專利名稱：一種復(fù)方雷米普利納米乳抗高血壓藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種抗高血壓藥物復(fù)方雷米普利的新劑型，特別涉及一種復(fù)方雷米普利納米乳抗高血壓藥物。
背景技術(shù)：
雷米普利(ramipril)，化學(xué)名稱(S)-2-[N_(l-乙氧羰基-3-苯基-丙基)丙氨?；鵠-2-氮雜二環(huán)[3. 3. 0]辛烷-3-羧酸，分子式=C23H32N2O5,分子量416. 50。 CAS號87333-19-5?；瘜W(xué)性質(zhì)白色或類白色結(jié)晶性粉末。熔點107. 0-110. 0°C。雷米普利是一個前體藥物，從胃腸道吸收后在肝臟水解生成有活性的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑——雷米普利拉，是強(qiáng)效和長時間作用的ACE抑制劑。服用雷米普利會導(dǎo)致血漿腎素活性的升高，和血管緊張素II及醛固酮血漿濃度的下降。因為血管緊張素 II的減少，ACE抑制劑可導(dǎo)致外周血管擴(kuò)張和血管阻力下降，從而產(chǎn)生有益的血流動力學(xué)效應(yīng)。有證據(jù)顯示，組織ACE，尤其是血管系統(tǒng)-而不是循環(huán)中的ACE，是決定血流動力學(xué)效應(yīng)的主要因素。同激肽酶II 一樣，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶也能降解緩激肽。有證據(jù)顯示，雷米普利拉弓I 起的ACE抑制，對激肽釋放酶-激肽-前列腺素系統(tǒng)能產(chǎn)生某些效應(yīng)。有人推測這一機(jī)制參與了雷米普利的降壓和代謝作用。雷米普利口服給藥后能被迅速地從胃腸道吸收，在1小時之內(nèi)即可達(dá)到血漿峰濃度。其活性代謝產(chǎn)物-雷米普利拉的峰值血漿濃度出現(xiàn)在用藥后的2-4小時以內(nèi)。雷米普利拉的血漿峰濃度以多相方式下降。如雷米普利5-10mg每日1次給藥，經(jīng)數(shù)日后雷米普利拉的有效半衰期是13-17小時；以較低的劑量(雷米普利1.25-2. 5mg)給藥時，有效半衰期明顯延長。這種差異與極低血漿濃度時觀察到的雷米普利拉的濃度時間曲線的長終末相有關(guān)。這一終末相不依賴于藥物劑量，提示同雷米普利拉結(jié)合的酶的作用是可飽和的。雷米普利幾乎能被完全地代謝，其代謝產(chǎn)物主要從腎臟排泄(大約60%從尿中排泄，40%從糞便排泄)。除其活性代謝產(chǎn)物-雷米普利拉以外，其它沒有活性的代謝產(chǎn)物包括二酮哌嗪酯、二酮哌嗪酸及其耦合物。是治療高血壓的極佳藥物。胼屈嗪(Hydralazine)是一種直接作用于動脈和小動脈平滑肌的抗高血壓藥。它通過舒張血管平滑肌，使外周阻力降低，從而達(dá)到降低血壓的目的。單獨使用效果不甚好， 且易引起副反應(yīng)，故多與利血平、氫氯噻嗪、等合用，以增加療效。胼屈嗪的作用機(jī)制尚未完全闡明。可能的作用機(jī)制包括干擾第二信使三磷酸肌醇作用，限制平滑肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)的鈣離子釋放；作為一氧化氮供體；激活缺氧誘導(dǎo)激活因丁寸。賴諾普利(Lisinopril)，化學(xué)名N- {N- [ (S)羧基_3_苯丙基]_L_賴氨酰}-L-脯氨酸二水合物；分子式C21H31N305*2H20 ；分子量441. 53。賴諾普利是新一代血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑。它可抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)， 后者可催化血管緊張素I轉(zhuǎn)換為血管緊張素II。血管緊張素II可刺激腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮。抑制ACE可使血管緊張素II濃度降低從而使升壓作用及醛固酮分泌下降。后者的降低導(dǎo)致血清鉀的升高。賴諾普利主要通過抑制腎素一血管緊張素一酸固酮系統(tǒng)降低血壓， 同時賴諾普利亦對低腎素性高血壓有降壓作用?，F(xiàn)在市場上已有如雷米普利片劑的降壓藥物，雖然口服后能迅速從胃腸道吸收， 但吸收不完全，另外片劑中藥物的溶出速率慢，生物利用度差，再加上雷米普利本身作用緩慢，使得雷米普利的藥效無法迅速得到利用。

發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷與不足，本發(fā)明的目的在于提供一種分布均勻，穩(wěn)定性好，生物利用度高的復(fù)方雷米普利納米乳抗高血壓藥物。實現(xiàn)上述發(fā)明目的的技術(shù)方案是一種復(fù)方雷米普利納米乳抗高血壓藥物，由下列質(zhì)量百分比的原料組成
