專(zhuān)利名稱(chēng)：用作神經(jīng)保護(hù)劑的新的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作神經(jīng)保護(hù)劑的新的苯基噁唑，噻唑，噁唑啉，噁二唑和苯并噁唑類(lèi)化合物。
神經(jīng)變性過(guò)程涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的不同區(qū)。神經(jīng)變性臨床表現(xiàn)為伴有相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)和受影響的細(xì)胞系統(tǒng)形態(tài)組構(gòu)改變的功能相關(guān)神經(jīng)元回路的破壞。
CNS的正常功能推測(cè)是不同的生物化學(xué)和結(jié)構(gòu)連接的神經(jīng)元系統(tǒng)之間得很好平衡的相互作用。當(dāng)神經(jīng)回路中的一員其結(jié)構(gòu)或生物化學(xué)本質(zhì)改變時(shí)，產(chǎn)生功能系統(tǒng)的不平衡，為了保持生理平衡，一定要激活補(bǔ)償機(jī)理。
神經(jīng)變性的最嚴(yán)重的形式可能在中風(fēng)之后發(fā)現(xiàn)。大腦局部缺血的這種形式導(dǎo)致神經(jīng)元，以及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和腦血管要素的死亡。相當(dāng)經(jīng)常性中風(fēng)導(dǎo)致癱瘓，記憶力喪失，不能交流，甚至死亡。相信反應(yīng)性氧中間體在引起中風(fēng)受害者腦死亡中起作用。最破壞重要一組選擇性脆弱神經(jīng)元的大腦局部缺血的另一種形式是全球局部缺血(globalischemia)。全球大腦局部缺血常見(jiàn)于心臟處于纖維性顫動(dòng)期間心動(dòng)停止的受害者。全球局部缺血引起的神經(jīng)元死亡。常發(fā)生于經(jīng)歷心動(dòng)停止的心臟病發(fā)作的受害者，而心動(dòng)停止常發(fā)生于心臟病發(fā)作患者并且相信反應(yīng)性氧物質(zhì)是全球局部缺血后再灌注階段期間引起神經(jīng)元死亡的成因因素之一。全球或局部缺血或者移殖期間引起的局部缺血的再灌注損傷還能影響身體的其它主要器官例如腎，肝和心臟，在這些器官的再灌注期間產(chǎn)生的反應(yīng)性氧中間體想必引起明顯的損傷。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其它變性疾病相信由導(dǎo)致反應(yīng)性氧中間體產(chǎn)生的過(guò)程加劇或引發(fā)。帕金森病(PD)特征在于運(yùn)動(dòng)的幅度減小和速度減慢在阿爾茨海默病(AD)中，識(shí)別損傷是主要的臨床癥狀。在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病(例如肌萎縮性側(cè)索硬化，ALS)，中樞錐體的變性，外周運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的變性，或者兩者，是臨床體癥的原因。
自發(fā)性PD是運(yùn)動(dòng)失調(diào)，其中通過(guò)三個(gè)主要癥狀確定癥狀學(xué)靜止時(shí)發(fā)抖，僵硬和運(yùn)動(dòng)不能(Fahn，1989)。該疾病的過(guò)程是行進(jìn)的。很長(zhǎng)一段時(shí)間，抗膽堿能藥是帕金森癥狀的唯一有效的治療。L-3，4-二氫苯基丙氨酸(L-DOPA)治療的有益效果將患者預(yù)期壽命明顯延長(zhǎng)。但是，疾病后期受L-DOPA治療并發(fā)癥和缺乏L-DOPA應(yīng)答性的影響。PD治療的限制性因素是很多抗帕金森病藥物的精神病的隱患。
ALS是慢性行進(jìn)性變性疾病，其臨床形式表現(xiàn)為單個(gè)發(fā)生。ALS患者最顯著的生理變化是在運(yùn)動(dòng)皮層，腦干和脊髓中大量運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的缺損。
識(shí)別力衰退是通過(guò)記憶力喪失，定向力障礙和伴發(fā)的與之相關(guān)的生活享受喪失而表明AD的基本臨床判斷標(biāo)準(zhǔn)。只有在死亡后才能通過(guò)腦中存在多種淀粉樣蛋白和神經(jīng)斑病理學(xué)證實(shí)該診斷。
現(xiàn)今，神經(jīng)變性疾病的藥物治療限于不改變基本疾病過(guò)程的癥狀治療。
同時(shí)，由于當(dāng)前患者人群中對(duì)當(dāng)前對(duì)上述癥狀的現(xiàn)行治療的不滿(mǎn)意，還需求更安全，更好標(biāo)定的藥物以減緩與局部或全球缺血，ALS，阿爾茨海默和帕金森病相關(guān)的神經(jīng)變性的進(jìn)程或者甚至一起防止這樣的神經(jīng)變性。
本發(fā)明提供用于治療神經(jīng)變性和外周器官再灌注損傷的新的苯基噁唑和苯基噻唑化合物。本發(fā)明化合物抑制哺乳動(dòng)物中反應(yīng)性氧物質(zhì)的生成，因此用于治療據(jù)信由自由基產(chǎn)生增加而引起的癥狀和疾病，例如全球和大腦局部缺血，帕金森病，阿爾茨海默病，唐氏綜合癥，ALS和外周器官的局部缺血/再灌注損傷。
Malamas等，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)54280478公開(kāi)了用于治療炎癥，過(guò)敏性反應(yīng)和動(dòng)脈粥樣硬化疾病的苯基噁唑類(lèi)化合物，同時(shí)Paneetta等EP申請(qǐng)?zhí)?77517公開(kāi)了治療阿爾茨海默病的亞芐基繞丹寧類(lèi)化合物發(fā)明概述本發(fā)明提供式III的化合物
其中Ar是苯基，吡啶基，四氫化萘基，苯并呋喃基或苯并二氫吡喃基，其被0-2個(gè)選自-(C1-C6)烷基，羥基和鹵素的取代基取代；和被下面基團(tuán)取代(i)一個(gè)或兩個(gè)選自-O(CH2)tR6，
和-(C1-C6烷基)R6的取代基；或者(ii)兩個(gè)取代基，它們和它們所連接的碳原子一起可形成吡啶基或四氫吡啶基環(huán)；條件是當(dāng)存在取代基模式(i)時(shí)，Ar的苯基或吡啶基可以另外被兩個(gè)取代基取代，這兩個(gè)取代基和它們所連接的碳原子一起可形成苯基環(huán)；其中R6是-NR7R8，嗎啉-1-基，咪唑-1-基，4，5-二氫-1H-咪唑-2-基，硫代嗎啉-1-基，哌嗪-1-基或哌嗪-1-基，其被-(C1-C4)烷基或
烷基取代；且R7和R8各自獨(dú)立地是氫，-(C1-C6)烷基-(CH2)pOH，
-(CH2)p-哌啶基-(CH2)pS(C1-C6)烷基，-(CH2)pO(C1-C6)烷基
烷基；其中R9是(C1-C6)烷基；
代表雙鍵或單鍵；X是-O-或-S-；Y是CR5′R5-，-O-或-S-，其中R5是H和R5是-H或-OH或者R5′和R5一起是＝O；Z是-CH2-或-N-；R是H或者-(C1-C6)烷基；R1和R2各自獨(dú)立地是-(C1-C6)烷基，-(C1-C6)烷氧基或苯基；R3是H或-(C1-C6)烷基或者R3和R4與它們所連接的環(huán)一起形成苯基；R4是H或-OH，或者當(dāng)Y是-CHR5時(shí)，R4和R5各自獨(dú)立地是H或者可一起時(shí)形成一個(gè)鍵；m是0-2的整數(shù)，包括0和2；q是0或1；n是0-4的整數(shù)，包括0和4；p是1-6的整數(shù)，包括1和6；t是1-4的整數(shù)，包括1和4；或者其藥學(xué)可接受鹽，水合物或旋光異構(gòu)體。
根據(jù)本發(fā)明的又一個(gè)方面，提供含有作為活性成分的式III化合物或者其藥學(xué)可接受鹽，水合物或旋光異構(gòu)體和一種或多種其藥學(xué)可接受稀釋劑，載體和賦形劑的藥物組合物。
本發(fā)明另外提供抑制哺乳動(dòng)物中反應(yīng)性氧物質(zhì)的生成的方法，包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物給與治療有效量的式III化合物。
本發(fā)明還提供在需要這種治療的哺乳動(dòng)物中抑制脂質(zhì)過(guò)氧化作用的方法，包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物給與治療有效量的式III化合物。
此外，發(fā)現(xiàn)式I的化合物還用于防止局部缺血引起的細(xì)胞損傷，例如可能是由中風(fēng)，心肌梗塞形成，心動(dòng)停止或者移殖期間引起的細(xì)胞損傷。局部缺血代表其中組織缺乏與缺氧相關(guān)的部分或全部血流的現(xiàn)象。組織的再灌注引起與重要器官局部缺血相關(guān)的另外的組織損傷，例如肺，肝，腎，心臟和小腸。因此本發(fā)明還提供通過(guò)給與需要治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的式III化合物而防止哺乳動(dòng)物局部缺血引起的細(xì)胞損傷的方法。
此外，本發(fā)明提供治療需要這種治療的哺乳動(dòng)物帕金森病的方法，包括給與所述哺乳動(dòng)物治療有效量的式I化合物。
本發(fā)明另一方面提供治療需要這種治療的哺乳動(dòng)物阿爾茨海默病的方法，包括給與所述哺乳動(dòng)物治療有效量的式III化合物。
本發(fā)明又一方面提供治療需要這種治療的哺乳動(dòng)物肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)的方法，包括給與治療有效量的式III化合物。
