專利名稱：包含咪達(dá)唑侖與神經(jīng)保護(hù)劑的復(fù)方藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及可作為鎮(zhèn)靜催眠藥的包含咪達(dá)唑侖與神經(jīng)保護(hù)劑的復(fù)方藥物組合物，特別涉及一種包含咪達(dá)唑侖與神經(jīng)保護(hù)劑的鼻腔給藥制劑。
背景技術(shù)：
咪達(dá)唑侖是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥，具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥、抗癲癇、中樞性肌肉松弛等作用。臨床上主要用于小兒的熱性驚厥、癲癇、失眠癥、焦慮癥的治療以及內(nèi)窺鏡檢查的術(shù)前給藥。眾所周知，驚厥、癲癇等疾病反復(fù)發(fā)作的過(guò)程中會(huì)對(duì)腦神經(jīng)功能產(chǎn)生不利的影響， 甚至損害正常的腦神經(jīng)功能?，F(xiàn)有的對(duì)癲癇急救的藥物，例如咪達(dá)唑倉(cāng)，有多種劑型，如口服膜齊IJ、栓齊IJ、注射劑等，但是效果都不盡人意。注射劑需要專業(yè)的醫(yī)療人員進(jìn)行注射不能達(dá)到癲癇發(fā)作及時(shí)給藥的目的，使用不方便?？诜┯捎谠诖蠖鄶?shù)癲癇發(fā)作時(shí)會(huì)出現(xiàn)意識(shí)障礙、牙關(guān)緊閉、更有甚者會(huì)出現(xiàn)口吐白沫等癥狀，影響給藥速度與使用效果，栓劑使用不方便。另外現(xiàn)在對(duì)癲癇的治療過(guò)程大都是首先通過(guò)急救使病人脫離癲癇發(fā)作狀態(tài)，然后再對(duì)腦神經(jīng)采取保護(hù)措施，如果不及時(shí)對(duì)患者的大腦神經(jīng)進(jìn)行保護(hù)癲癇反復(fù)發(fā)作患者會(huì)出現(xiàn)腦神經(jīng)功能受損癥狀。因此，本領(lǐng)域需要有既可以有效地治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病例如可以具有抗焦慮、 鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥、抗癲癇、中樞性肌肉松弛等作用，又可以對(duì)腦神經(jīng)功能產(chǎn)生保護(hù)作用的藥物。特別是需要既可快速產(chǎn)生抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥、抗癲癇、中樞性肌肉松弛等作用又可同時(shí)對(duì)腦神經(jīng)功能產(chǎn)生保護(hù)作用的藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種既可以發(fā)揮咪達(dá)唑侖藥效，又可以對(duì)腦神經(jīng)功能產(chǎn)生保護(hù)作用的藥物；特別是提供既可快速發(fā)揮咪達(dá)唑侖藥效，又可同時(shí)對(duì)腦神經(jīng)功能產(chǎn)生保護(hù)作用的藥物。本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，使咪達(dá)唑侖與神經(jīng)保護(hù)劑組合，以用于同時(shí)給藥，可以在發(fā)揮咪達(dá)唑侖抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥、抗癲癇、中樞性肌肉松弛等藥效的同時(shí)，及時(shí)保護(hù)患者腦神經(jīng)功能。本發(fā)明基于上述發(fā)現(xiàn)而得以完成。為此，在本發(fā)明的第一方面，提供了一種藥物組合物，其包含治療和/或預(yù)防有效量的咪達(dá)唑侖或其藥學(xué)可接受的鹽和神經(jīng)保護(hù)劑，以及任選的藥學(xué)可接受的載體。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述神經(jīng)保護(hù)劑選自維生素B12 及其類似物、依達(dá)拉奉、神經(jīng)節(jié)苷酯、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、噻加賓、托吡酯、拉莫三嗪、非氨酯、靈芝孢子粉。在一個(gè)實(shí)施方案中，其中所述神經(jīng)保護(hù)劑選自維生素B12及其類似物。在一個(gè)實(shí)施方案中，其中所述神經(jīng)保護(hù)劑是依達(dá)拉奉。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的藥物組合物，其中包含100重量份的咪達(dá)唑侖或其藥學(xué)可接受的鹽、和5 100重量份的神經(jīng)保護(hù)劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，其中所述神經(jīng)保護(hù)劑是維生素B12 (本發(fā)明中也稱為VBU)。