雷米普利1% -25%胼屈嗪0. 1% -25%賴諾普利0. 1% -25%表面活性劑或/和助表面活性劑10% -55%
油5%-30%，
其余成分為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%。所述的表面活性劑用非離子表面活性劑聚氧乙烯40氫化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、吐溫80或泊洛沙姆188或與span80的混合物。所述的油是肉豆蔻酸異丙酯、辛酸丙二醇酯、乙酸乙酯、苯甲酸甲酯或苯甲酸乙酯中的任意一種或集中的混合物。為了達(dá)到更好的效果，本發(fā)明在上述表面活性劑中加入助表面活性劑乙醇、1， 2-丙二醇、卡必醇或聚乙二醇400中的任一種或集中的混合物，助表面活性劑占表面活性劑和助表面活性劑之和的_50%。本發(fā)明選用的表面活性劑為非離子表面活性劑聚氧乙烯40氫化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、吐溫80、泊洛沙姆188或spanSO，這些表面活性劑對人體低毒、安全、無刺激。本發(fā)明選用的油是肉豆蔻酸異丙酯、辛酸丙二醇酯、乙酸乙酯、苯甲酸甲酯或苯甲酸乙酯，安全、無毒。本發(fā)明中助表面活性劑在雷米普利納米乳的構(gòu)建中同樣是很好的藥物助溶劑， 本發(fā)明在藥物中加入刺激性小的助表面如卡必醇、乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇或聚乙二醇 400，除了助溶作用外，助表面活性劑主要是為了調(diào)整表面活性劑的親水親油平衡值(HLB)， 使得油水界面張力進(jìn)一步降低，增大界膜的油水性和剛性。助表面活性劑摻入到界面膜中， 促進(jìn)曲率半徑很小膜的形成，擴(kuò)大雷米普利納米乳的乳區(qū)面積。本發(fā)明的雷米普利納米乳通過口服給藥，極大的提高了藥物的溶解度和滲透性， 減少藥物在體內(nèi)的首過效應(yīng)，促進(jìn)藥物的胃腸道吸收。雷米普利在水中極難溶解，使人體對藥物的轉(zhuǎn)運及吸收變得困難，納米乳基質(zhì)為雷米普利提供了良好的溶解環(huán)境。口服時可經(jīng)淋巴吸收，克服首過效應(yīng)和分子通過胃腸道時的屏障。
本發(fā)明的復(fù)方雷米普利納米乳與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點
1.本發(fā)明的雷米普利抗高血壓納米乳的藥物粒徑在粒徑69. 6 118.4 nm，平均粒徑 87. 6 nm，是將雷米普利溶于油相，加入表面活性劑(或和助表面活性劑)后，用溶解胼屈嗪和賴諾普利的蒸餾水滴定到均勻、透明的納米乳體系。2.本發(fā)明的復(fù)方雷米普利抗高血壓納米乳分布均勻，體系透明、穩(wěn)定性好，有較低的表面張力，油包水型納米乳具有良好的流動性。3.本發(fā)明的復(fù)方雷米普利抗高血壓納米乳將不同治療途徑的三種抗高血壓藥物通過納米乳劑型結(jié)合在一起，降低了服用者的耐藥性。并且服用簡單方便，通過一次服用即可將三種藥物同時攝入。4.本發(fā)明的復(fù)方雷米普利抗高血壓納米乳給藥后迅速被網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞吞噬，使藥物迅速起效，并維持恒定的血藥濃度及藥理效應(yīng)，提高雷米普利的生物利用度，減少藥物的用量和使用次數(shù)。5.本發(fā)明的復(fù)方雷米普利抗高血壓納米乳制備方法簡單，藥效穩(wěn)定，耗能低。


圖1本發(fā)明復(fù)方雷米普利納米乳的透射電鏡圖。圖2本發(fā)明復(fù)方雷米普利納米乳的馬爾文粒度分析儀檢測圖。
具體實施例方式
以下通過發(fā)明人給出具體制備方法實施例及使用藥效試驗來進(jìn)一步說明本發(fā)明藥物的效果。試驗例1復(fù)方雷米普利納米乳抗高血壓藥物粒徑大小分析
本發(fā)明經(jīng)透射電子顯微鏡檢測(圖1 )，液滴呈類球形，分散性好，無粘連。經(jīng)馬爾文粒度分析儀檢測(圖2)其粒徑分布在69. 6 118. 4 nm,平均粒徑87. 6 nm。試驗例2本發(fā)明復(fù)方雷米普利納米乳抗高血壓藥物穩(wěn)定性分析
通過以下離心試驗、光穩(wěn)定性試驗、溫度穩(wěn)定性試驗等觀察本發(fā)明復(fù)方雷米普利納米乳抗高血壓藥物的穩(wěn)定性，觀察本發(fā)明是否有分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。1.高速離心試驗
