專利名稱：激酶抑制劑及治療相關(guān)疾病的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本說明書描述的是(氨基苯基氨基)嘧啶基苯甲酰胺類化合物的分子結(jié)構(gòu)，及其合成方法，以及使用該類化合物抑制激酶的方法和對(duì)B細(xì)胞有關(guān)的疾病的治療。
背景技術(shù)：
激酶的作用機(jī)理是從高能供體分子(如ATP)轉(zhuǎn)移磷酸基團(tuán)到特定的分子，這一過程稱之為磷酸化。蛋白激酶通過磷酸化來改變特定蛋白的活性，從而控制并調(diào)節(jié)蛋白相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)和對(duì)細(xì)胞其他作用。由于蛋白激酶在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的重要作用，利用小分子化合物對(duì)于特定激酶的選擇性，有助于深入了解細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)過程。同時(shí)小分子化合物通過調(diào)節(jié)激酶的活性來控制 細(xì)胞的功能，使蛋白激酶在臨床疾病的治療中成為良好的藥物靶點(diǎn)。布魯頓酪氨酸激酶(Bruton，s tyrosine kinase, Btk),是非受體酪氨酸激酶Tec家族的成員。Btk在造血細(xì)胞中(除T淋巴細(xì)胞和原生質(zhì)細(xì)胞)起到了關(guān)鍵的信息傳導(dǎo)作用，尤其是在自身免疫和炎性疾病發(fā)病機(jī)制中起重要作用的B細(xì)胞。Btk對(duì)許多重大的疑難疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，淋巴瘤，和白血病顯示了良好的臨床療效。Btk在B細(xì)胞的發(fā)育，分化，繁殖，激活和存活的過程中起到了關(guān)鍵作用。Btk對(duì)B細(xì)胞的作用是通過控制B細(xì)胞受體(B-cell receptor,BCR)信號(hào)傳導(dǎo)通路得以實(shí)現(xiàn)的。Btk位于BCR的緊接下游。在BCR的刺激下，Btk將信號(hào)傳導(dǎo)至下游，經(jīng)過一系列的信號(hào)傳導(dǎo)，最終導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的鈣動(dòng)員和蛋白激酶C的激活。X-相連丙種球蛋白血癥(又稱為布魯頓綜合癥，XLA)是一種罕見的遺傳疾病。這些XLA患者體內(nèi)無法產(chǎn)生成熟的B細(xì)胞。正常的B細(xì)胞通過制造抗體(稱為免疫球蛋白)用以抵抗外部的感染。因?yàn)槿狈細(xì)胞和抗體，XLA患者會(huì)容易出現(xiàn)嚴(yán)重甚至致命的感染。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致阻止B細(xì)胞發(fā)育的直接原因是Btk的基因突變。從而證實(shí)了 Btk在正常B細(xì)胞的發(fā)育和功能中發(fā)揮了極其重要的作用。Btk在B細(xì)胞有關(guān)的癌癥中成為令人注目的藥物靶點(diǎn)，尤其對(duì)B細(xì)胞淋巴瘤和白血病。細(xì)胞需要BCR的信號(hào)得以生長(zhǎng)和繁殖。由于Btk是BCR信號(hào)通路中的不可缺少的主要成員。Btk抑制劑會(huì)阻斷BCR信號(hào)并誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。目前有兩個(gè)Btk抑制劑在美國(guó)進(jìn)入臨床治療慢性淋巴細(xì)胞白血病(Chronic lymphocytic leukemia, Cll)和小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(small lymphocytic lymphoma, SI I):PCI_32765 (臨床二期)和 AVL-292 (臨床一期)。(參見 SE Herman 等(2011),Blood 117(23):6287-96)。Btk 還與急性淋巴細(xì)胞白血病相關(guān)。急性淋巴細(xì)胞白血病是兒童中最常見的癌癥，并在成年患者中有不良的預(yù)后。遺傳分析發(fā)現(xiàn)在所有類型的白血病中，均顯示BTK表達(dá)的缺陷。有缺陷的Btk對(duì)白血病細(xì)胞有保護(hù)作用，使其免受細(xì)胞凋亡。Btk還是自身免疫性疾病治療的靶點(diǎn)。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種慢性的自身免疫性疾病。Btk是B細(xì)胞的BCR信號(hào)和骨髓細(xì)胞的FC-Y信號(hào)的重要組成部分。Btk抑制劑預(yù)計(jì)將減少自身免疫性疾病的兩個(gè)主要組成部分:由B細(xì)胞產(chǎn)生的致病性的自身抗體和髓細(xì)胞產(chǎn)生的促炎癥細(xì)胞因子。在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，證實(shí)了 Btk抑制劑可以有效地減少自身抗體和促炎癥細(xì)胞因子。