在一個(gè)實(shí)施方案中，其中包含100重量份的咪達(dá)唑侖或其藥學(xué)可接受的鹽、和5 100重量份的維生素B12。在一個(gè)實(shí)施方案中，其中包含 100重量份的咪達(dá)唑侖或其藥學(xué)可接受的鹽、和10 50重量份的依達(dá)拉奉。在一個(gè)實(shí)施方案中，其中包含100重量份的咪達(dá)唑侖或其藥學(xué)可接受的鹽、和15 35重量份的神經(jīng)節(jié)苷酯。在一個(gè)實(shí)施方案中，其中所述咪達(dá)唑侖藥學(xué)可接受的鹽選自鹽酸咪達(dá)唑侖、馬來(lái)酸咪達(dá)唑侖或乳酸咪達(dá)唑侖。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的藥物組合物，其為鼻用液體制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物為滴鼻或噴鼻用的液體制劑。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的藥物組合物，其中包含咪達(dá)唑侖或其藥學(xué)可接受的鹽、神經(jīng)保護(hù)劑、PH調(diào)節(jié)劑、和增溶劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述增溶劑選自丙二醇、甘油、聚乙二醇、聚維酮或其組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述液體制劑的PH為3 7，例如為3. 5 5. 5，在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，為4。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的藥物組合物，其中包含咪達(dá)唑侖或其藥學(xué)可接受的鹽、神經(jīng)保護(hù)劑、PH調(diào)節(jié)劑、增溶劑、和矯味劑。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的藥物組合物，其中包含2. 5-100mg/ml的咪達(dá)唑侖或其藥學(xué)可接受的鹽，例如包含10-50mg/ml的咪達(dá)唑侖或其藥學(xué)可接受的鹽，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，包含30mg/ml的咪達(dá)唑侖或其藥學(xué)可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的藥物組合物，其中包含2-20mg/ml的神經(jīng)保護(hù)劑。 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述神經(jīng)保護(hù)劑是VB12。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的藥物組合物，其中包含2.5-100mg/ml、又例如為 10-50mg/ml的咪達(dá)唑侖或其藥學(xué)可接受的鹽，以及2_20mg/ml的VB12。在一個(gè)實(shí)施方案中， 所述液體制劑中包含4-15mg/ml的VB12。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述液體制劑中包含6-lOmg/ ml 的 VB12。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的藥物組合物，其中包含2-20mg/ml的神經(jīng)保護(hù)劑。 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述神經(jīng)保護(hù)劑是依達(dá)拉奉。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的藥物組合物，其中包含2.5-100mg/ml、又例如為 10-50mg/ml的咪達(dá)唑侖或其藥學(xué)可接受的鹽，以及2_20mg/ml的依達(dá)拉奉。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述液體制劑中包含4-15mg/ml的依達(dá)拉奉。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述液體制劑中包含4-10mg/ml的依達(dá)拉奉。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的藥物組合物，其為滴鼻或噴鼻用的液體制劑，并且其中包含咪達(dá)唑侖、VB12、pH調(diào)節(jié)劑、和丙二醇。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的藥物組合物，其為滴鼻或噴鼻用的液體制劑，并且其中包含咪達(dá)唑侖、依達(dá)拉奉、pH調(diào)節(jié)劑、和丙二醇。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的藥物組合物，其中包含咪達(dá)唑侖10_50mg，VB122-20mg,pH 調(diào)節(jié)劑0.2-lml，丙二醇0.2-lml。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的藥物組合物，其中包含