本發(fā)明的其它目的，特征和優(yōu)點(diǎn)從下面的說(shuō)明和后面的權(quán)利要求書(shū)顯而易見(jiàn)。
發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明如這里所使用的，術(shù)語(yǔ)“C1-C6烷基”代表具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基鏈。典型的C1-C6烷基包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，新戊基，己基等。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”指氯，氟，溴或碘。
術(shù)語(yǔ)“C1-C6烷氧基”指例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，異戊氧基，新戊氧基，己氧基這樣的基團(tuán)和通過(guò)氧原子與分子其它部分連接的類(lèi)似基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)可接受鹽”指對(duì)活的生物基本上沒(méi)有毒性的上式化合物的鹽。典型的藥學(xué)可接受鹽包括通過(guò)上式化合物與藥學(xué)可接受無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸，或者藥學(xué)可接受堿金屬堿或有機(jī)堿反應(yīng)而制備的那些鹽，取決于該結(jié)構(gòu)式的化合物上存在的取代基類(lèi)型。
可以用來(lái)制備藥學(xué)可接受鹽的藥學(xué)可接受無(wú)機(jī)酸的例子包括鹽酸，磷酸，硫酸，氫溴酸，氫碘酸，亞磷酸等?？梢杂脕?lái)制備藥學(xué)可接受鹽的藥學(xué)可接受有機(jī)酸的例子包括脂肪族一元和二元酸，例如草酸，碳酸，檸檬酸，琥珀酸，苯基取代的鏈烷酸，脂肪族和芳香族硫酸等。因此從無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸制備的這樣的藥學(xué)可接受鹽包括鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硝酸鹽，硫酸鹽，焦硫酸鹽，硫酸氫鹽，亞硫酸鹽，亞硫酸氫鹽，磷酸鹽，磷酸一氫鹽，磷酸二氫鹽，偏磷酸鹽，焦磷酸鹽，氫碘酸鹽，氫氟酸鹽，乙酸鹽，丙酸鹽，甲酸鹽，草酸鹽，檸檬酸鹽，乳酸鹽，對(duì)甲苯磺酸鹽，甲磺酸鹽，馬來(lái)酸鹽等。
應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，形成本發(fā)明任何鹽的一部分的具體陰離子或陽(yáng)離子不是嚴(yán)格的，只要整體鹽是藥學(xué)可接受的并且只要陰離子或陽(yáng)離子部分不帶來(lái)不期望的性質(zhì)。
這里所使用的術(shù)語(yǔ)“氨基保護(hù)基”和其常常在有機(jī)合成化學(xué)中使用的一樣，指防止氨基參與分子是另外一些官能團(tuán)進(jìn)行的反應(yīng)，而當(dāng)需要去除時(shí)，可以從胺上去除的基團(tuán)。類(lèi)似地，術(shù)語(yǔ)“羥基保護(hù)基”指防止羥基參與分子上進(jìn)行的反應(yīng)的、可去除的基團(tuán)。T.W.Greene在有機(jī)合成中的保護(hù)基，John Wiley and Sons，紐約，1981的第2和7章，和J.W.Barton在有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基，J.F.W.McOmie編著，Plenum出版，紐約，1973中討論了這樣的基團(tuán)，這兩篇文獻(xiàn)全文在此引作參考。氨基保護(hù)基團(tuán)的例子包括芐基和取代的芐基，例如3，4-二甲氧基芐基，鄰-硝基芐基，和三苯基甲基；式-COOR的那些基團(tuán)，其中R包括這樣的基團(tuán)例如甲基，乙基，丙基，異丙基，2，2，2-三氯乙基，1-甲基-1-苯基乙基，異丁基，叔丁基，叔戊基，乙烯基，烯丙基，苯基，芐基，對(duì)-硝基芐基，鄰-硝基芐基，和2，4-二氯芐基；?；腿〈孽；?，例如甲酰基，乙?；?，氯代乙?；?，二氯乙?；纫阴；⑷阴；?，苯甲?；蛯?duì)-甲氧基苯甲?；?；和其它基團(tuán)。例如甲磺酰基，對(duì)甲苯磺酰基，對(duì)-溴苯磺酰基，對(duì)硝基苯基乙基和對(duì)-甲苯磺?；被驶?。優(yōu)選的氨基保護(hù)基團(tuán)是叔丁氧羰基。
羥基保護(hù)基的例子包括醚和取代的醚生成基團(tuán)，例如甲基，甲氧基甲基，叔丁氧基甲基，1-乙氧基乙基和芐基；甲硅烷基醚生成基團(tuán)，例如三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基和甲基-二異丙基甲硅烷基酯生成基團(tuán)，例如甲酸酯，乙酸酯和三氯乙酸酯和碳酸酯基團(tuán)，例如甲基2，2，2-三氯乙基碳酸酯和對(duì)-硝基苯基碳酸酯。
本發(fā)明化合物可以以各種各樣的異構(gòu)體形式存在，例如，當(dāng)Ar是被一個(gè)或兩個(gè)-(C1-C6烷基)R6基團(tuán)取代的苯基或者吡啶基時(shí)或者當(dāng)R4和R5一起形成一個(gè)鍵時(shí)或者當(dāng)Y是-C(OH)H-時(shí)。本發(fā)明不涉及任何特定的異構(gòu)體，但是包括所有可能的各種單個(gè)異構(gòu)體和外消旋物。
技術(shù)人員會(huì)明白，當(dāng)Z是氮且
是Z和其所連接的碳原子之間的雙鍵時(shí)，N沒(méi)有R3取代基。
很多式I化合物可以與水化合生成水合物。本發(fā)明包括式I水合物本發(fā)明優(yōu)選的化合物優(yōu)選的基團(tuán)包括(a)Ar是苯基，其被一個(gè)或兩個(gè)選自
和-(C1-C6烷基)R6的取代基取代，或者被兩個(gè)可與它們所連接的碳原子一起形成吡啶基或四氫吡啶基環(huán)的取代基取代；(b)Ar是苯基，其被-(C1-C6)烷基，羥基，鹵素取代，或者被兩個(gè)可與它們所連接的碳原子一起形成苯基環(huán)的取代基取代；(c)Ar是吡啶基，其被-(C1-C6)烷基，羥基，鹵素取代，或者被兩個(gè)可與它們所連接的碳原子一起形成苯基環(huán)的取代基取代；(d)Ar是被-(C1-C6烷基)R6取代的苯基；(e)Ar是被
取代的苯基(f)R6是-NR7R8；(g)R6是嗎啉-1-基或硫代嗎啉-1-基；(h)R6是咪唑-1-基或4，5-二氫-1-1H-咪唑-2-基；(i)R6是哌嗪-1-基或被-(C1-C4)烷基或者
烷基取代的哌嗪-1-基(j)R7和R8各自獨(dú)立地是氫或-(C1-C6)烷基；(k)R1和R2各自獨(dú)立地是-(C1-C6)烷基；(l)R3是-(C1-C6)烷基；(m)Y是-O-或-S-；(n)Y是-CHR5-；(o)m是1；(p)p是1-3的整數(shù)，包括1和3。
優(yōu)選的化合物包括式(II)的化合物
其中Ar是苯基，吡啶基，或四氫化萘基，其被0-2個(gè)選自-(C1-C6)烷基，羥基和鹵素的取代基取代；和被下面基團(tuán)取代(i)一個(gè)或兩個(gè)選自-O(CH2)tR6，
和-(C1-C6烷基)R6的取代基；或者(ii)兩個(gè)取代基，它們可一起和它們所連接的碳原子形成吡啶基或四氫吡啶基環(huán)；條件是當(dāng)存在取代基模式(i)時(shí)，Ar的苯基或吡啶基可以另外被兩個(gè)取代基取代，這兩個(gè)取代基可一起和它們所連接的碳原子形成苯基環(huán)；其中R6是-NR7R8，嗎啉-1-基，咪唑-1-基，4，5-二氫-1H-咪唑-2-基，硫代嗎啉-1-基，哌嗪-1-基或被-(C1-C4)烷基或
取代的哌嗪-1-基；且R7和R8各自獨(dú)立地是氫，-(C1-C6)烷基，-(CH2)pOH，-(CH2)p-哌啶基，-(CH2)pS(C1-C6)烷基或
烷基；
代表雙鍵或單鍵；X是-O-或-S-；Y是CHR5-，-O-或-S-，Z是-CH-或-N-；R是H或者-(C1-C6)烷基；R1和R2各自獨(dú)立地是-(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷氧基；R3是H或-(C1-C6)烷基或者R3和R4與它們所連接的環(huán)一起形成苯基；R4是H，或者當(dāng)Y是-CHR5時(shí)，R4和R5各自獨(dú)立地是H或者可一起形成一個(gè)鍵；m是0-2的整數(shù)，包括0和2；q是0或1；n是0-4的整數(shù)，包括0和4；p是1-6的整數(shù)，包括1和6；t是1-4的整數(shù)，包括1和4；或者其藥學(xué)可接受鹽，水合物或旋光異構(gòu)體。
另一組優(yōu)選的化合物包括式(I)的化合物
其中Ar是苯基或吡啶基，其被0-2個(gè)選自-(C1-C6)烷基，羥基和鹵素的取代基取代；和被下面基團(tuán)取代(i)一個(gè)或兩個(gè)選自
和-(C1-C6烷基)R6的取代基；或者(ii)兩個(gè)取代基，它們可一起和它們所連接的碳原子形成吡啶基或四氫吡啶基環(huán)；條件是當(dāng)存在取代基模式(i)時(shí)，Ar的苯基或吡啶基可以另外被兩個(gè)取代基取代，這兩個(gè)取代基可一起和它們所連接的碳原子形成苯基環(huán)；其中R6是-NR7R8，嗎啉-1-基，咪唑-1-基，4，5-二氫-1H-咪唑-2-基，硫代嗎啉-1-基，哌嗪-1-基或被-(C1-C4)烷基或
