專利名稱：環(huán)磷腺苷脂質(zhì)體注射劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及了一種環(huán)磷腺苷脂質(zhì)體注射劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
環(huán)磷腺苷是細胞內(nèi)參與調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝等生物學功能的重要物質(zhì)，具有營養(yǎng)心肌， 正性肌力，舒張血管，抗心力失常等作用，作為參與調(diào)節(jié)細胞功能的第二信使物質(zhì)，其作用非常廣泛，注射大劑量的環(huán)磷腺苷，能使心肌收縮力增強，引起血壓升高，心輸出量增高。并能舒張平滑肌、擴張冠狀動脈血管、改善肝功能、促進神經(jīng)再生、抑制皮膚外層上皮細胞分裂及轉(zhuǎn)化異常細胞的功能、促進呼吸鏈氧化酶的活性及改善心肌缺氧等。環(huán)磷腺苷為蛋白激酶致活劑，系核苷酸的衍生物。它是在人體內(nèi)廣泛存在的一種具有生理活性的重要物質(zhì)，由三磷酸腺苷在腺苷環(huán)化酶催化下生成，能調(diào)節(jié)細胞的多種功能活動。作為激素的第2信使，在細胞內(nèi)發(fā)揮激素調(diào)節(jié)生理機能和物質(zhì)代謝作用，能改變細胞膜的功能，促使網(wǎng)織肌漿質(zhì)內(nèi)的鈣離子進入肌纖維，從而增強心肌收縮，并可促進呼吸鏈氧化酶的活性，改善心肌缺氧，緩解冠心病癥狀及改善心電圖。此外，對糖、脂肪代謝、核酸、 蛋白質(zhì)的合成調(diào)節(jié)等起著重要的作用。由于環(huán)磷腺苷穩(wěn)定性不高、靶向性不強，影響治療效果，特別是治療充血性心力衰竭，但環(huán)磷腺苷脂質(zhì)體能有效提高其穩(wěn)定性和靶向性，以達到病人的治療要求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定性高，靶向性強，凍干過程中不會因脫水、融合、冰晶生成等發(fā)生破裂，水化復(fù)融之后，能保持良好的包封率，方便產(chǎn)品運輸和貯藏的環(huán)磷腺苷脂質(zhì)體注射劑及制備方法。為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明通過下述技術(shù)方案得以解決 一種環(huán)磷腺苷脂質(zhì)體注射劑，包括如下重量份的原料組分
環(huán)磷腺苷1份；
凍干支持劑1-5份；
磷酯4-10份；
附加劑0. 5-3份；
防腐劑0-2份。作為優(yōu)選，所述的凍干支持劑為甘露醇。甘露醇作為片劑用賦形劑，甘露醇無吸濕性，干燥快，化學穩(wěn)定性好，而且具有爽口、造粒性好等特點。作為優(yōu)選，所述的磷酯為大豆卵磷酯。作為優(yōu)選，所述的附加劑為膽固醇。作為優(yōu)選，所述的防腐劑為苯甲酸鈉。作為優(yōu)選，所述的環(huán)磷腺苷脂質(zhì)體注射劑中，按處方1000瓶計算，含環(huán)磷腺苷20-80g、甘露醇60-120g、大豆卵磷酯120-320g、膽固醇20_60g、苯甲酸鈉2_5g。上述技術(shù)方案中所述的環(huán)磷腺苷脂質(zhì)體注射劑的制備方法，其制備方法如下
(1)將大豆卵磷脂120-320g和膽固醇20-60g溶解于800-1200ml的有機溶劑中，置于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)儀上減壓除盡有機溶劑，獲得磷脂膜，加PH值為5. 6的枸櫞酸緩沖溶液 400-800ml，攪拌溶解，獲得空白脂質(zhì)體溶液；
(2)將環(huán)磷腺苷20-80g溶解于8L注射用水中，與步驟(1)中所制得的空白脂質(zhì)體溶液混合均勻，50°C恒溫狀態(tài)下進行超聲處理30-50分鐘，再加入甘露醇60-120g和苯甲酸鈉 2_5g，充分溶解后用枸櫞酸調(diào)節(jié)pH至5-6，用0. 22 μ m微孔濾膜過濾；
(3)在無菌條件下，將步驟(2)中獲得的溶液灌裝成1000瓶，然后進行冷凍干燥，制得環(huán)磷腺苷脂質(zhì)體注射劑。作為優(yōu)選，所述的步驟(1)中的有機溶劑為體積比為3:1的異丙醇和乙醇的混合溶劑。本發(fā)明由于采用了以上技術(shù)方案，具有顯著的技術(shù)效果