咪達(dá)唑侖依達(dá)拉奉pH調(diào)節(jié)劑丙二醇
10-50mg, 2-20mg, 0. 25-0. 75ml, 0. 25-0. 75ml ο根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的藥物組合物，其為滴鼻或噴鼻用的液體制劑，并且其中所述PH調(diào)節(jié)劑的pH范圍是1-5，例如為2-3。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述pH調(diào)節(jié)劑的PH值為2。本發(fā)明第二方面提供了本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的藥物組合物或者咪達(dá)唑侖或其藥學(xué)可接受的鹽與神經(jīng)保護(hù)劑的組合在制備用作抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥、抗癲癇、中樞性肌肉松弛等的藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)的用途，其中所述神經(jīng)保護(hù)劑選自維生素B12及其類似物、依達(dá)拉奉、神經(jīng)節(jié)苷酯、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、噻加賓、托吡酯、拉莫三嗪、非氨酯、靈芝孢子粉。在一個(gè)實(shí)施方案中，其中所述神經(jīng)保護(hù)劑選自維生素B12及其類似物。在一個(gè)實(shí)施方案中，其中所述神經(jīng)保護(hù)劑是依達(dá)拉奉。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)的用途，所述藥物是用作抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥、 抗癲癇、中樞性肌肉松弛等作用的藥物。在一個(gè)實(shí)施方案中，該藥物用作抗焦慮、抗驚厥、抗癲癇。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)的用途，所述藥物包含100重量份的咪達(dá)唑侖或其藥學(xué)可接受的鹽、和5 100重量份的神經(jīng)保護(hù)劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，其中所述神經(jīng)保護(hù)劑是維生素B12。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物包含100重量份的咪達(dá)唑侖或其藥學(xué)可接受的鹽、和5 100重量份的維生素&2。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物包含100重量份的咪達(dá)唑侖或其藥學(xué)可接受的鹽、和10 50重量份的依達(dá)拉奉。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物包含100重量份的咪達(dá)唑侖或其藥學(xué)可接受的鹽、和15 35重量份的依達(dá)拉奉。在一個(gè)實(shí)施方案中，其中所述咪達(dá)唑侖藥學(xué)可接受的鹽選自鹽酸咪達(dá)唑侖、馬來(lái)酸咪達(dá)唑侖或乳酸咪達(dá)唑侖。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)的用途，所述藥物為鼻用液體制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物為滴鼻或噴鼻用的液體制劑。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)的用途，其中包含咪達(dá)唑侖或其藥學(xué)可接受的鹽、神經(jīng)保護(hù)劑、PH調(diào)節(jié)劑、和增溶劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述增溶劑選自丙二醇、甘油、聚乙二醇、聚維酮或其組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述液體制劑的PH為3 7，例如為3. 5 4. 5， 在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，為4. 0。