ s Disease, AD)是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，主要臨床表現(xiàn)為認知功能障礙和記憶力衰退、性格和行為改變、判斷力下降、生活自理能力喪失等，嚴重影響著人類的身體健康和生活質(zhì)量。目前在發(fā)達國家，AD已經(jīng)成為繼心臟病、腫瘤和中風(fēng)之后的第4大殺手。目前膽堿能神經(jīng)損傷假說被廣泛接受，AD患者腦內(nèi)明顯出現(xiàn)膽堿能神經(jīng)元丟失， 導(dǎo)致突觸部位的膽堿水平下降，影響人的短期注意力和記憶力，在AD發(fā)病中起重要作用。 而乙酰膽堿酯酶抑制劑(acetylcholinesterase inhibitor, AChEI)通過抑制乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase，AChE)的活性，恢復(fù)乙酰膽堿的正常水平，提高膽堿能神經(jīng)元的興奮性。制藥公司紛紛根據(jù)該假說進行AD治療藥物的開發(fā)，近10年來，在抗老年癡呆藥物的研究中最活躍、最有效的領(lǐng)域是乙酰膽堿酯酶抑制劑，在大規(guī)模、多中心、雙盲和安慰劑的對照實驗中，這類化合物對AD病人的認知能力以及生活質(zhì)量均有統(tǒng)計學(xué)顯著改善，而且AChE抑制劑的作用機理比較明確，因此，目前仍然是許多研究人員尋找治療老年癡呆新藥的目標物。
權(quán)利要求
1. 一種以茚酮和吩噻嗪為骨架結(jié)構(gòu)的雜二聯(lián)體化合物或其藥用可接受的鹽，其特征在于是以下結(jié)構(gòu)式(I)所示的化合物或其藥用鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，禮、&選自-OH、-0CH3、-NH2,-NHRa、-NRaRb ；當 R3 = & = H，R4, R6 優(yōu)選鹵素、-OH、-0Ra、-NH2, _NHRa、-NRaRb ；當 R4 = K = H，R3> R5 優(yōu)選-H、鹵素、-OH、-0R\ -C00H、-NH2, _NHRa、-NRaRb, -CF3> -CN ；其中Ra和Rb獨立地表示氫、C1-C6烷基或-(CH2)m-苯基，m為1_7。
3.如通式(I)所示的化合物或其藥用可接受的鹽、酯、酰胺、前藥的用途，其特征在于 在制備預(yù)防和治療包括阿爾茨海默癥在內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物中的應(yīng)用。
4.一種以茚酮和吩噻嗪為骨架結(jié)構(gòu)的雜二聯(lián)體化合物或其藥用可接受的鹽，其特征在于是以下結(jié)構(gòu)式(II)所示的化合物或其藥用鹽
5.如權(quán)利要求3所述的化合物，禮、&選自-OH、-OCH3>-NH2, -NHRa、-NRaRb ； 當 R3 = & = H，R4, R6 優(yōu)選鹵素、-OH、-0Ra、-NH2, _NHRa、-NRaRb ；當 R4 = K = H，R3> R5 優(yōu)選-H、鹵素、-OH、-0R\ -C00H、-NH2, _NHRa、-NRaRb, -CF3> -CN ； 其中Ra和Rb獨立地表示氫、C1-C6烷基或-(CH2)m-苯基，m為1_7。
6.如通式(II)所示的化合物或其藥用可接受的鹽、酯、酰胺、前藥的用途，其特征在于在制備預(yù)防和治療包括阿爾茨海默癥在內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種如通式(I)和(II)所示的以茚酮和吩噻嗪為骨架結(jié)構(gòu)的雜二聯(lián)體類化合物，該化合物具有抑制膽堿酯酶的生物活性，可用于制備預(yù)防和治療包括阿爾茨海默病在內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物。
文檔編號A61K31/5415GK102516200SQ20111041678
公開日2012年6月27日 申請日期2011年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月14日
發(fā)明者惠愛玲, 潘見, 甘昌勝 申請人:合肥工業(yè)大學(xué)