本發(fā)明提供的環(huán)磷腺苷脂質(zhì)體注射劑，進行穩(wěn)定性試驗考察，在高溫50°C、光照 4000Lx條件下放置5-10天，各項檢測指標均無明顯變化；在高溫40°C、相對濕度75%士5% 條件下加速試驗6個月，各項檢測指標沒有明顯變化；在高溫25°C、相對濕度60%士 10% 條件下長期試驗M個月，各項檢測指標沒有明顯變化。本發(fā)明提供的環(huán)磷腺苷脂質(zhì)體注射劑，進行急性毒性試驗、異常毒性試驗和熱源檢查，均符合規(guī)定，安全性得到保證。
具體實施例方式下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步詳細描述 實施例1
環(huán)磷腺苷脂質(zhì)體注射劑，按處方(80mg) 1000瓶計算，含環(huán)磷腺苷80g、甘露醇120g、大豆卵磷酯320g、膽固醇60g、苯甲酸鈉5g。上述的環(huán)磷腺苷脂質(zhì)體注射劑的制備方法如下
(1)將大豆卵磷脂320g和膽固醇60g溶解于1200ml的體積比為3:1的異丙醇和乙醇的混合溶劑中，置于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)儀上減壓除盡有機溶劑，獲得磷脂膜，加PH值為5. 6的枸櫞酸緩沖溶液800ml，攪拌溶解，獲得空白脂質(zhì)體溶液；
(2)將環(huán)磷腺苷80g溶解于8L注射用水中，與步驟(1)中所制得的空白脂質(zhì)體溶液混合均勻，50°C恒溫狀態(tài)下進行超聲處理40分鐘，再加入甘露醇120g和苯甲酸鈉5g，充分溶解后用枸櫞酸調(diào)節(jié)PH至5-6，用0. 22 μ m微孔濾膜過濾；
(3)在無菌條件下，將步驟(2)中獲得的溶液灌裝成1000瓶，然后進行冷凍干燥，制得環(huán)磷腺苷脂質(zhì)體注射劑。實施例2
環(huán)磷腺苷脂質(zhì)體注射劑，按處方(60mg) 1000瓶計算，含環(huán)磷腺苷60g、甘露醇100g、大豆卵磷酯300g、膽固醇50g、苯甲酸鈉4g。上述的環(huán)磷腺苷脂質(zhì)體注射劑的制備方法如下
(1)將大豆卵磷脂300g和膽固醇20-60g溶解于1200ml的體積比為3:1的異丙醇和乙醇的混合溶劑中，置于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)儀上減壓除盡有機溶劑，獲得磷脂膜，加PH值為5. 6的枸櫞酸緩沖溶液800ml，攪拌溶解，獲得空白脂質(zhì)體溶液；
(2)將環(huán)磷腺苷60g溶解于8L注射用水中，與步驟(1)中所制得的空白脂質(zhì)體溶液混合均勻，50°C恒溫狀態(tài)下進行超聲處理40分鐘，再加入甘露醇IOOg和苯甲酸鈉4g，充分溶解后用枸櫞酸調(diào)節(jié)PH至5-6，用0. 22 μ m微孔濾膜過濾；
(3)在無菌條件下，將步驟(2)中獲得的溶液灌裝成1000瓶，然后進行冷凍干燥，制得環(huán)磷腺苷脂質(zhì)體注射劑。實施例3
環(huán)磷腺苷脂質(zhì)體注射劑，按處方(40mg)1000瓶計算，含環(huán)磷腺苷40g、甘露醇80g、大豆卵磷酯200g、膽固醇30g、苯甲酸鈉3g。上述的環(huán)磷腺苷脂質(zhì)體注射劑的制備方法如下
(1)將大豆卵磷脂200g和膽固醇30g溶解于IOOOml的體積比為3:1的異丙醇和乙醇的混合溶劑中，置于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)儀上減壓除盡有機溶劑，獲得磷脂膜，加PH值為5. 6的枸櫞酸緩沖溶液600ml，攪拌溶解，獲得空白脂質(zhì)體溶液；
(2)將環(huán)磷腺苷40g溶解于8L注射用水中，與步驟(1)中所制得的空白脂質(zhì)體溶液混合均勻，50°C恒溫狀態(tài)下進行超聲處理40分鐘，再加入甘露醇80g和苯甲酸鈉3g，充分溶解后用枸櫞酸調(diào)節(jié)PH至5-6，用0. 22 μ m微孔濾膜過濾；
(3)在無菌條件下，將步驟(2)中獲得的溶液灌裝成1000瓶，然后進行冷凍干燥，制得環(huán)磷腺苷脂質(zhì)體注射劑。實施例4
環(huán)磷腺苷脂質(zhì)體注射劑，按處方(20mg)1000瓶計算，含環(huán)磷腺苷20g、甘露醇60g、大豆卵磷酯120g、膽固醇20g、苯甲酸鈉2g。上述的環(huán)磷腺苷脂質(zhì)體注射劑的制備方法如下
(1)將大豆卵磷脂120g和膽固醇20g溶解于800ml的體積比為3:1的異丙醇和乙醇的混合溶劑中，置于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)儀上減壓除盡有機溶劑，獲得磷脂膜，加PH值為5. 6的枸櫞酸緩沖溶液400ml，攪拌溶解，獲得空白脂質(zhì)體溶液；