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)的用途，其中包含咪達(dá)唑侖或其藥學(xué)可接受的鹽、神經(jīng)保護(hù)劑、PH調(diào)節(jié)劑、增溶劑、和矯味劑。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)的用途，其中包含2. 5-100mg/ml的咪達(dá)唑侖或其藥學(xué)可接受的鹽，例如包含10-50mg/ml的咪達(dá)唑侖或其藥學(xué)可接受的鹽，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，包含30mg/ml的咪達(dá)唑侖或其藥學(xué)可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)的用途，其中包含2-20mg/ml的神經(jīng)保護(hù)劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述神經(jīng)保護(hù)劑是VB12。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)的用途，其中包含2. 5-100mg/ml、又例如為10_50mg/ml的咪達(dá)唑侖或其藥學(xué)可接受的鹽，以及2-20mg/ml的VB12。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述液體制劑中包含4-15mg/ml的VB12。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述液體制劑中包含2. 5-100mg/ml 的咪達(dá)唑侖或其藥學(xué)可接受的鹽，以及6-10mg/ml的VB12。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)的用途，其中包含2-20mg/ml的神經(jīng)保護(hù)劑，在一個(gè)實(shí)施方案中，所述神經(jīng)保護(hù)劑是依達(dá)拉奉。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)的用途，其中包含2. 5-100mg/ml、又例如為10_50mg/ ml的咪達(dá)唑侖或其藥學(xué)可接受的鹽，以及2-20mg/ml的依達(dá)拉奉。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述液體制劑中包含4_15mg/ml的依達(dá)拉奉。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述液體制劑中包含4_10mg/ ml 的 VB12。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)的用途，所述藥物為滴鼻或噴鼻用的液體制劑，并且其中包含咪達(dá)唑侖、VB12、pH調(diào)節(jié)劑、和丙二醇。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)的用途，所述藥物為滴鼻或噴鼻用的液體制劑，并且其中包含咪達(dá)唑侖、依達(dá)拉奉、PH調(diào)節(jié)劑、和丙二醇。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)的用途，所述藥物為滴鼻或噴鼻用的液體制劑，并且其中包含咪達(dá)唑侖10_50mg，VB122-20mg,鹽酸0.2-lml，丙二醇0.2-lml，糖精鈉5_15mg根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)的用途，所述藥物為滴鼻或噴鼻用的液體制劑，并且其中所述PH調(diào)節(jié)劑的pH范圍是1-5，優(yōu)選pH是2-3，更優(yōu)選是pH是2。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)的用途，所述藥物為滴鼻或噴鼻用的液體制劑，并且其中包含咪達(dá)唑侖15_45mg，依達(dá)拉奉5-15mg，醋酸0.25-0. 75ml，丙二醇0. 25-0. 75ml ο麥芽糖醇5-10mg進(jìn)一步地，本發(fā)明第三方面提供制備本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述藥物組合物的方法，其包括以下步驟a、將處方量的咪達(dá)唑侖或其藥學(xué)可接受的鹽加入處方量的增溶劑中，攪拌均勻；b、加入處方量的pH調(diào)節(jié)劑，在50_70°C下攪拌溶解；C、依次加入神經(jīng)保護(hù)劑與任選的矯味劑，攪拌溶解，滅菌，灌封，包裝，即得本發(fā)明的咪達(dá)唑侖與神經(jīng)保護(hù)劑的復(fù)方藥物組合物，其可為包裝在噴霧瓶中的鼻噴制劑。本發(fā)明任一方面或該任一方面的任一項(xiàng)所具有的特征同樣適用于其它任一方面或該其它任一方面的任一項(xiàng)，只要它們不會(huì)相互矛盾，當(dāng)然在相互之間適用時(shí)，必要的話可對(duì)相應(yīng)特征作適當(dāng)修飾。在本發(fā)明中，例如，提及“本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)”時(shí)，該“任一項(xiàng)” 是指本發(fā)明第一方面的任一子方面；在其它方面以類似方式提及時(shí)，亦具有相同含義。