烷基取代的哌嗪-1-基；且R7和R8各自獨(dú)立地是氫，-(C1-C6)烷基，-(CH2)pOH或-(CH2)p-哌啶基；X是-O-或-S-；Y是CHR5-，-O-或-S-，R是H或者-(C1-C6)烷基；R1和R2各自獨(dú)立地是-(C1-C6)烷基；R3是H或-(C1-C6)烷基；R4是H，或者當(dāng)Y是-CHR5時(shí)，R4和R5各自獨(dú)立地是H或者可一起形成一個(gè)鍵；m是0或1；n是0-4的整數(shù)，包括0和4；p是1-6的整數(shù)，包括1和6；或者其藥學(xué)可接受鹽，水合物或旋光異構(gòu)體。
應(yīng)該明白上面各組可以組合形成另外的優(yōu)選的組。
優(yōu)選的化合物包括這些的化合物，其中Ar是苯基，其被一個(gè)或兩個(gè)選自
和-(C1-C6烷基)R6的取代基取代，其中R6是-NR7R8，且R7和R8是氫或-(C1-C6)烷基；和被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基選自氫，-(C1-C6)烷基和羥基；或者兩個(gè)取代基可一起與它們所連接的碳原子形成苯基環(huán)。
R1和R2是-(C1-C6)烷基；R，R3和R4是氫；X是-O-；Y是-O-或-S-；該優(yōu)選的組中，其中R1和R2是1，1-二甲基乙基的化合物是更優(yōu)選的。
在更優(yōu)選的組中，其中Ar是被一個(gè)或兩個(gè)-(C1-C6烷基)R6和一個(gè)或兩個(gè)選自氫和-(C1-C6)烷基的取代基取代的苯基的那些化合物是尤其優(yōu)選的。
在尤其優(yōu)選的組中，其中Ar是被-(C1-C6烷基)R6取代的苯基的那些化合物是特別優(yōu)選的。
在本發(fā)明中有用的式1化合物的進(jìn)一步典型例子包括2-(3-甲基-4-羥基-5-乙基)苯基-4-(2-(4-甲基-3-氨基丙-1-基苯氧基)乙基)噁唑2-(3-異丙基-4-乙氧基-5-正丙基)苯基-4-(2-(4-N-丙基-6-氨基己-1-基苯氧基)乙基)噻唑草酸鹽2-(3-己基-4-戊氧基-5-叔丁基)苯基-4-(2-(4-N-乙基氨基甲基苯氧基)乙基)噁唑2-(3-正丙基-4-羥基-5-新戊基)苯基-4-(2-(4-N-乙基氨基甲基苯氧基)乙基)-5-甲基噁唑馬來(lái)酸鹽2-(3-異丙基-4-苯氧基-5-乙基)苯基-4-(2-(4-N-乙基氨基甲基苯氧基)乙基)-5-乙基噻唑2-(3-甲基-4-正-戊氧基-5-仲-丁基)苯基-4-(2-(4-N-乙基氨基甲基苯氧基)乙基)-5-異丙基噁唑甲苯磺酸鹽2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-乙基氨基甲基苯氧基)乙基)噻唑2-(3-甲基-4-甲氧基-5-正丁基)苯基-4-(2-(2-氟-4-N-乙基氨基甲基苯氧基)乙基)噁唑氫溴酸鹽2-(3-叔丁基-4-羥基-5-乙基)苯基-4-(2-(2-丙基-4-N-乙基氨基甲基苯氧基)乙基)噁唑2-(3-異丁基-4-羥基-5-正戊基)苯基-4-(2-(4-N-乙基氨基甲基-5-羥基苯氧基)乙基)噻唑2-(3，5-二甲基-4-乙氧基苯基)-4-(2-(2-己基-4-N-乙基氨基甲基苯氧基)乙基)噁唑甲磺酸鹽2-(3-正丁基-4-戊氧基-5-異丙基苯基)-4-(2-(5-N-乙基-N-甲基氨基甲基吡啶-2-基氧基)乙基)噻唑2-(3-新戊基-4-羥基-5-乙基苯基)-4-(2-(5-N-乙基-N-甲基氨基甲基吡啶-2-基氧基)乙基)-5-甲基噁唑硝酸鹽2-(3，5-二-仲丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(5-N-乙基-N-甲基氨基甲基吡啶-2-基氧基)乙基)-5-異丁基噁唑2-(3，5-二-正丙基-4-甲氧基苯基)-4-(2-(5-N-乙基-N-甲基氨基甲基吡啶-2-基氧基)乙基)噁唑焦硫酸鹽2-(3-仲丁基-4-甲氧基-5-乙基)苯基-4-(2-(2-溴-5-N-乙基-N-甲基氨基甲基吡啶-2-基氧基)乙基)-5-異丙基噁唑2-(3，5-二-異丙基-4-羥基苯基)-4-(2-(3-羥基-5-硫代嗎啉甲基吡啶-2-基氧基)乙基)噻唑偏磷酸鹽2-(3-甲基-4-丙氧基-5-乙基)苯基-4-(2-(5-N-甲基-N-乙基-4-氨基丁-1-基吡啶-2-基氧基)乙基)噁唑2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(5-(N-甲基-N-(3-(哌啶-3-基)丙基)氨基甲基)吡啶-2-基氧基)乙基)噁唑甲磺酸鹽2-(3，5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基)-4-(2-(5-N-乙基-N-甲基-3-氨基丙基-1-基-比啶-2-基氧基)乙基)噁唑硫酸鹽2-(3，5-二-叔丁基-4-乙氧基苯基)-4-(2-(5-(N-乙基-N-正丙基氨基甲基吡啶-2-基氧基)乙基)噻唑2-(3-己基-4-乙氧基-5-乙基苯基-4-(2-(4-N-甲基-N-正丁基氨基甲基苯基硫基)乙基)噁唑磷酸鹽2-(3-正丙基-4-甲氧基-5-己基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-乙基氨基甲基苯基硫基)乙基)噻唑2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(3-氯-4-N，N-二甲基氨基甲基苯基硫基)乙基)-5-異丙基噁唑檸檬酸鹽2-(3-叔丁基-4-羥基-5-新戊基)苯基-4-(2-(3，5-二甲基-4-N，N-二乙基-3-氨基丙基-1-基苯基硫基)乙基)噁唑2-(3，5-二甲基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(N-甲基-N-3-(哌啶-3-基)丙-1-基-2-氨基乙基-1-基苯基硫基)乙基)噁唑硫酸氫鹽2-(3-甲基-4-羥基-5-乙基)苯基-4-(2-(4-N-正丙基-N-乙基氨基甲基苯基硫基)乙基)噻唑2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-N-甲基-N-乙基氨基甲基苯基)乙基)-5-甲基噻唑乳酸鹽Z-2-(3，5-二-叔丁基-4-丙氧基苯基)-4-(3-(4-N，N-二-正丁基氨基甲基苯基)-2-丙烯基)噁唑E-2-(3-甲基-5-正丁基-4-乙氧基苯基)-4-(4-(4-甲基乙基氨基甲基吡啶基)乙基)噁唑2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-N-甲基-N-乙基氨基甲基苯基)噁唑Z-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-N-甲基-N-乙基氨基甲基苯基)-2-丙烯基)噁唑E-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-N-甲基-N-乙基氨基甲基苯基)-2-丙烯基)噁唑合成方法根據(jù)下面的一般反應(yīng)方案I(a)制備其中Ar是被一個(gè)或兩個(gè)-(C1-C6烷基)R6基團(tuán)取代的苯基，其中烷基是-CH2-，X和Y是氧，R4是氫且m是l的式I化合物。
方案I(a)
在上述反應(yīng)方案的步驟(a)中，通過(guò)與活化劑例如1，1*-羰基二咪唑回流后冷卻到室溫并且用濃氨水處理將適當(dāng)取代的苯甲酸轉(zhuǎn)化為苯甲酰胺(1)。反應(yīng)在質(zhì)子惰性極性溶劑例如四氫呋喃中進(jìn)行1-24小時(shí)。
步驟(b)中通過(guò)在惰性氣體例如氮?dú)庀略诖蠹s50℃-130℃溫度下用一種試劑例如乙基-4-氯乙酰乙酸酯將苯甲酰胺(1)環(huán)化大約1-2小時(shí)，然后水解生成酸來(lái)制備噁唑乙酸化合物(2)。
步驟(c)中通過(guò)用還原試劑例如甲硼烷四氫呋喃還原酸(2)來(lái)實(shí)現(xiàn)苯基噁唑(3)的制備。該反應(yīng)在質(zhì)子惰性極性溶劑例如四氫呋喃中在室溫下進(jìn)行1-24小時(shí)。
在步驟(d)中，通過(guò)首先用甲磺?；噭├缂谆酋Ｂ葘?3)甲磺?；缓笈悸?lián)甲磺?；衔锱c苯甲醛而使苯基噁唑(3)與羥基取代的苯甲醛偶聯(lián)生成醛(4)。偶聯(lián)反應(yīng)可以在質(zhì)子惰性極性溶劑例如二甲亞砜中在叔丁醇鉀存在下同時(shí)加熱到大約70℃的溫度反應(yīng)最多24小時(shí)。
當(dāng)R1和R2是小的低級(jí)烷基取代基例如甲基或乙基時(shí)，苯基環(huán)的羥基優(yōu)選用羥基保護(hù)基保護(hù)以防止苯酚的甲磺?；饔?。然后保護(hù)基可以在偶聯(lián)步驟之后去除當(dāng)R1和R2是大的烷基取代基例如叔丁基時(shí)，甲磺酰化作用優(yōu)先在與噁唑或噻唑環(huán)連接的醇上發(fā)生，因此不需要保護(hù)羥基。
或者，(4)的制備可以通過(guò)Mitsunobu偶聯(lián)來(lái)完成，偶聯(lián)反應(yīng)在質(zhì)子惰性極性溶劑例如四氫呋喃中在室溫下進(jìn)行。
醛還原性胺化生成期望的產(chǎn)物(5)的反應(yīng)在步驟(e)中通過(guò)使用還原劑例如硼氫化鈉使化合物(4)與適當(dāng)取代的胺和異丙醇鈦IV(Ti(OiPr)4)反應(yīng)來(lái)完成。該反應(yīng)優(yōu)選在室溫下，在低分子量醇例如乙醇中進(jìn)行。反應(yīng)在16小時(shí)至3天內(nèi)基本完全。
或者還原步驟(e)可以通過(guò)將醛(4)溶解于低分子量醇例如甲醇中，用過(guò)量的有機(jī)酸例如乙酸酸化該溶液，然后使用還原劑例如氰基硼氫化鈉使醛(4)與適當(dāng)取代的胺反應(yīng)來(lái)完成。該反應(yīng)在室溫下，在惰性氣體例如氮?dú)庵羞M(jìn)行，在大約6小時(shí)內(nèi)反應(yīng)基本完全。