(2)將環(huán)磷腺苷20g溶解于8L注射用水中，與步驟(1)中所制得的空白脂質(zhì)體溶液混合均勻，50°C恒溫狀態(tài)下進行超聲處理40分鐘，再加入甘露醇60g和苯甲酸鈉2g，充分溶解后用枸櫞酸調(diào)節(jié)PH至5-6，用0. 22 μ m微孔濾膜過濾；
(3)在無菌條件下，將步驟(2)中獲得的溶液灌裝成1000瓶，然后進行冷凍干燥，制得環(huán)磷腺苷脂質(zhì)體注射劑。質(zhì)量檢測試驗一、加速試驗
儀器WS/08-01型調(diào)溫調(diào)濕箱
條件溫度40°C 士2°C、相對濕度75%士5%
批號
包裝擬上市包裝結(jié)果見表1。表1注射用環(huán)磷腺苷加速試驗結(jié)果
權(quán)利要求
1.環(huán)磷腺苷脂質(zhì)體注射劑，其特征在于，包括如下重量份的原料組分環(huán)磷腺苷凍干支持劑1份； 1-5 份； 4-10 份； 0. 5-3 份； 0-2 份。磷酯附加劑防腐劑
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的環(huán)磷腺苷脂質(zhì)體注射劑，其特征在于所述的凍干支持劑為
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的環(huán)磷腺苷脂質(zhì)體注射劑，其特征在于所述的磷酯為大豆卵
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的環(huán)磷腺苷脂質(zhì)體注射劑，其特征在于所述的附加劑為膽固
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的環(huán)磷腺苷脂質(zhì)體注射劑，其特征在于所述的防腐劑為苯甲酸鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的環(huán)磷腺苷脂質(zhì)體注射劑，其特征在于每1000瓶環(huán)磷腺苷脂質(zhì)體注射劑中含環(huán)磷腺苷20-80g、甘露醇60-120g、大豆卵磷酯120-320g、膽固醇20_60g、 苯甲酸鈉2-5g。
7.—種如權(quán)利要求1所述的環(huán)磷腺苷脂質(zhì)體注射劑的制備方法，其特征在于，其制備方法如下(1)將大豆卵磷脂120-320g和膽固醇20-60g溶解于800-1200ml的有機溶劑中，置于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)儀上減壓除盡有機溶劑，獲得磷脂膜，加PH值為5. 6的枸櫞酸緩沖溶液 400-800ml，攪拌溶解，獲得空白脂質(zhì)體溶液；(2)將環(huán)磷腺苷20-80g溶解于8L注射用水中，與步驟(1)中所制得的空白脂質(zhì)體溶液混合均勻，50°C恒溫狀態(tài)下進行超聲處理30-50分鐘，再加入甘露醇60-120g和苯甲酸鈉 2_5g，充分溶解后用枸櫞酸調(diào)節(jié)pH至5-6，用0. 22 μ m微孔濾膜過濾；(3)在無菌條件下，將步驟(2)中獲得的溶液灌裝成1000瓶，然后進行冷凍干燥，制得環(huán)磷腺苷脂質(zhì)體注射劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的環(huán)磷腺苷脂質(zhì)體注射劑的制備方法，其特征在于所述的步驟(1)中的有機溶劑為體積比為3:1的異丙醇和乙醇的混合溶劑。甘露醇。磷酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種環(huán)磷腺苷脂質(zhì)體注射劑及制備方法，包括如下重量份的原料組分環(huán)磷腺苷1份；凍干支持劑1-5份；磷酯4-10份；附加劑0.5-3份；防腐劑0-2份。其制備方法如下將大豆卵磷脂和膽固醇溶解于有機溶劑中，減壓后除盡有機溶劑，獲得磷脂膜，加枸櫞酸緩沖溶液，攪拌溶解，獲得空白脂質(zhì)體溶液；將環(huán)磷腺苷溶解于注射用水中，與空白脂質(zhì)體溶液混合均勻，50℃恒溫狀態(tài)下進行超聲處理，再加入甘露醇和苯甲酸鈉，充分溶解后用枸櫞酸調(diào)節(jié)pH至5-6，過濾；無菌條件下將獲得的溶液灌裝冷凍干燥，制得環(huán)磷腺苷脂質(zhì)體注射劑。本發(fā)明產(chǎn)品穩(wěn)定性高，方便產(chǎn)品運輸和貯藏。
文檔編號A61K9/127GK102327224SQ20111022959
公開日2012年1月25日 申請日期2011年8月11日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月11日
發(fā)明者傅苗青, 王一升 申請人:傅苗青