發(fā)明詳述下面對(duì)本發(fā)明的各個(gè)方面和特點(diǎn)作進(jìn)一步的描述。本發(fā)明所引述的所有文獻(xiàn)，它們的全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入本文，并且如果這些文獻(xiàn)所表達(dá)的含義與本發(fā)明不一致時(shí)，以本發(fā)明的表述為準(zhǔn)。此外，本發(fā)明使用的各種術(shù)語(yǔ)和短語(yǔ)具有本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的一般含義，即便如此，本發(fā)明仍然希望在此對(duì)這些術(shù)語(yǔ)和短語(yǔ)作更詳盡的說(shuō)明和解釋，提及的術(shù)語(yǔ)和短語(yǔ)如有與公知含義不一致的，以本發(fā)明所表述的含義為準(zhǔn)。本發(fā)明的藥物組合物，其是用作咪唑達(dá)侖適應(yīng)癥的藥物組合物，咪唑達(dá)侖主要具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥、抗癲癇、中樞性肌肉松弛等作用，臨床上主要用于小兒的熱性驚厥、癲癇、失眠癥、焦慮癥的治療以及內(nèi)窺鏡檢查的術(shù)前給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，該藥物組合物用作抗焦慮、抗I驚厥、抗癲癇。本發(fā)明提供一種咪達(dá)唑侖與神經(jīng)保護(hù)劑的復(fù)方藥物組合物，其包含主藥咪達(dá)唑侖和神經(jīng)保護(hù)劑、PH調(diào)節(jié)劑、增溶劑、和任選的矯味劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述神經(jīng)保護(hù)劑選自VB12類、依達(dá)拉奉、神經(jīng)節(jié)苷酯、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、噻加賓、托吡酯、拉莫三嗪、非氨酯、靈芝孢子粉等。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述增溶劑選自丙二醇，甘油，聚乙二醇，聚維酮或其組合。在本發(fā)明藥物組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，其中含有咪達(dá)唑侖的濃度為2. 5-100mg/ ml ο在本發(fā)明藥物組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，其中當(dāng)神經(jīng)保護(hù)劑為VB12時(shí)，VB12的濃度范圍是2-20mg/ml。在所述藥物組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)神經(jīng)保護(hù)劑為VB12時(shí)，VB12 的濃度范圍是4-15mg/ml。在所述藥物組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)神經(jīng)保護(hù)劑為VB12時(shí)， VB12的濃度范圍是6-10mg/ml。在本發(fā)明藥物組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，PH調(diào)節(jié)劑為藥用所能接受的所有無(wú)機(jī)酸、無(wú)機(jī)堿、有機(jī)酸、有機(jī)堿及其緩沖鹽體系，PH調(diào)節(jié)劑的pH范圍是1-5。在所述藥物組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，PH調(diào)節(jié)劑的pH范圍是2-3。在本發(fā)明藥物組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，按照體積百分比來(lái)計(jì)算，pH調(diào)節(jié)劑的體積百分比為30% -70% (ν/ν)，增溶劑的體積百分比為30% -70% (ν/ν)，并且各組分之和為 100% (ν/ν)禾Π / 或 100% (w/v)。在本發(fā)明藥物組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，其中按照體積百分比來(lái)計(jì)算，pH調(diào)節(jié)劑的體積百分比為50% -70% (ν/ν)，增溶劑的體積百分比為30% -50% (ν/ν)，并且各組分之和為 100% (ν/ν)和 / 或 100% (w/v)。