其中R是-(C1-C6)烷基的式I化合物可以通過(guò)在偶聯(lián)步驟(d)后，使用適當(dāng)?shù)?(C1-C6)烷基鹵化物例如碘甲烷，，和氫化鈉，在質(zhì)子惰性極性溶劑或溶劑混合物例如四氫呋喃和二甲基甲酰胺中，將方案I(a)的化合物(4)的苯酚烷基化來(lái)制備。反應(yīng)可以在室溫下進(jìn)行，并且在31小時(shí)之內(nèi)基本上完全。根據(jù)方案I(a)步驟(e)所述，完成還原性胺化作用。
其中R7和R8是-(CH2)p-哌啶基，-(CH2)pS(C1-C6)烷基或
烷基的式I化合物可以根據(jù)下面的方案I(b)所示制備，通過(guò)使醛(4)與其中R10是H或-(C1-C6)烷基的式H2NR10的胺或胺鹽酸鹽反應(yīng)生成游離胺(6)，其然后在質(zhì)子惰性溶劑例如二甲基甲酰胺中，用烷基化試劑例如氨基保護(hù)的哌啶，例如N-叔丁氧羰基-3-(3-溴丙基)哌啶或者用氫化鈉用2-氯乙基甲基硫化物烷基化來(lái)生成(7)。溫度為大約20℃-80℃是優(yōu)選的，并且在4小時(shí)內(nèi)反應(yīng)基本上完全。哌啶基的去保護(hù)可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法來(lái)實(shí)現(xiàn)，例如通過(guò)用一種酸例如鹽酸處理(7)。向亞砜的轉(zhuǎn)化可以通過(guò)用氧化劑例如間-氯過(guò)苯甲酸處理來(lái)實(shí)現(xiàn)。
方案I(b)
Ra是氧-取代的C1-C6烷基，Rb是C1-C6烷基，Rg是哌啶基，S(C1-C6)烷基或
烷基，其中Ar是被一個(gè)或兩個(gè)直鏈-(C2-C6烷基)R6基團(tuán)取代的苯基且X，Y和R4和上文方案I(a)中定義一樣的式I化合物可以根據(jù)下面方案I(c-e)的描述制備。
方案I(c)
Rc是(CH2)q，其中q是2-6的整數(shù)。
Rd是H或者-(C1-C5)烷基。
在方案I(c)中，氨基-取代的苯酚起始物(8)與?；噭├缫宜崴狒图状尖c在低分子量醇例如甲醇中反應(yīng)，生成化合物(9)。羰基的還原可以用還原劑例如氫化鋁鋰在質(zhì)子惰性極性溶劑例如四氫呋喃中實(shí)現(xiàn)，產(chǎn)生化合物(10)。(10)的酰化作用可以通過(guò)使1，1-羰基二咪唑與羧酸在質(zhì)子惰性溶劑例如四氫呋喃中在大約0℃至大約20℃的溫度下反應(yīng)，然后用N-乙基-對(duì)-羥基苯乙基胺(10)處理來(lái)完成。反應(yīng)在2-24小時(shí)內(nèi)基本完全。
然后化合物(11)可以在Mitsunobu反應(yīng)中與適當(dāng)取代的苯基噁唑偶聯(lián)來(lái)制備(12)。反應(yīng)在極性質(zhì)子惰性溶劑例如四氫呋喃中在室溫下進(jìn)行。大約24小時(shí)后反應(yīng)基本完全。然后可以用還原劑，例如氫化鋁，在質(zhì)子惰性溶劑例如四氫呋喃中還原化合物(12)來(lái)制備(13)。反應(yīng)適當(dāng)?shù)卦谑覝叵逻M(jìn)行并且在大約3小時(shí)內(nèi)完全。
在替代的方法中，如下面方案I(d)所示，溶解于有機(jī)溶劑例如二氯甲烷中的適當(dāng)取代的苯基鏈烷醇起始物(14)與鹵化劑例如二溴三苯基正膦反應(yīng)，制備化合物(15)。反應(yīng)可以在室溫下進(jìn)行大約4小時(shí)。
然后鹵代化合物(15)與適當(dāng)取代的苯基噁唑在Mitsunobu反應(yīng)中偶聯(lián)來(lái)制備(16)，接著用式-NR7R8的胺在極性質(zhì)子惰性溶劑例如二甲基甲酰胺中在大約80℃置換鹵素，反應(yīng)大約5小時(shí)來(lái)制備期望的終產(chǎn)物。
方案I(d)
Re是(C2-C6烷基)A是鹵素。
下面的方案I(e)描述了制備其中Ar是被一個(gè)或兩個(gè)直鏈-(C2-C6烷基)R6基團(tuán)取代的苯基的式I的化合物的第三種方法。
在Mitsunobu反應(yīng)中，化合物(17)首先與適當(dāng)被取代的苯基噁唑偶聯(lián)生成中間體噁唑(18)。氰基還原后通過(guò)水解制備化合物(19)?；衔?19)的胺化作用通過(guò)方案I(a)，步驟(e)中描述的任一方法來(lái)實(shí)現(xiàn)。
方案I(e)
Rh是(C1-C5)烷基。
其中Ar是被一個(gè)或兩個(gè)
基團(tuán)取代的苯基，和X和Y如上文方案I(a-e)所定義的式I化合物可以根據(jù)下面方案II所示制備。
方案II
A是鹵素。
在上面的反應(yīng)方案II中，溶解于質(zhì)子惰性極性溶劑例如四氫呋喃中的適當(dāng)被取代的苯基噁唑(20)與適當(dāng)被取代的苯酚(21)在Mitsunobu反應(yīng)中偶聯(lián)，生成(22)。室溫下，反應(yīng)在5小時(shí)內(nèi)基本完全。然后用碘化鈉處理化合物(22)生成碘代酮，其然后在加熱到大約50℃-80℃時(shí)用適當(dāng)被取代的胺置換。胺化作用可以在非極性有機(jī)溶劑例如甲苯中進(jìn)行并且在大約3小時(shí)內(nèi)基本上完全。
其中Ar是被一個(gè)或兩個(gè)支鏈-(C1-C6烷基)R6基團(tuán)取代的苯基，和X和Y如上文方案I(a-e)所定義的式I化合物可以根據(jù)下面方案III制備。
方案III
Ra是氧取代的-(C1-C6)烷基。
溶解于質(zhì)子惰性極性溶劑例如四氫呋喃中的適當(dāng)被取代的苯基噁唑(24)與適當(dāng)被取代的酮(25)在Mitsunobu反應(yīng)中偶聯(lián)，生成(26)。(26)的還原性胺化作用可以通過(guò)方案I(a)，步驟(e)描述的任一方法來(lái)實(shí)現(xiàn)。
其中Ar是另外被一個(gè)或兩個(gè)選自-(C1-C6烷基)，鹵素和羥基的取代基取代的苯基的方案I，II或III的化合物可以根據(jù)下面方案IV所示制備。
方案IV
Ra是氧取代的-(C1-C6)烷基，Rt是氫，-(C1-C6)烷基，鹵素或保護(hù)的羥基。
適當(dāng)被取代的苯基噁唑與適當(dāng)被取代的苯酚(27)在I(a)，步驟(d)描述的Mitsunobu反應(yīng)中偶聯(lián)，生成中間體化合物(28)。其然后用方案I(a)，步驟(e)描述的兩種方法的任一方法來(lái)胺化。然后，如果需要，可以將羥基去保護(hù)。
其中Ar是被兩個(gè)可一起生成苯基環(huán)的取代基取代的苯基的方案I，II或III的化合物可以根據(jù)下面方案V制備。
方案V
Ra是氧取代的-(C1-C6)烷基，Rf是氫，-(C1-C6)烷基，鹵素或保護(hù)的羥基。
應(yīng)用Mitsunobu偶聯(lián)，苯基噁唑起始物與適當(dāng)被取代的羥基萘甲醛(29)反應(yīng)。然后得到的產(chǎn)物用方案I，步驟(e)描述的方法的任一方法進(jìn)行還原性胺化。然后，如果需要，可以將羥基去保護(hù)。
其中Ar是被
和/或-(C1-C6烷基)R6取代的苯基的方案I，II或III化合物是根據(jù)反應(yīng)方案VI制備的，其中R6是嗎啉-1-基，哌嗪-1-基，硫代嗎啉-1-基或取代的哌嗪-1-基。
方案VI
其中B是-O-，-NH-，
-N(C1-C4烷基)或-S-，Ra是氧取代的-(C1-C6)烷基和Rb是-(C1-C6)烷基。
根據(jù)方案I(a)，步驟(e)，適當(dāng)被取代的起始物(30)與適當(dāng)被取代的苯基噁唑通過(guò)還原性胺化作用偶聯(lián)，即使用還原劑例如氰基硼氫化鈉在質(zhì)子惰性極性溶劑例如四氫呋喃中，或者異丙醇鈦IV(Ti(OiPr)4)和硼氫化鈉在低分子量醇例如乙醇中進(jìn)行，生成(31)。
其中R6是哌嗪-1-基的式I的化合物可以通過(guò)用過(guò)量無(wú)機(jī)酸例如鹽酸處理其中B是
的方案VI的化合物(31)來(lái)制備。
其中R6是咪唑-1-基的式I的化合物根據(jù)下面的方案VII制備。
方案VII
Rb是C1-C6烷基，A是鹵素。
甲氧基苯基烷基鹵化物例如對(duì)-甲氧基芐基氯與咪唑回流生成(32)。在極性有機(jī)溶劑例如乙腈中進(jìn)行的該反應(yīng)在大約16小時(shí)內(nèi)基本上完全。(32)的去甲基化作用通過(guò)用試劑例如三溴化硼處理來(lái)實(shí)現(xiàn)，生成化合物(33)。在Mitsunobu偶聯(lián)中，化合物(33)可以與苯基噁唑(34)偶聯(lián)，生成期望的產(chǎn)物(35)。
其中R6是4，5-二氫-1-H-咪唑-2-基的式I的化合物根據(jù)方案VIII制備。
方案VIII
Ra是-(C1-C6)烷基。
苯基噁唑起始物與羥基苯基烷基氰化物在Mitsunobu反應(yīng)中偶聯(lián)。氰基生成二氫咪唑(37)的環(huán)化作用可以通過(guò)如下實(shí)現(xiàn)首先用氯化氫氣體在乙醇中在低溫下處理(36)大約4小時(shí)，然后與乙二胺回流另外至多32小時(shí)。
其中Ar是被兩個(gè)可一起與它們所連接的碳原子形成吡啶基或四氫吡啶基的取代基取代的苯基的式I化合物可以根據(jù)下面的方案IX(a)和IX(b)制備。
方案IX(a)
PG是保護(hù)基，Rf是氫，-(C1-C6)烷基，鹵素或保護(hù)的羥基。
方案IX(b)
R1是氫，-(C1-C6)烷基，鹵素或保護(hù)的羥基。
在上面的反應(yīng)方案IX(a)和IX(b)中，用適當(dāng)?shù)娜┰谒崛芤褐协h(huán)化起始物(38)，生成中間體(39)，是草酸鹽。