在膠原蛋白誘導(dǎo)患關(guān)節(jié)炎的老鼠中，Btk抑制劑減少了自身抗體在體內(nèi)的水平，有效地控制了疾病。這些結(jié)果對(duì)于Btk在B細(xì)胞或骨髓細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的疾病過程中的功能有了新的認(rèn)識(shí)，并提供了一個(gè)針對(duì)Btk治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎令人信服的理由。(參見LAHonigberg等(2010)，Proc Natl Acad Sci USA107(29):13075-80o JA Di Paolo等(2011)，Nat Chem Biol 7(1):41-50.)Btk在炎性疾病的作用已經(jīng)通過大鼠嗜堿性自血病細(xì)胞(RBL-2H3)模型得到證明。RBL-2H3是研究肥大細(xì)胞炎性疾病的常見模型。肥大細(xì)胞富含嗜堿性顆粒，在免疫球蛋白E(IgE)-介導(dǎo)的過敏性反應(yīng)起主導(dǎo)作用。小分子干擾核糖核酸(small interfering RNA,siRNA)和LFM-A13( —個(gè)有效的Btk抑制劑)，可通過降低Btk的活性來降低肥大細(xì)胞引起的炎性反應(yīng):經(jīng)siRNA和LFM-A13處理的RBL-2H3肥大細(xì)胞中，所釋放的促炎調(diào)停劑——組胺的含量減少了 20-25%。文獻(xiàn)中還報(bào)道了 Btk在異種免疫性疾病和血栓栓塞疾病中作為治療的靶點(diǎn)。因此，本發(fā)明的目的在于提供一類新的用于治療自身免疫性疾病、異種免疫性疾病、炎性疾病、癌癥、或血栓栓塞疾病的化合物。

發(fā)明內(nèi)容
在本發(fā)明的一個(gè)方面中，提供了一種式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽:
權(quán)利要求
1.一種式(1)的化合物，或其藥用可接受的鹽:
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或其藥用可接受的鹽，其中 W 選自 H，乙基，-(NH-CO)n-L-L3, - (CO-NH)n_L_L3，和-(NH-CO)n-NH-L_L3，其中 L為鍵或亞乙烯基， L3為任選地被I或2個(gè)選自F，Cl，氨基，甲氧基，和CF3的取代基取代的環(huán)丙基，苯基，萘基，異噁唑基或苯并[d][l，3] 二氧雜環(huán)戊烯基，η為整數(shù)I。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或其藥用可接受的鹽，其中 X選自H，F(xiàn)，Cl，和甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或其藥用可接受的鹽，其中 R1和R2彼此獨(dú)立地，相同地或不同地，選自H，C(O)和S (O)2; L1和L2彼此獨(dú)立地，相同地或不同地，選自C2_3烯基，和甲基-NHC (O)-乙烯基； 前提是當(dāng)R1為H時(shí)，L1不存在，以及當(dāng)R2為H時(shí)，L2不存在。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或其藥用可接受的鹽，其中 W 選自 H，乙基，-(NH-CO)n-L-L3, - (CO-NH)n_L_L3，和-(NH-CO)n-NH-L_L3，其中 L為鍵或亞乙烯基， L3為任選地被I或2個(gè)選自F，Cl，氨基，甲氧基，和CF3的取代基取代的環(huán)丙基，苯基，萘基，異噁唑基或苯并[d][l，3] 二氧雜環(huán)戊烯基，η為整數(shù)1， X選自H，F(xiàn)，Cl，和甲基， R1和R2彼此獨(dú)立地，相同地或不同地，選自H，C(O)和S (O)2; L1和L2彼此獨(dú)立地， 相同地或不同地，選自C2_3烯基，和甲基-NHC (O)-乙烯基； 前提是當(dāng)R1為H時(shí)，L1不存在，以及當(dāng)R2為H時(shí)，L2不存在。
6.一種化合物，其選自:
7.一種藥用組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物和藥用可接受的賦形劑。
8.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療以下疾病或狀況的藥物中的用途:自身免疫性疾病、異種免疫性疾病、炎性疾病、癌癥、或血栓栓塞疾病。
全文摘要
本說明激酶抑制劑及治療相關(guān)疾病的方法描述的是(氨基苯基氨基)嘧啶基苯甲酰胺類化合物的分子結(jié)構(gòu)，及其合成方法，以及使用該類化合物抑制激酶的方法和對(duì)B細(xì)胞有關(guān)的疾病的治療。
文檔編號(hào)A61P29/00GK103073508SQ201110327240
公開日2013年5月1日 申請(qǐng)日期2011年10月25日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月25日
發(fā)明者潘崢?gòu)? 李錫濤 申請(qǐng)人:北京大學(xué)深圳研究生院