在本發(fā)明藥物組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，其中按照體積百分比來(lái)計(jì)算，pH調(diào)節(jié)劑的體積百分比為60% -70% (ν/ν)，增溶劑的體積百分比為30% -40% (ν/ν)，并且各組分之和為 100% (ν/ν)和 / 或 100% (w/v)。根據(jù)本發(fā)明的組合物還可以提供一種復(fù)方鼻噴制劑，其制備方法如下a、將處方量的咪達(dá)唑侖加入處方量的增溶劑中，攪拌5min ；b、加入處方量的pH調(diào)節(jié)劑，水浴60°C攪拌lOmin，依次加入神經(jīng)保護(hù)劑，與適量矯味劑，滅菌，灌封，包裝即得本發(fā)明的咪達(dá)唑侖與神經(jīng)保護(hù)劑的復(fù)方鼻噴制劑。如用于本文的，術(shù)語(yǔ)“pH調(diào)節(jié)劑”是指通過(guò)調(diào)節(jié)溶液PH值以達(dá)到制劑最終所需pH 范圍的物質(zhì)，如無(wú)機(jī)酸、無(wú)機(jī)堿、有機(jī)酸、有機(jī)堿及其緩沖鹽體系，常用氫氧化鈉、鹽酸、氫氟酸、三乙胺、醋酸、磷酸、蘋(píng)果酸、枸櫞酸、醋酸緩沖鹽、磷酸緩沖鹽等，以及它們的水溶液?！俺C味劑”是指為掩蓋和矯正藥物的不良味道而加到藥物制劑中去的物質(zhì)，分為甜味劑、芳香劑、膠漿劑和泡騰劑。常用蔗糖、糖精鈉、薄荷精油、橘子香精、甜葉葡糖苷等， 神經(jīng)保護(hù)劑是指具有神經(jīng)保護(hù)的藥物，主要有興奮性氨基酸拮抗劑、鈣拮抗劑、自由基清除劑、抗氧劑等，如維生素A2及其類似物、依達(dá)拉奉、神經(jīng)節(jié)苷酯、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、噻加賓、托吡酯、拉莫三嗪、非氨酯、靈芝孢子粉等。本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是克服現(xiàn)有咪達(dá)唑侖癲癇急救制劑的不足，提供一種起效快，使用方便，藥效發(fā)揮良好，能及時(shí)保護(hù)患者腦神經(jīng)的一種咪達(dá)唑侖復(fù)方鼻噴制劑。本發(fā)明解決的其技術(shù)問(wèn)題所采取的技術(shù)方案是這種能用于癲癇急救并且在發(fā)作期間可以對(duì)患者腦神經(jīng)起到保護(hù)作用，使用方便，不影響藥效發(fā)揮的咪達(dá)唑侖復(fù)方藥物組合物，特別是溶液型的鼻噴制劑。該藥物組合物包含有主要成分咪達(dá)唑侖與神經(jīng)保護(hù)劑劑、 增溶劑、PH調(diào)節(jié)劑、任選的矯味劑，其中咪達(dá)唑侖的濃度為30mg/ml，當(dāng)神經(jīng)保護(hù)劑是VB12 時(shí)濃度范圍是2-20mg/ml，例如為4_15mg/ml，例如為6-10mg/ml。該藥物組合物的增溶劑選自丙二醇，甘油，聚乙二醇，聚維酮或其組合物。該藥物組合物的PH調(diào)節(jié)劑為藥用所接受的所用無(wú)機(jī)酸，矯味劑適量。在一個(gè)實(shí)施方案中，該藥物組合物的制備方法是a、將處方量的主藥咪達(dá)唑侖加入處方量的增溶劑中，攪拌5min ；b、加入處方量的pH調(diào)節(jié)劑，60°C水浴攪拌IOmin ；C、依次加入神經(jīng)保護(hù)劑于適量矯味劑，滅菌灌封，即得本發(fā)明咪達(dá)唑侖復(fù)方鼻腔給藥制劑。pH調(diào)節(jié)劑的pH范圍是1-5，例如是2-3。發(fā)明的有益效果本發(fā)明的咪達(dá)唑侖復(fù)方鼻噴制劑，可以在患者急性發(fā)作例如癲癇、驚厥發(fā)作時(shí)較快速的給其用藥，操作簡(jiǎn)便，非專業(yè)醫(yī)療人員也可以順利給患者給藥，并且起效快，藥效發(fā)揮良好，可以在較短時(shí)間內(nèi)控制急性發(fā)作，解決了原有制劑使用不方便，藥用效果差等問(wèn)題，并且該發(fā)明還盡早地對(duì)患者的腦神經(jīng)進(jìn)行保護(hù)，防止因急性反復(fù)發(fā)作患者出現(xiàn)腦功能受損的現(xiàn)象出現(xiàn)。
具體實(shí)施例方式下面將結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的實(shí)施方案進(jìn)行詳細(xì)描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解，下列實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限定本發(fā)明的范圍。實(shí)施例中未注明具體條件者，按照常規(guī)條件或制造商建議的條件進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過(guò)市購(gòu)獲得的常規(guī)產(chǎn)品。實(shí)施例1咪達(dá)唑侖與神經(jīng)保護(hù)劑的復(fù)方鼻噴制劑處方