在方案IX(a)中，首先通過(guò)回流草酸鹽(38)和溴化氫將中間體(39)去甲基化，然后用氨基保護(hù)劑例如二碳酸二-叔丁酯保護(hù)氮，制備(40)在方案IX(b)中，如上所述，游離的胺(39)可以在脫氫試劑存在下通過(guò)用鈀黑熱處理后去甲基化而芳香化，生成(42)。
然后化合物(40)或(42)可以與適當(dāng)被取代的苯基噁唑在Mitsunobu反應(yīng)中偶聯(lián)，生成期望的產(chǎn)物(41)或(43)。氮保護(hù)基的去除可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法來(lái)實(shí)現(xiàn)，例如通過(guò)用三氟乙酸和適當(dāng)?shù)氖宥』?yáng)離子清除劑例如苯硫酚處理。如果使用羥基保護(hù)基，則根據(jù)所選擇的保護(hù)基通過(guò)例如水解或者用酸處理使羥基去保護(hù)。
其中Ar是取代的吡啶基的化合物可以根據(jù)下面一般反應(yīng)方案X制備。
方案X
Ra是氧取代的-(C1-C6)烷基，Rf是氫，-(C1-C6)烷基，鹵素或保護(hù)的羥基。
在Mitsunobu偶聯(lián)反應(yīng)中使用適當(dāng)被取代的吡啶酮甲醛和適當(dāng)被取代的苯基噁唑制備化合物(44)。當(dāng)Rf是保護(hù)的羥基時(shí)，其可以在偶聯(lián)步驟后去保護(hù)?；衔?44)然后可以用上述方案I(a)，步驟(e)描述的任一方法進(jìn)行還原性胺化。
其中Y是硫的式I化合物可以根據(jù)下文方案XI的詳細(xì)說(shuō)明來(lái)制備。
方案XI
Ra是氧取代的-(C1-C6)烷基。
在Mitsunobu偶聯(lián)反應(yīng)中，適當(dāng)被取代的苯基噁唑與適當(dāng)被取代的巰基苯甲醛(45)偶聯(lián)。然后得到的中間體(46)用方案I(a)，步驟(e)描述的任一還原性胺化作用反應(yīng)還原為期望的胺。
其中R3是-(C1-C6)烷基且R，R1，R2，R4，X和Y如上定義的式I化合物可以如下制備。
方案XII
A是鹵素，Ra是氧取代的-(C1-C6)烷基。
丙二酸乙酯鉀與金屬鹵化物例如氯化鎂和堿例如三乙胺在質(zhì)子惰性極性溶劑例如乙腈中在惰性氣體例如氮?dú)庵性谑覝叵聰嚢?，然后與酸的鹵化物例如μ-氯-丙酰氯處理，得到起始的鹵化物(47)。
通過(guò)使鹵化物(47)與根據(jù)上文方案I(a)的描述制備的適當(dāng)被取代的苯甲酰胺(1)反應(yīng)，生成中間體(48)。使反應(yīng)在大約100℃至150℃的溫度下在惰性氣體例如氮?dú)庀逻M(jìn)行大約1-8小時(shí)。
中間體(48)與還原劑例如氫化鋁鋰的還原作用得到化合物(49)。還原作用在惰性氣體例如氮?dú)庀略谫|(zhì)子惰性極性溶劑或醚例如四氫呋喃中進(jìn)行1-24小時(shí)。
應(yīng)用Mitsunobu偶聯(lián)，適當(dāng)被取代的的苯甲醛與中間體(49)化合，得到化合物(50)，其接著通過(guò)上文方案I(a)，步驟(e)描述的還原性胺化作用還原，生成期望的產(chǎn)物。
其中X是S的式I化合物可以如下制備方案III
A是鹵素，Ra是氧取代的-(C1-C6)烷基。
通過(guò)在惰性氣體例如氮?dú)庀禄亓鬟m當(dāng)被取代的的苯甲酸和活化劑例如羰基二咪唑，然后根據(jù)上文方案I步驟(a)中所述與甲胺反應(yīng)來(lái)制備苯甲酰胺(52)。使用質(zhì)子惰性極性溶劑例如四氫呋喃，反應(yīng)在大約2-24小時(shí)內(nèi)基本上完全。
向硫代苯甲酰胺(53)的轉(zhuǎn)化作用通過(guò)使(52)與Lawessens試劑在大約80℃-120℃的溫度下在有機(jī)溶劑例如六甲基膦酰胺中在惰性氣體例如氮?dú)庀路磻?yīng)大約1-2小時(shí)來(lái)實(shí)現(xiàn)。
中間體(55)的合成通過(guò)在惰性氣體例如氮?dú)庀?，在碘化鉀存在下回流硫代酰?53)和μ-鹵代酮例如4-氯代乙酰乙酸乙酯來(lái)進(jìn)行。質(zhì)子惰性極性溶劑或醚例如四氫呋喃是優(yōu)選的，并且反應(yīng)在1-6小時(shí)內(nèi)基本上完全。
制備噻唑(56)的環(huán)化作用通過(guò)使硫代酯(55)與過(guò)量的乙酸銨在酸中例如在乙酸中在惰性氣體例如氮?dú)庀路磻?yīng)1-5小時(shí)來(lái)實(shí)現(xiàn)。
噻唑酯(56)的還原作用用還原劑例如氫化鋁鋰來(lái)完成。還原作用優(yōu)選在在惰性氣體例如氮?dú)庀略谫|(zhì)子惰性極性溶劑例如四氫呋喃中進(jìn)行，反應(yīng)在1-2小時(shí)內(nèi)基本上完全。
應(yīng)用Mitsunobu反應(yīng)，噻唑中間體(57)可以與適當(dāng)被取代的苯甲醛偶聯(lián)生成(58)，其可以分離和純化，并且通過(guò)上文所述的方案I(a)，步驟(e)中描述的還原性胺化作用還原為期望的胺。
可以根據(jù)下面的方案XIV制備其中Y是CHR5的式I化合物，其中R4和R5各自是氫或者R4和R5一起形成一個(gè)鍵。
方案XIV
A是鹵素，Ra是氧取代的-(C1-C6)烷基，APG是保護(hù)的醛。
室溫下，在極性溶劑例如二氯甲烷中，通過(guò)用鹵化劑例如三苯基膦和溴在堿或酸清除劑例如咪唑存在下處理而將適當(dāng)被取代的起始物醇(59)鹵化。反應(yīng)在1-24小時(shí)內(nèi)基本上完全。
在置換反應(yīng)中，鹵化的化合物(60)與三苯基膦在非極性溶劑例如二甲苯中回流大約24小時(shí)，生成活化中間體(61)。
在Wittig反應(yīng)中，用強(qiáng)堿例如六甲基二甲硅烷氨化鈉和適當(dāng)保護(hù)的醛例如對(duì)苯二甲醛單-(二乙基縮醛)制備中間體(62)。反應(yīng)優(yōu)選在質(zhì)子惰性極性溶劑例如四氫呋喃中在大約-20℃至大約0℃的溫度下進(jìn)行，并且在大約3-10小時(shí)內(nèi)基本上完全。
技術(shù)人員容易理解中間體(62)生成E和Z異構(gòu)體，其可以通過(guò)常規(guī)進(jìn)行色譜法技術(shù)容易分離。
然后期望的醛(63)可以通過(guò)用酸水溶液例如鹽酸處理大約24小時(shí)去保護(hù)，去保護(hù)優(yōu)選在極性溶劑或醚例如二乙基醚中在室溫下進(jìn)行。
還原性胺化作用可以應(yīng)用方案I(a)，步驟(e)中描述的任一方法來(lái)完成。
其中Y是-CHR5而R5是氫的式I化合物可以通過(guò)用氫氣和5％碳鈀對(duì)化合物(64)的氫化作用來(lái)制備。還原作用優(yōu)選在非極性溶劑例如甲苯中在室溫下進(jìn)行，并且在大約4小時(shí)內(nèi)基本上完全。
其中Ar，X和Y和R4如上文方案I(a)中定義并且m是0的式I化合物可以根據(jù)下面方案XV所示制備。
方案XV
A是鹵素。
通過(guò)用肽偶聯(lián)試劑例如1，1*-羰基二咪唑處理適當(dāng)被取代的苯甲酸，生成活化的?；噭┖笈c適當(dāng)被取代的絲氨酸化合物反應(yīng)來(lái)制備起始物(66)。
甲酯(66)通過(guò)與溴化試劑例如三苯基膦和四溴化碳在堿存在下反應(yīng)而環(huán)化為噁唑啉(67)。
反應(yīng)在質(zhì)子惰性極性溶劑例如乙腈中在室溫下進(jìn)行大約1-24小時(shí)。
噁唑啉(67)通過(guò)用氧化劑例如活化的氧化錳在大約20℃-50℃的溫度下在有機(jī)溶劑例如丙酮中處理而氧化為化合物(68)。
噁唑(68)然后可以用還原劑例如硼氫化鋰-甲醇還原體系在質(zhì)子惰性極性溶劑例如四氫呋喃中還原。反應(yīng)優(yōu)選在室溫下開(kāi)始，然后回流30分鐘至12小時(shí)。
(69)的鹵化作用通過(guò)用鹵化劑例如三苯基膦和四溴化碳在質(zhì)子惰性極性溶劑例如乙腈中處理來(lái)完成。反應(yīng)在室溫下進(jìn)行1-24小時(shí)。
在Finkalstein條件下在置換反應(yīng)中，用適當(dāng)被取代的苯甲醛置換鹵素。
根據(jù)上文方案I(a)，步驟(e)的描述，(70)的還原性胺化作用得到期望的產(chǎn)物(71)。
其中Ar，X和Y和R4如上文方案I(c-e)中定義并且m是0的式I化合物可以根據(jù)下面方案XVI所示制備。
方案XVI
Rc是(CH2)q，其中q是2-6的整數(shù)，Rd是H或C1-C5烷基，A是鹵素。
起始物(11)在堿例如氫化鈉存在下與噁唑起始物(70)偶聯(lián)。反應(yīng)優(yōu)選在室溫下進(jìn)行1-24小時(shí)，制備中間體(72)。
中間體(72)的還原作用可以通過(guò)用還原劑例如甲硼烷-二甲硫醚處理來(lái)完成，制備(73)。
其中m是2的化合物可以根據(jù)下面方案XVII的描述制備。
方案XVII
A是鹵素。
起始物(59)在弱堿存在下與鹵化劑例如三苯基膦和碘反應(yīng)。反應(yīng)在質(zhì)子惰性極性溶劑中在室溫下進(jìn)行1-24小時(shí)。
在置換反應(yīng)中，鹵代化合物(60)與氰化鈉在質(zhì)子惰性極性溶劑例如二甲亞砜中加熱大約1-2小時(shí)，生成中間體氰基化合物(74)。
然后氰基化合物(74)可以用還原劑例如二異丁基氫化鋁在非極性溶劑例如甲苯中還原。反應(yīng)優(yōu)選在-78℃開(kāi)始，然后溫?zé)岬绞覝胤磻?yīng)1-2小時(shí)。
甲?；衔?75)然后用還原劑例如硼氫化鈉在溶劑例如二乙基醚中還原，制備中間體(76)。
中間體(76)與適當(dāng)被取代的羥基苯甲醛的Mitsunobu偶聯(lián)給出(77)，其可以分離，純化，并通過(guò)還原性胺化作用轉(zhuǎn)化成期望的胺(78)。
