專利名稱：和厚樸酚在制藥中的應(yīng)用及治療Ⅱ型糖尿病的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及和厚樸酚的應(yīng)用，具體而言，涉及和厚樸酚的在制藥中的應(yīng)用及治療 II型糖尿病的藥物。
背景技術(shù)：
隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展和物質(zhì)生活水平提高，肥胖的發(fā)病率明顯升高。1992至2002年 10年間，我國居民的超重率和肥胖率分別上升了 38. 6%和80. 6%。2002年我國的肥胖發(fā)生率接近25%，而且呈迅速增長趨勢。肥胖與II型糖尿病等多種疾病的發(fā)病相關(guān)。
目前，以肥胖為主要誘因引發(fā)的II型糖尿病的病理核心在于胰島素抵抗，改善胰島素抵抗可有效降低II型糖尿病患者血糖。雖然已有基于改善胰島素抵抗治療II型糖尿病的藥物應(yīng)用于臨床，但是已經(jīng)上市的改善胰島素抵抗的治療藥物品種有限，毒副作用和其它不良反應(yīng)嚴(yán)重，而且已上市的藥物在降低血糖的同時(shí)，并不能減輕肥胖。這是目前已有基于改善胰島素抵抗機(jī)理治療糖尿病藥物的主要缺陷和不足。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在提供一種和厚樸酚的在制藥中的應(yīng)用及治療II型糖尿病的藥物，以解決現(xiàn)有技術(shù)中治療糖尿病的藥物對(duì)人體具有嚴(yán)重副作用或會(huì)引起其它不良反應(yīng)，以及在降低血糖的同時(shí)，并不能減輕肥胖的技術(shù)問題。
為了實(shí)現(xiàn)上述目的，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供和厚樸酚在制備用于治療II型糖尿病、脂質(zhì)代謝紊亂的肥胖癥、或與胰島素抵抗相關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
進(jìn)一步地，其中胰島素抵抗相關(guān)的疾病選自機(jī)體對(duì)胰島素敏感性降低。
進(jìn)一步地，其中和厚樸酚來自于厚樸提取物，或化學(xué)合成。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供一種治療II型糖尿病的藥物，包括治療有效量的和厚樸酚。
進(jìn)一步地，該藥物包括藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或佐劑。
進(jìn)一步地，該藥物的劑型選自粉劑、注射劑、膠囊、片劑、口服液、貼片。
進(jìn)一步地，該藥物的劑型為緩釋劑型。
進(jìn)一步地，該藥物的劑型為立即釋放劑型。
進(jìn)一步地，該藥物的劑型為腸溶劑型。
進(jìn)一步地，該藥物的劑型為可計(jì)量注射劑型。
細(xì)胞水平機(jī)理研究表明，由于和厚樸酚是PPARa / y雙重激動(dòng)劑，因此，和厚樸酚既可以改善脂質(zhì)代謝紊亂，減輕體重，同時(shí)又可以改善胰島素抵抗，降低血糖。和厚樸酚通常是作為抗菌和治療消化道類疾病的藥物在臨床上應(yīng)用，并且未發(fā)現(xiàn)其具有嚴(yán)重副作用和其它不良反應(yīng)，將其作為治療糖尿病相關(guān)的藥物，也是安全可靠的。
具體實(shí)施方式
需要說明的是，在不沖突的情況下，本發(fā)明中的實(shí)施例及實(shí)施例中的特征可以相互組合。下面將結(jié)合實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來詳細(xì)說明本發(fā)明。
本發(fā)明首先通過體外細(xì)胞系篩選證明和厚樸酚是PPAR α / Y雙重激動(dòng)劑。在此基礎(chǔ)上，通過國際公認(rèn)的自發(fā)性KKAy II型糖尿病小鼠模型，證明體內(nèi)活性。KKAy II型糖尿病小鼠模型是目前世界上公認(rèn)的篩選治療II型糖尿病的最佳動(dòng)物模型。本發(fā)明用該動(dòng)物模型進(jìn)行主要藥效學(xué)研究，結(jié)果表明和厚樸酚的具有降糖和減輕體重的作用。因此和厚樸酚可以用于制備治療II型糖尿病的藥物及制備治療伴有II型糖尿病和脂質(zhì)代謝紊亂的肥胖癥的藥物。具體藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)如下
實(shí)驗(yàn)?zāi)康?br> 給予KKAy小鼠高脂飼料造成II型糖尿病模型，考察和厚樸酚以及厚樸提取物對(duì)II 型糖尿病小鼠的降血糖作用。
受試樣品
和厚樸酚及厚樸提取物均由中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院提供。
和厚樸酚Honokiol，Carbosynth,批號(hào)FH097661101 ；設(shè)置低、中和高三個(gè)劑量組，給藥濃度分別為25mg/kg、50mg/kg和100mg/kg。配制時(shí)，用含5%乙醇的CMCNa溶液 (羧甲基纖維素鈉溶液，濃度為0. 5% )配制成濃度分別為2. 5mg/ml、5mg/ml和10mg/ml的混懸液。
厚樸提取物給藥濃度為100mg/kg，由于該提取物較難溶于水而易溶于乙醇，所以配制時(shí)先將厚樸提取物溶于無水乙醇，再將該溶液緩慢滴入混懸的CMCNa溶液(濃度為 0.5% )中混勻。終溶液中乙醇濃度為5%，厚樸提取物濃度為10mg/ml。
對(duì)照藥物
ik 口比 Il"歹Ij Sl (Pioglitazone Hydrochloride) ^ 自 Santa Cruz Biotechnology，批號(hào)sc_204848A ；給藥濃度為10mg/kg。配制時(shí)，用含5%乙醇的CMCNa溶液(濃度為0. 5% )配制成濃度為lmg/ml的混懸液。
受試動(dòng)物
來源、種系、品系SPF級(jí)KKAy小鼠，C57bl/6J均由北京華阜康生物科技股份有限公司提供。
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物質(zhì)量合格證SCXK (京)2009-0004，合格證編號(hào)0237501