8咪達(dá)唑侖30mg
鹽酸(pH=2)0.5ml
丙二醇0.5ml
VB12IOmg
桔子香精適量制備方法a、將處方量的主藥咪達(dá)唑侖加入處方量的增溶劑中，攪拌5min。b、加入處方量的PH調(diào)節(jié)劑，60°C水浴攪拌lOmin。c、依次加入神經(jīng)保護(hù)劑VB12和適量矯味劑，
滅菌灌封，即得。本發(fā)明實(shí)施例1所提供的咪達(dá)唑侖與神經(jīng)保護(hù)劑的復(fù)方鼻噴制劑為紅色的澄清溶液，溶液的PH值大概為4左右，使用方法是使患者處于仰臥位，頭后仰約15°用鼻噴制劑噴于患者的兩鼻孔，捏鼻3-5次，操作方便快捷。實(shí)施例2咪達(dá)唑侖與神經(jīng)保護(hù)劑的復(fù)方鼻噴制劑處方
咪達(dá)唑侖30mg
石粦酸(pH=2 )0.7ml
丙二醇0.3ml
依達(dá)拉奉5mg
阿巴斯甜適量制備方法a、將處方量的主藥咪達(dá)唑侖加入處方量的增溶劑中，攪拌5min。b、加入處方量的PH調(diào)節(jié)劑，60°C水浴攪拌IOmin C、依次加入神經(jīng)保護(hù)劑VB12和適量矯味劑，滅
菌灌封，即得。本發(fā)明實(shí)施例2所提供的咪達(dá)唑侖與神經(jīng)保護(hù)劑的復(fù)方鼻噴制劑為紅色的澄清溶液，溶液的PH值大概為4左右，使用方法是使患者處于仰臥位，頭后仰約15°用鼻噴制劑噴于患者的兩鼻孔，捏鼻3-5次，操作方便快捷。實(shí)施例3咪達(dá)唑侖與神經(jīng)保護(hù)劑的復(fù)方鼻噴制劑的藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)方法取預(yù)先禁食過(guò)夜的SD大鼠10只，隨機(jī)分為2組，分別鼻腔給予實(shí)施例1 制備的咪達(dá)唑侖和VB12藥用組合物，灌胃給予咪達(dá)唑侖片Dormicum片劑混懸液，給藥劑量均為 Img · kg-1。分別于給藥前(Omin)和給藥后 5，10，15，20，30，45，60，90，120，150，180， 240min,眼眶取血約0. 3mL于肝素化的離心管中，立即離心，取出血漿約200 μ L，置于_20°C 冰箱保存。血漿樣品處理方法取血漿100 μ L，內(nèi)標(biāo)10 μ L(地西泮IOmg · L—1)，Imol · L—1碳酸鹽緩沖液(ρΗ9· 6) 100 μ L，渦旋振蕩30s使混勻，再加入1. 5mL正己烷，旋渦振蕩5min, 3000r · miiT1離心5min，靜置后移取上層有機(jī)相于離心管中，水相再加入正己烷1. 2mL,同法操作，合并2次萃取的有機(jī)相，40°C水浴通氮?dú)獯蹈桑瑲堅(jiān)硬缓}流動(dòng)相100 μ L，渦旋 2min溶解，12000r. mirT1離心lOmin，吸取50 μ L澄清液采用HPLC方法進(jìn)樣檢測(cè)咪達(dá)唑侖。
結(jié)果本實(shí)驗(yàn)實(shí)際測(cè)定得到市售Dormicum片劑的絕對(duì)生物利用度為(13. 1 士 2. 5) %，達(dá)峰時(shí)間為0. 士0. 13h。由于在實(shí)驗(yàn)中對(duì)片劑采用了研碎后灌胃混懸液的方式，與口服相比，可能使藥物的吸收加快，生物利用度提高。采用鼻腔給藥系統(tǒng)給予咪達(dá)唑侖和VB12藥用組合物，絕對(duì)生物利用度提高到(30. 6士4. 6) KSDormicum 口服制劑的2. 34倍，達(dá)峰時(shí)間為0. 17士0. 09h，可見(jiàn)采用鼻腔給藥系統(tǒng)可使咪達(dá)唑侖的達(dá)峰時(shí)間明顯提前，起效更快， 生物利用度提高。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，通過(guò)使咪達(dá)唑侖與例如維生素B12的神經(jīng)保護(hù)劑組合，可以有效地治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病例如可以具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥、抗癲癇、中樞性肌肉松弛等作用，又可以對(duì)腦神經(jīng)功能產(chǎn)生保護(hù)作用；特別是既可快速產(chǎn)生抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥、 抗癲癇、中樞性肌肉松弛等作用，又可同時(shí)對(duì)腦神經(jīng)功能產(chǎn)生保護(hù)作用。盡管本發(fā)明的具體實(shí)施方式