其中R1和R2各自獨(dú)立地是-(C1-C6)烷氧基的化合物根據(jù)下文方案XVIII的描述制備。
方案XVIII
PG是保護(hù)基，Rb是-(C1-C6)烷基。
根據(jù)上文方案I(a)，步驟(a)描述的方法，將適當(dāng)被取代的苯甲酸(79)轉(zhuǎn)化成中間體苯甲酰胺(80)。
中間體苯甲酰胺(80)然后可以通過(guò)在惰性氣體下在50℃-130℃的溫度下與4-氯代乙酰乙酸酯加熱而環(huán)化生成酯(81)。
使用例如氫化鋁鋰的酯的還原作用提供伯醇(82)。
根據(jù)方案I(a)，步驟(d)和(e)描述的方法制備胺(84)。例如通過(guò)水解去除保護(hù)基，得到期望的產(chǎn)物(85)。
其中R3和R4一起與它們所連接的環(huán)形成苯并噁唑基的化合物根據(jù)下面方案XIX所述制備。
方案XIX
適當(dāng)被取代的苯甲酸(81)與2-羥基-5-甲氧基苯胺在酸例如硼酸存在下偶聯(lián)，生成中間體苯并噁唑(87)。
使用例如三溴化硼對(duì)(87)的去甲基作用得到醇(88)。優(yōu)選地，反應(yīng)在有機(jī)溶劑例如二氯甲烷中在大約-10℃至-70℃的溫度下進(jìn)行。
(89)的制備在Ullman反應(yīng)中，通過(guò)與適當(dāng)被取代的芳基鹵化物例如4-溴代苯甲醛在碳酸鉀和碘化銅存在下加熱，優(yōu)選在大約140℃下加熱來(lái)實(shí)現(xiàn)。
還原性胺化作用，根據(jù)方案I(a)，步驟(e)所述，得到(90)。
其中X是-O-和Y是-N-的化合物根據(jù)方案XX所示完成。
方案XX
通過(guò)首先用亞硫酰氯處理適當(dāng)被取代的苯甲酸(86)以制備酰氯中間體，其然后與適當(dāng)被取代的烷基偕胺肟例如甲基乙基偕胺肟反應(yīng)來(lái)制備噁二唑(91)。
根據(jù)上文方案XIX描述的步驟(b)-(d)，得到期望的產(chǎn)物(94)。
其中X是-O-且
是單鍵的化合物可以根據(jù)下文方案XIX描述制備。
方案XXI
(95)的還原作用通過(guò)用還原劑例如氫化鋁鋰處理來(lái)完成。優(yōu)選地，反應(yīng)在質(zhì)子惰性極性溶劑例如四氫呋喃中在大約10℃左右的溫度下進(jìn)行，制備中間體醇(96)。
在MitSunobu偶聯(lián)中，根據(jù)方案I(a)，步驟(d)所述制備醛(97)。還原性胺化作用，根據(jù)方案I(a)，步驟(d)所述，得到(98)。
其中Ar是四氫萘基的化合物根據(jù)方案XXII所示制備。
方案XXII
在Mitsunobu偶聯(lián)中，根據(jù)方案I，步驟(d)，制備酯(99)。酯的水解通過(guò)用堿例如氫氧化鋰處理來(lái)完成，制備酸(100)。
生成四氫萘基(101)的環(huán)化作用通過(guò)首先將酸轉(zhuǎn)化為酰氯，通過(guò)用例如亞硫酰氯處理，然后通過(guò)使酰氯中間體與乙烯氣體反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。期望的產(chǎn)物(102)通過(guò)根據(jù)方案I，步驟(e)所述的還原性胺化作用來(lái)完成。
中間體和終產(chǎn)物可以通過(guò)常規(guī)技術(shù)來(lái)分離和純化例如通過(guò)濃縮溶劑，接著用水洗滌殘余物，然后通過(guò)常規(guī)技術(shù)例如色譜或重結(jié)晶來(lái)純化。
當(dāng)Ar是被一個(gè)或兩個(gè)(C1-C6烷基)R6取代的苯基時(shí)，本發(fā)明可以具有一個(gè)或兩個(gè)立體中心。本發(fā)明的方法，制劑和化合物包括非對(duì)映異構(gòu)體和外消旋物以及其各立體異構(gòu)體。根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法可以獲得非對(duì)映異構(gòu)體對(duì)。例如，從外消旋胺形成非對(duì)映異構(gòu)體鹽可以通過(guò)用手性酸例如酒石酸或二亞異丙基-酮-谷洛糖酸處理來(lái)完成。
技術(shù)人員容易理解，取代的苯甲酸，酰胺，胺，醇，醛，雜環(huán)，咪唑和苯硫酚起始物是商業(yè)上可得的或者可以從商售起始物通過(guò)已知的技術(shù)容易制備。所有其它用來(lái)制備本發(fā)明化合物的反應(yīng)物是商售的下面的實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明化合物的制備。實(shí)施例只是為了詳細(xì)說(shuō)明而不是要在任何方面限制本發(fā)明。
實(shí)施例12-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-乙基氨基甲基苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽二水合物A.制備3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯甲酰胺在22L Morton燒瓶中，混合7499(3.0mol)3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯甲酸，5339(3.3mol)羰基二咪唑和四氫呋喃(THF)，并且緩慢加熱至回流，使回流2.5小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻到26℃并加入濃氨水。繼續(xù)攪拌2小時(shí)，使反應(yīng)混合物靜置過(guò)夜。將內(nèi)含物轉(zhuǎn)移到燒瓶中并用四氫呋喃(250ml)淋洗。攪拌混合物，分離各層，保留含水層。有機(jī)層用鹽水(2.5L)洗滌后用鹽水/去離子水(DI)(1L/1.5L)洗滌。有機(jī)層用9.7M鹽酸(HCl)/去離子水(0.25L/2.25L)洗滌，然后用9.7M鹽酸/去離子水(0.5L/2.8L)洗滌，然后用9.7M鹽酸/去離子水/鹽水(0.5L/1.5L/1.5L)洗滌。將有機(jī)層放在一邊同時(shí)用四氫呋喃洗滌合并的含水層。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鈉(855g)干燥并過(guò)濾。蒸發(fā)濾液，得到1011g濕的(水)白色固體。加入二氯甲烷并真空去除。用乙酸乙酯(6L，然后2L)重復(fù)該方法，制備固體殘余物(779g)。殘余物于乙酸乙酯和庚烷中呈漿狀物，過(guò)濾，在真空烘箱中干燥，得到期望的酰胺(736g，98.7％)，為白色固體，mp.257-260℃。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.75(1H，s)，7.60(2H，s)，7.30(1H，s)，7.00(1H，s)，1.35(18H，s).B.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(羧甲基)噁唑向24.90g(100mmol)步驟A的化合物加入55ml(407mmol)4-氯代乙酰乙酸乙酯。混合物在氮?dú)庀录訜岬?30℃反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻到90℃，并在真空下從反應(yīng)混合物中蒸餾出揮發(fā)性物質(zhì)直到反應(yīng)釜溫度達(dá)到130℃。真空下使粘稠的殘余物冷卻到60℃。放掉真空并向混合物中加入100ml甲醇。溶液冷卻到25℃后滴加50％氫氧化鈉溶液(50ml)。反應(yīng)混合物溫度升至55℃。攪拌混合物25分鐘后向反應(yīng)混合物中滴加濃鹽酸水溶液(25ml，300mmol)，將pH調(diào)至7-8。過(guò)濾混合物，濾餅用甲醇(2×50ml)洗滌。真空去除甲醇后加入1N鹽酸(100ml)和水(100ml)。生成粘的沉淀。通過(guò)加入叔丁基甲基醚(MTBE)和乙酸乙酯的1∶1混合物500ml溶解沉淀。得到的乳液過(guò)夜分成三層。HPLC分析，上層含有期望的產(chǎn)物，將其用硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到30.8g褐色固體。該固體溶解于75℃的2∶1甲醇∶水(225ml)。使攪拌的混合物經(jīng)1小時(shí)冷卻到25℃又?jǐn)嚢?.5小時(shí)。過(guò)濾混合物并用共120ml的2∶1的甲醇∶水洗滌濾餅。40℃下真空干燥，得到21.94g小標(biāo)題產(chǎn)物。該酸的19.9g部分從300ml 1∶1的庚烷∶甲苯中重結(jié)晶，得到17.77g(總產(chǎn)率62％)的小標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體。mp166-68℃.1H NMR (DMSOd-6，300MHz)δ12.49(s，1H，用D2O交換)，7.93(s，1H，)，7.72(s，2H)，7.54(s，1H，用D2O交換)，3.56(s，2H)，1.41(s，18H).元素分析C19H25NO4計(jì)算值C，68.86；H，7.60；N，4.23實(shí)測(cè)值C，68.86；H，7.59；N，4.32.FDMS 331(M+).C.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-羥基乙基)噁唑在22L燒瓶中，將757g(2.28mol)步驟B的化合物溶解于四氫呋喃。開(kāi)始時(shí)非常慢地并且在水浴冷卻下向溶液中加入1M甲硼烷四氫呋喃(4.8L)。1小時(shí)后由于有氫氣逸出所以非常慢地用甲醇(650ml)終止反應(yīng)混合物。