專利名稱：聯(lián)苯雙酯衍生物、制備方法及其在治療自身免疫性疾病中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及聯(lián)苯雙酯衍生物、制備方法及其在治療自身免疫性疾病中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
聯(lián)苯雙酯(4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-聯(lián)苯二甲酸甲酯)是人工合成的五味子丙素的類似物，經(jīng)藥理實(shí)驗(yàn)證明，有降低四氯化碳和硫代乙酰胺引起的小鼠高血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶作用，臨床上現(xiàn)已用于急慢性肝炎的治療。通過對(duì)聯(lián)苯雙酯的代謝進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)苯雙酯在胃腸道中并不被破壞，且吸收很少，只有20%左右。實(shí)驗(yàn)證明大鼠、小鼠、及正常人口服聯(lián)苯雙酯淀粉懸浮液或片劑后，生物利用度僅25 30%。臨床研究表明聯(lián)苯雙酯對(duì)肝臟中的谷丙轉(zhuǎn)氨酶有強(qiáng)大的抑制作用，故用藥后血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶可在短時(shí)間內(nèi)下降至正常，但血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶的正常并不代表肝臟病變的恢復(fù)或正常，病人應(yīng)按肝炎為治愈處理，所以病人在停藥后經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)“反跳”現(xiàn)象，不能達(dá)到很好的治愈效果。5-苯亞甲基-2，4-噻唑烷二酮類是我們先前研究具有治療重癥肝炎的一類化合物(發(fā)明專利5_苯亞甲基-2，4-噻唑烷二酮衍生物及其制備方法和用途，申請(qǐng)?zhí)?01010530519. 2)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明該化合物通過調(diào)動(dòng)機(jī)體特異性免疫功能發(fā)揮作用，抑制炎性細(xì)胞因子分泌，從而對(duì)肝細(xì)胞凋亡則起到保護(hù)作用。
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利用聯(lián)苯雙酯抗炎能力和5-苯亞甲基-2，4-噻唑烷二酮的顯著的保護(hù)肝細(xì)胞的作用，我們根據(jù)孿藥原理設(shè)計(jì)將這兩個(gè)化合物以酯鍵相連。一方面可以改善藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，提高生物利用度。另一方面藥物在體內(nèi)會(huì)被酶水解成這個(gè)兩個(gè)原型藥物。利用聯(lián)苯雙酯的高效降酶作用和5-苯亞甲基-2，4-噻唑烷二酮類化合物抑制肝損傷的作用，從而發(fā)揮協(xié)同作用，起到更好的治療效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的第一個(gè)技術(shù)問題是提供一類聯(lián)苯雙酯衍生物，結(jié)構(gòu)如式I所示
權(quán)利要求
1.聯(lián)苯雙酯衍生物，結(jié)構(gòu)如式I所示
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聯(lián)苯雙酯衍生物，其特征在于R1 R3為H、Cl C8烷基、Cl C8環(huán)烷基； R4 R5獨(dú)立的為H、Cl C8烷基、Cl C8環(huán)烷基、Cl C8環(huán)烷氧基、Cl C8烷氧基； R6 RlO獨(dú)立的為H、F、Br、Cl、Cl C8烷基、Cl C8環(huán)烷基、Cl C8環(huán)烷氧基、 Cl C8烷氧基、
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聯(lián)苯雙酯衍生物，其特征在于結(jié)構(gòu)如式II所示
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的聯(lián)苯雙酯衍生物，其特征在于R1 R3為H、Cl C8烷基、Cl C8環(huán)烷基； R4 R5獨(dú)立的為H、Cl C8烷基、Cl C8環(huán)烷基、Cl C8環(huán)烷氧基、Cl C8烷氧基； R6 R9獨(dú)立的為H、F、fc、Cl、Cl C8烷基、Cl C8環(huán)烷基、Cl C8環(huán)烷氧基、Cl CS烷氧基
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聯(lián)苯雙酯衍生物，其特征在于結(jié)構(gòu)如式III所示
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的聯(lián)苯雙酯衍生物，其特征在于R1 R3為Cl C8烷基、Cl C8環(huán)焼基；R4 R5獨(dú)立的為H、Cl C8烷基、Cl C8環(huán)烷基、Cl C8環(huán)烷氧基、Cl C8烷氧基;R6 R8、RlO獨(dú)立的為H、F、Br、Cl、Cl C8烷基、Cl C8環(huán)烷基、Cl C8環(huán)烷氧 基、Cl CS烷氧基
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聯(lián)苯雙酯衍生物，其特征在于結(jié)構(gòu)如式IV所示
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的聯(lián)苯雙酯衍生物，其特征在于R1 R3為Cl C8烷基、Cl C8環(huán)焼基；R4 R5獨(dú)立的為H、Cl C8烷基、Cl C8環(huán)烷基、Cl C8環(huán)烷氧基、Cl C8烷氧基; R6 R7、R9 RlO獨(dú)立的為H、F、fc、Cl、Cl C8烷基、Cl C8環(huán)烷基、Cl C8環(huán) 烷氧基、Cl CS烷氧基
9.權(quán)利要求1 8任一項(xiàng)所述的聯(lián)苯雙酯衍生物的制備方法，其特征在于
10.制備權(quán)利要求1 8任一項(xiàng)所述的聯(lián)苯雙酯衍生物時(shí)所用的中間體，結(jié)構(gòu)如式V所
11.權(quán)利要求1 8任一項(xiàng)所述的聯(lián)苯雙酯衍生物在制備治療自身免疫性疾病的藥物中的用途。
12.藥物組合物，是由權(quán)利要求1 8任一項(xiàng)所述的聯(lián)苯雙酯衍生物添加藥學(xué)上可以接受的輔助性成分制備而成的。
全文摘要
本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及聯(lián)苯雙酯衍生物、制備方法及其在治療自身免疫性疾病中的應(yīng)用。聯(lián)苯雙酯衍生物，結(jié)構(gòu)如式I所示，具有較優(yōu)的抑制急性肝炎、慢性肝纖維化或肺纖維化等自身免疫性疾病的作用，為治療該類疾病的藥物開發(fā)提供了一種新的選擇。
文檔編號(hào)A61P37/02GK103059015SQ20111031846
公開日2013年4月24日 申請(qǐng)日期2011年10月19日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月19日
發(fā)明者陳俐娟, 魏于全, 羅有福 申請(qǐng)人:四川大學(xué)