取適量制備好的本發(fā)明復(fù)方雷米普利納米乳抗高血壓藥物于離心管中，以10 OOOOr/ min的轉(zhuǎn)速離心20 min，離心試驗后，本發(fā)明雷米普利納米乳抗高血壓藥物依然保持離心前的澄清透明，未見分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。2.光穩(wěn)定性試驗
將適量制備好的復(fù)方雷米普利納米乳抗高血壓藥物裝入透明好的無色、透明玻璃瓶中，密封，放置于正常光照條件下10山分別于1(1、2(1、4(1、6(1、8(1、10(1取樣觀察。結(jié)果表明復(fù)方雷米普利納米乳抗高血壓藥物每份樣品均保持澄清透明，未見分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。3.溫度穩(wěn)定性試驗
將適量制備好的復(fù)方雷米普利納米乳抗高血壓藥物裝入透明好的無色、透明玻璃瓶中，密封，放置于4°C、室溫(25°C)和40°C三中溫度條件下留樣考察各30d，每隔5d取樣觀察。結(jié)果表明，復(fù)方雷米普利納米乳抗高血壓藥物在此三種溫度條件下均保持澄清透明，未見分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。4.長期穩(wěn)定性試驗
將3批復(fù)方雷米普利納米乳抗高血壓藥物密封于棕色玻璃瓶內(nèi)，置于(25士幻°C、相對濕度(60 士 5)%條件下12個月，分別于0、3、6、9和12個月時取樣，考察納米乳的性狀及含量變化，并參考文獻(xiàn)統(tǒng)計分析方法，計算復(fù)方雷米普利納米乳抗高血壓藥物的有效期。試驗結(jié)果表明在長期試驗條件下，復(fù)方雷米普利納米乳抗高血壓藥物的外觀一直保持澄明、均一，未見分層、色變、絮凝和破乳等現(xiàn)象；體系中的復(fù)方雷米普利含量隨時間延長而逐漸降低，其含量一時間變化曲線提供的線性回歸方程，計算出雷米普利納米乳抗高血壓藥物的有效期為22. 62個月。試驗例3大鼠尾部測壓法測定復(fù)方雷米普利納米乳抗高血壓藥物的藥效(與市售雷米普利片對比)
SHR大鼠18只隨機(jī)分為3組，每組6只，分別設(shè)為SHR陽性對照組、雷米普利片干預(yù)組、復(fù)方雷米普利納米乳干預(yù)組分別給予雷米普利片溶液、復(fù)方雷米普利納米乳各20 mg/ kg-d,溶于飲水中，均從飲水中給藥，1次/d，連續(xù)14周。WKY6只為正常對照組，對照組不給藥物，飲水不限。測量各組大鼠尾動脈血壓。鼠齡為6周時(即用藥前)測壓1次，鼠齡7周(用藥后1周)測壓1次，以后每隔兩周測1次血壓，直到實驗結(jié)束。結(jié)果見表1。表1各組大鼠SBP的比較(χ士 s，n=6)
權(quán)利要求
1. 一種雷米普利納米乳抗高血壓藥物，其特征在于，由下列質(zhì)量百分比的原料組成其余成分為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100% ；所述的油是肉豆蔻酸異丙酯、辛酸丙二醇酯、乙酸乙酯、苯甲酸甲酯或苯甲酸乙酯中的任意一種；所述的表面活性劑是聚氧乙烯40氫化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、吐溫80或泊洛沙姆188中的任意一種；所述的助表面活性劑是卡必醇、無水乙醇、1，2-丙二醇或丙三醇中的任意一種或幾種雷米普利胼屈嗪賴諾普利1% -25% 0. 1% -25% 0. 1% -25% 10% -55% 5% -30%,表面活性劑或/和助表面活性劑油的混合。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種水包油型復(fù)方雷米普利納米乳，由雷米普利1％-25％，肼屈嗪0.1％-25％，賴諾普利0.1％-25％，表面活性劑10％-55％、油5％-30％，其余成分為蒸餾水，上述成分的質(zhì)量百分比之和為100%。該納米乳乳滴顆粒小、分布均勻、粘度小、流動性好，具有抗高血壓能力，增強(qiáng)了雷米普利的溶解度，提高了雷米普利的生物利用度和藥物穩(wěn)定性，延緩其在體內(nèi)的代謝時間，更由于綜合了肼屈嗪和賴諾普利，使其能夠綜合解決高血壓問題。復(fù)方雷米普利納米乳減少了藥物的輔料用量，降低藥物對身體的毒性并降低了生產(chǎn)成本，且制備方法簡單、耗能低。
文檔編號A61K31/502GK102423483SQ20111037808
公開日2012年4月25日 申請日期2011年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月24日
發(fā)明者孫江宏, 張小華, 歐陽五慶, 袁天罡, 鄭星星 申請人:西北農(nóng)林科技大學(xué)