使反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。將溶液置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上并蒸發(fā)成泡沫物(995g)。殘余物溶解于叔丁基甲基醚(11L)和去離子水(4.9L)中，并加入50％氫氧化鈉(130ml)并攪拌，然后加入鹽水(3.6L)。分離各相得到三層。下面兩層顯示沒(méi)有產(chǎn)物，故棄除。叔丁基甲基醚層用1N氫氧化鈉(100ml)，去離子水(2L)和鹽水(2L)的混合物洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到802g粘稠的殘余物。向殘余物加入甲苯(1.4L)，并且將混合物加熱到80℃得到溶液。加入庚烷(6L)，將溶液加熱到93℃，然后用冰浴經(jīng)1.5小時(shí)冷卻到0-10℃。過(guò)濾混合物，濾餅用60∶40庚烷/甲苯(2L)洗滌。固體在真空烘箱中干燥，得到670g小標(biāo)題產(chǎn)物。固體從甲苯(2L)和庚烷(5.5L)中重結(jié)晶，得到627g(87％產(chǎn)率)產(chǎn)物，為白色固體。mp119.5-21℃.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.48(s，18H)，2.8(t，J＝6.0Hz，2H)，3.97(t，J＝6.0Hz，2H)，5.52(s，1H)，7.42(s，1H)，7.82(s，2H).D.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-甲酰基苯基氧基)乙基)噁唑攪拌步驟C的化合物(204.3g，644mmol)，三乙胺(100ml，716mmol)和二氯甲烷(1.7L)，得到溶液。經(jīng)15分鐘加入甲磺酰氯(81.3g，710mmol)，并用水浴保持反應(yīng)釜的溫度低于31℃。攪拌反應(yīng)混合物，并且經(jīng)1.5小時(shí)使其冷卻到23℃。將反應(yīng)混合物倒入4L分液漏斗中，并且用二氯甲烷(0.5L)淋洗燒瓶。用1N鹽酸(3×1L)洗滌有機(jī)層，并用二氯甲烷(0.3L)反萃取合并的含水層。合并有機(jī)層并用鹽水溶液(0.5L)和去離子水(0.5L)洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到254g甲磺酸鹽，為油狀泡沫。向中間體甲磺酸鹽化合物中加入二甲亞砜(DMSO，0.7L)，得到溶液。在分開(kāi)的燒瓶中混合4-羥基苯甲醛(89.6g，734mmol)，叔丁醇鉀(79.98g，0.713mmol)和二甲亞砜(1.2L)，并且加熱到45℃，得到棕色溶液。一次全部加入甲磺酸鹽化合物的二甲亞砜溶液。反應(yīng)混合物在60-65℃加熱15小時(shí)。加入另外0.5L二甲亞砜。反應(yīng)溫度提高到70℃并保持2小時(shí)。然后向反應(yīng)混合物中加入4-羥基苯甲醛(3.92g)和叔丁醇鉀(3.59g)。在70℃7小時(shí)后使反應(yīng)混合物冷卻到室溫。向反應(yīng)混合物中加入叔丁基甲基醚(3.3L)。用1N氫氧化鈉(4×2L)萃取溶液。合并含水層用叔丁基甲基醚(2×1L)反萃取后棄除。合并的有機(jī)層用去離子水(2L)去離子水/鹽水(2L)和鹽水(2L)洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥并過(guò)濾，并且蒸發(fā)得到暗色殘余物(267.3g)。殘余物溶解于二氯甲烷(150ml)和庚烷(100ml)的混合物中并通過(guò)硅膠(2.5kg)柱色譜。用1∶1庚烷/二氯甲烷(16L)，二氯甲烷(12L)，和6％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫柱子。合并含有產(chǎn)物為主要成分的級(jí)分并蒸發(fā)，得到196g琥珀色油。將油溶解于氯仿(200ml)，并且轉(zhuǎn)移到帶有機(jī)械攪拌器的燒瓶中。燒瓶用己烷/氯仿(100ml/25ml)和己烷(100ml)淋洗，并將淋洗液加入到溶液中。加入己烷(1.8L)后，溶液加熱至回流并收集100ml蒸餾液?；旌衔锝?jīng)1.5小時(shí)冷卻到35℃，然后發(fā)生結(jié)晶。用冰/水浴，經(jīng)1.5小時(shí)將溶液冷卻到6℃。過(guò)濾產(chǎn)物，用10％氯仿/己烷(300ml)洗滌，在真空烘箱中干燥，得到153g(56％產(chǎn)率)小標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體。mp110-112℃.HPLC分析表明含有99.4％(面積)期望的化合物1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.45(s，18H)，3.10(t，2H，J＝6Hz)，4.38(t，2H，J＝6Hz)，5.50(s，1H)，7.02(d，J＝7Hz，2H)，7.50(s，1H)，7.79(d，J＝7Hz，2H)，7.82(s，2H)，9.85(s，1H).E.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-乙基氨基甲基苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽半水合物氮?dú)庀?，向溶解?0ml無(wú)水甲醇中的5.05g(12mmol)步驟D的化合物加入7.85ml(120mmol)一乙基胺。將溶液攪拌5分鐘后加入6.8ml(120mmol)乙酸，混合物在氮?dú)庀聰嚢?0分鐘。加入795mg(12.6mmol)氰基硼氫化鈉，并將反應(yīng)攪拌3小時(shí)。加入另外的500mg氰基硼氫化鈉，再攪拌另外1小時(shí)。然后加入乙酸乙酯，并用水，飽和的碳酸氫鈉并再次用水洗滌混合物。有機(jī)層干燥，過(guò)濾后蒸發(fā)得到5.44g粗產(chǎn)物，在300ml硅膠上層析，用二氯甲烷/甲醇/濃氨(90∶10∶1)洗脫。真空下將含有期望的產(chǎn)物的級(jí)分濃縮后溶解于二乙基醚。向溶液中通入氯化氫氣體，得到油狀物，其溶解于丙酮并汽提至干，得到3.4g(54％)標(biāo)題產(chǎn)物，為白色泡沫。FDMS-M+450；元素分析(C28H38N2O3·HCl·0.5H2O)計(jì)算值C，67.79；H，8.13；N，5.65實(shí)測(cè)值C，67.97；H，7.99；N，5.74NMR(CDCl3)，δ1.40(t，3H，J＝7Hz)，1.49(s，18H)，2.92(q，2H，J＝4Hz)，3.30(t，2H，J＝7Hz)，3.95(t，2H，J＝7Hz)，4.31(t，2H，J＝7Hz)，6.10(bs，1H)，6.85(d，2H，J＝9Hz)，7.49(d，2H，J＝9H2)，7.87(s，1H)，8.21(s，2H)，9.59(bs，2H)實(shí)施例22-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-二甲基氨基甲基-苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽基本上根據(jù)上面實(shí)施例1E的方法，用200mg(3.15mmol)氰基硼氫化鈉和3.37ml(30mmol)40％二甲基胺水溶液，從1.26g(3mmol)實(shí)施例1D的化合物制備標(biāo)題化合物。該反應(yīng)提供1.31g(90％)標(biāo)題產(chǎn)物，為白色泡沫。FDMS-M+450；元素分析(C28H38N2O3·HCl)計(jì)算值C，69.05；H，8.07；N，5.75實(shí)測(cè)值C，68.75；H，7.94；H，5.56NMR(CDCl3)，δ1.49(s，18H)，2.71(d，2H，J＝3Hz)，3.38(t，2H，J＝7Hz)，4.10(d，2H，J＝7Hz)，4.44(t，2H，J＝7Hz)，6.08(s，1H)，6.95(d，2H，J＝9Hz)，7.50(d，2H，J＝9Hz)，7.74(s，1H)，8.23(s，2H)
實(shí)施例32-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-甲基乙基氨基甲基-苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽水合物基本上根據(jù)上面實(shí)施例1E的方法，用0.5g(7.98mmol)氰基硼氫化鈉和6.9ml(79.8mmol)甲基乙基胺水，從3.36g(7.98mmol)實(shí)施例1D的化合物制備標(biāo)題化合物。有機(jī)層在硅膠上進(jìn)行色譜法，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫，得到游離堿(2.79g，75％)。游離堿溶解于二氯甲烷，用氯化氫氣體處理，并蒸發(fā)，得到2.8g(93％)標(biāo)題產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3)δ8.0(s，2H)，7.6(s，1H)，7.5(d，J＝9Hz，2H)，6.95(d，J＝9Hz，2H)，5.7(s，1H)，4.35(t，J＝7Hz，2H)，4.1(m，2H)，3.2(m，3H)，2.9(m，1H)，2.6(d，J＝4Hz，3H)，1.5(s，18H)，1.45(t，J＝7Hz，3H)；FDMS 464(M+-HCl)；元素分析C29H41ClN2O3·H2O計(jì)算值C，67.10；H，8.35；N，5.40.實(shí)測(cè)值C，66.99；H，7.96；N，5.29.