已經(jīng)得到詳細(xì)的描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解。根據(jù)已經(jīng)公開(kāi)的所有教導(dǎo)，可以對(duì)那些細(xì)節(jié)進(jìn)行各種修改和替換，這些改變均在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。本發(fā)明的全部范圍由所附權(quán)利要求及其任何等同物給出。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其包含治療和/或預(yù)防有效量的咪達(dá)唑侖或其藥學(xué)可接受的鹽和神經(jīng)保護(hù)劑，以及任選的藥學(xué)可接受的載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述神經(jīng)保護(hù)劑選自維生素B12及其類似物、依達(dá)拉奉、神經(jīng)節(jié)苷酯、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、噻加賓、托吡酯、拉莫三嗪、非氨酯、靈芝孢子粉。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2任一項(xiàng)的藥物組合物，其中包含100重量份的咪達(dá)唑侖或其藥學(xué)可接受的鹽、和5 100重量份的神經(jīng)保護(hù)劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的藥物組合物，其為滴鼻或噴鼻用的液體制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的藥物組合物，其中包含咪達(dá)唑侖或其藥學(xué)可接受的鹽、 神經(jīng)保護(hù)劑、PH調(diào)節(jié)劑、增溶劑、和任選的矯味劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物組合物，其中包含咪達(dá)唑侖、VB12、pH調(diào)節(jié)劑、和丙二醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物組合物，其中包含 咪達(dá)唑侖10-50mg，VB122-20mg,pH 調(diào)節(jié)劑0. 2-lml，丙二醇0. 2-lml。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物組合物，其中包含 咪達(dá)唑侖10-50mg，依達(dá)拉奉2-20mg，pH 調(diào)節(jié)劑0.25-0. 75ml，丙二醇0.25-0. 75ml。
9.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的藥物組合物在制備用作抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥、抗癲癇、 中樞性肌肉松弛等的藥物中的用途。
10.制備權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)的藥物組合物的方法，其包括以下步驟a、將處方量的咪達(dá)唑侖或其藥學(xué)可接受的鹽加入處方量的增溶劑中，攪拌均勻；b、加入處方量的pH調(diào)節(jié)劑，在50-70°C下攪拌溶解；C、依次加入神經(jīng)保護(hù)劑與任選的矯味劑，攪拌溶解，滅菌，灌封，包裝，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含咪達(dá)唑侖與神經(jīng)保護(hù)劑的復(fù)方藥物組合物。特別地，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其包含治療和/或預(yù)防有效量的咪達(dá)唑侖或其藥學(xué)可接受的鹽和神經(jīng)保護(hù)劑，以及任選的藥學(xué)可接受的載體。本發(fā)明還涉及咪達(dá)唑侖或其藥學(xué)可接受的鹽與神經(jīng)保護(hù)劑的組合在制備用作抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥、抗癲癇、中樞性肌肉松弛等的藥物中的用途。本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備所述藥物組合物的方法。通過(guò)使咪達(dá)唑侖與例如維生素B12的神經(jīng)保護(hù)劑組合，既可以有效地發(fā)揮咪達(dá)唑侖的藥效，又可以對(duì)腦神經(jīng)功能產(chǎn)生保護(hù)作用，而且給藥方便，起效快。
文檔編號(hào)A61P25/20GK102335430SQ20111019630
公開(kāi)日2012年2月1日 申請(qǐng)日期2011年7月14日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月14日
發(fā)明者孫建緒, 崔旭, 張曉燕, 畢蕓祺, 鄭愛(ài)萍 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所