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用許可證SYXK (軍)2007-030
周齡均8-10W
性別均雌性
動(dòng)物數(shù)=KKAy小鼠每組10只，共70只；C57bl/6J 10只。
實(shí)驗(yàn)設(shè)備與試劑
ACXU-CHEK Advantage血糖檢測系統(tǒng)，羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司；
甲醛，南京寧誠化學(xué)藥品試劑有限公司，批號(hào)20100518。
實(shí)驗(yàn)條件
70只SPF級(jí)自發(fā)性II型糖尿病KKAy小鼠單籠喂養(yǎng)于SPF級(jí)實(shí)驗(yàn)室中，飼以KKAy 小鼠專用的高脂飼料(購于北京華阜康生物科技股份有限公司)，自由進(jìn)食飲水。同周齡的10只C57bl/6J小鼠飼以普通鼠料，自由進(jìn)食飲水。保持環(huán)境溫度20 25°C，濕度40 70%。
組別及給藥方案
70只KKAy造模成功后隨機(jī)平均分為7組，組別與給藥方案如下
模型組灌胃給予無菌水，0. lml/10g · BW，每天1次，持續(xù)35天；
溶媒組灌胃給予含5%乙醇的CMCNa溶液(濃度為0. 5% )，0. lml/10g · BW，每天1次，持續(xù)35天；
吡格列酮(Pioglitazone)組灌胃給予lmg/ml的鹽酸吡格列酮(Pioglitazone Hydrochloride)混懸液，0. lml/10g · BW，每天 1 次，持續(xù) 35 天；
厚樸提取物組灌胃給予10mg/ml的厚樸提取物溶液，0. lml/10g · Bff,每天1次，持續(xù)35天；
和厚樸酚低劑量組灌胃給予2. 5mg/ml的和厚樸酚混懸液，0. lml/10g · BW，每天 1次，持續(xù)35天；
和厚樸酚中劑量組灌胃給予5mg/ml的和厚樸酚混懸液，0. lml/10g · Bff,每天1 次，持續(xù)35天；
和厚樸酚高劑量組灌胃給予10mg/ml的和厚樸酚混懸液，0. lml/10g · BW，每天1 次，持續(xù)35天；
外加正常組做對(duì)照
正常組灌胃給予無菌水，0. lml/10g · BW，每天1次，持續(xù)35天；
實(shí)驗(yàn)方法
1模型的篩選
KKAy小鼠飼以專用的高脂飼料，飼養(yǎng)過程中每周抽樣測隨機(jī)血糖，待隨機(jī)血糖彡13. 9mmol/L視為糖尿病造模成功。
2分組與給藥
見組別與給藥方案。
3觀測指標(biāo)
給藥時(shí)，每周測體重2次，每給藥1周后測量血糖一次。末次給藥后，測量體重、血糖值。末次給藥后第二天，禁食池，做小鼠的糖耐量實(shí)驗(yàn)，即測定血糖值(Omin)，灌服劑量為2. 5g/kg葡萄糖溶液，隨后測定60min，120min血糖值，并計(jì)算曲線下面積(AUC)，AUC = l/2(0h+lh)*0. 5+1/2 (lh+2h)*l. 5。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，取血分離血清并測定血清中胰島素含量。 取胰腺，胰腺用4%福爾馬林固定做病理檢測。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論
實(shí)驗(yàn)結(jié)果見附表1，和厚樸酚對(duì)II型糖尿病KKAy小鼠體重的影響；表2，和厚樸酚對(duì)II型糖尿病KKAy小鼠血糖值的影響；表3和厚樸酚對(duì)II型糖尿病KKAy小鼠糖耐量的影響。
權(quán)利要求
1.和厚樸酚在制備用于治療II型糖尿病、脂質(zhì)代謝紊亂的肥胖癥、或與胰島素抵抗相關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中與所述胰島素抵抗相關(guān)的疾病為導(dǎo)致機(jī)體對(duì)胰島素敏感性降低的疾病。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述和厚樸酚來自于厚樸提取物或化學(xué)合成。
4.一種治療II型糖尿病的藥物，其特征在于，包括治療有效量的和厚樸酚。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物，其特征在于，進(jìn)一步包括藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或佐劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物，其特征在于，所述藥物的劑型選自粉劑、注射劑、膠囊、 片劑、口服液、貼片。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物，其特征在于，所述藥物的劑型為緩釋劑型。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物，其特征在于，所述藥物的劑型為立即釋放劑型。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物，其特征在于，所述藥物的劑型為腸溶劑型。
10.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物，其特征在于，所述藥物的劑型為可計(jì)量注射劑型。
全文摘要
本發(fā)明公開了和厚樸酚在制藥中的應(yīng)用及治療Ⅱ型糖尿病的藥物。提供了和厚樸酚在制備用于治療Ⅱ型糖尿病、脂質(zhì)代謝紊亂的肥胖癥、或與胰島素抵抗相關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。由于和厚樸酚是PPARα/γ雙重激動(dòng)劑。因此，和厚樸酚既可以改善胰島素抵抗，降低血糖，同時(shí)又可以改善脂質(zhì)代謝紊亂，減輕體重。
文檔編號(hào)A61P3/04GK102512403SQ201110403170
公開日2012年6月27日 申請日期2011年12月6日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月6日
發(fā)明者王建農(nóng) 申請人:中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院