實(shí)施例42-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(3-二甲基氨基甲基-苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽A.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(3-甲酰基苯氧基)乙基)噁唑氮?dú)庀孪蛉芙庥谒臍溥秽?THF)中的4.44g(14mmol)實(shí)施例1C的化合物加入1.94g(16mmol)3-羥基苯甲醛和4.18g(16mmol)三苯基膦(PPh3)。溶液冷卻到-50℃，攪拌下經(jīng)10分鐘加入15ml四氫呋喃中2.5lml(16mmol)的二偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)的溶液。去除冷卻浴，反應(yīng)在氮?dú)庀聰嚢?小時(shí)。加入過(guò)氧化氫(0.89ml，30％)，將反應(yīng)攪拌15分鐘，汽提，溶解于40ml二氯甲烷并置于冷藏箱中。然后過(guò)濾出二乙氧基羰基肼，對(duì)濾液進(jìn)行色譜法，用5-20％丙酮/己烷梯度經(jīng)30分鐘洗脫。合并合適的級(jí)分并汽提，得到3.2g(54％)小標(biāo)題產(chǎn)物。NMR(CDCl3)，δ1.49(s，18H)，3.10(t，2H，J＝7Hz)，4.35(t，2H，J＝7Hz)，5.50(s，1H)，7.20(m，1H)，7.44(m，3H)，7.51(s，1H)，7.84(s，2H)，9.97(s，1H)B.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(3-二甲基氨基甲基苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽基本上根據(jù)實(shí)施例IE的方法，用503mg(8.0mmol)氰基硼氫化鈉和9.5ml(76mmol)40％二甲基胺，從3.2g(7.6mmol)步驟A的化合物制備標(biāo)題化合物。該反應(yīng)提供1.82g白色泡沫(49％)，其與二氯甲烷/異丙基醚研制，得到1.25g標(biāo)題產(chǎn)物。FDMS-M+450；元素分析(C28H38N2O3·HCl)計(jì)算值C，69.05；H，8.07；N，5.75實(shí)測(cè)值C，69.31；H，8.13；N，5.84NMR(CDCl3)，δ1.50(s，18H)，2.77(d，2H，J＝5Hz)，3.33(t，2H，J＝7Hz)，4.15(d，2H，J＝4Hz)，4.48(t，2H，J＝7Hz)，5.95(s，1H)，6.98(dd，1H，J＝2Hz，9Hz)，7.12(d，1H，J＝9Hz)，7.32(t，1H，J＝9Hz)，7.53(d，1H，J＝2Hz)，7.88(s，1H)，8.16(s，2H)實(shí)施例52-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-正丙基氨基甲基-苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽基本上根據(jù)實(shí)施例1E的方法，用471mg氰基硼氫化鈉和5.82ml(71.3mmol)一丙基胺，從3.0g(7.13mmol)實(shí)施例1D的化合物制備標(biāo)題化合物。該反應(yīng)提供1.67g標(biāo)題產(chǎn)物，為白色泡沫(47％)。FDMS-M+464；元素分析(C28H38N2O3·HCl)計(jì)算值C，69.51；H，8.25；N，5.59實(shí)測(cè)值C，69.80；H，8.24；N，5.46NMR(CDCl3)，δ0.92(t，3H，J＝7Hz)，1.49(s，18H)，1.86(m，2H，J＝7Hz)，2.71(m，2H，J＝7Hz)，3.28(t，2H，J＝7Hz)，3.94(t，2H，J＝7Hz)，4.30(t，2H，J＝7Hz)，6.00(s，1H)，6.87(d，2H，J＝9Hz)，7.50(d，2H，J＝9Hz)，7.74(s，1H)，8.17(s，2H)，9.70(bs，2H)實(shí)施例62-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-正己基氨基甲基-苯氧基)
乙基)噁唑鹽酸鹽基本上根據(jù)實(shí)施例1E的描述制備標(biāo)題化合物，除了使用N-己基胺。真空濃縮反應(yīng)物后用1∶1乙酸乙酯∶水(100ml)處理。分離各相，有機(jī)相用飽和的碳酸氫鈉水溶液(50ml)洗滌后用鹽水(50ml)洗滌。真空濃縮有機(jī)相后用二乙醚和硅膠(10g)處理，得到的物質(zhì)在真空下濃縮為可流動(dòng)的粉末。將粉末進(jìn)行硅膠急驟層析，用二氯甲烷(3×200ml)，二氯甲烷∶1％甲醇(5×100ml)，94∶5∶1二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨(10×100ml)，89∶10∶1二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨(4×250ml)。合并含有期望產(chǎn)物的級(jí)分，并真空下濃縮，得到2.37g油狀物。用氯仿(75ml)處理油狀物后用鹽酸氣體處理。真空濃縮得到的溶液，得到泡沫物，其用熱二氯甲烷(10ml)處理后用二異丙基醚(10ml)處理，并濃縮，直到發(fā)現(xiàn)混濁?；鞚岬娜芤褐糜诶鋬鱿浯蠹s2.5小時(shí)。過(guò)濾收集不溶物，用二異丙基醚洗滌，在40℃真空烘箱中干燥過(guò)夜，得到1.46g標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(FDMS)m/z506(M).1H NMR(CdCl3)δ8.23(s，2H)，7.80(s，1H)，7.49(d，J＝8.3Hz，2H)，6.87(d，J＝8.3Hz，2H)，6.07(s，1H)，4.32(m，2H)，3.93(m，2H)，3.32(m，2H)，2.75(m，2H)，1.85(m，2H)，1.50(m，18H)，1.24(m，6H)，0.82(t，J＝6.6Hz，3H).元素分析C32H47ClN2O3計(jì)算值C，70.76；H，8.72；N，5.16.
實(shí)測(cè)值C，70.68；H，8.61；N，5.16.
實(shí)施例72-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-二乙基氨基甲基-苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽二水合物基本上根據(jù)實(shí)施例1E的方法，用0.63g(10mmol)氰基硼氫化鈉和三乙胺(10.3ml，100mmol)，從4.21g(10mmol)實(shí)施例1D的化合物制備標(biāo)題化合物。反應(yīng)持續(xù)21小時(shí)。有機(jī)層在硅膠上進(jìn)行色譜法，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫，得到游離堿，游離堿溶解于二氯甲烷，用氯化氫氣體處理，并蒸發(fā)，得到2.68g(52％)標(biāo)題產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3)δ8.05(s，2H)，7.6(s，1H)，7.55(d，J＝9Hz，2H)，6.95(d，J＝9Hz，2H)，5.8(s，1H)，4.4(t，J＝7Hz，2H)，4.1(d，J＝5Hz，2H)，3.25(t，J＝7Hz，2H)，3.0(m，4H)，1.5(s，18H)，1.4(t，J＝7Hz，6H)；FDMS478(M+-HCl)；元素分析C30H43ClN2O3·2H2O計(jì)算值 C，64.32；H，8.64；N，5.00實(shí)測(cè)值C，63.94；H，8.46；N，4.80.
實(shí)施例82-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-正丙基-N-甲基氨基甲基-苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽基本上根據(jù)實(shí)施例1E所述制備標(biāo)題化合物，只是使用N-甲基-N-正丙基胺，并用0-10％(甲醇∶1％氫氧化銨)∶氯仿梯度進(jìn)行色譜法，歷經(jīng)30分鐘。真空濃縮含有期望產(chǎn)物的級(jí)分，用氯仿(100ml)和硫酸鎂處理，過(guò)濾，濾液用氯化氫氣體飽合。真空濃縮濾液，得到3.40g(68％)標(biāo)題化合物泡沫物。質(zhì)譜(FDMS)m/z478(M).1H NMR(DMSOd6)δ8.31(s，1H)，7.91(s，1H)，7.72(s，2H)，7.51(s，1H)，7.16(d J＝8.4Hz，2H)，6.89(d，J＝8.4Hz，2H)，4.22(t，J＝6.4Hz，2H)，3.35(s，2H)，2.96(t，J＝6.4Hz，2H)，2.23(t，J＝7.3Hz，2H)，2.05(s，3H)，1.41(m，20H)，0.83(t，J＝7.3Hz，3H).元素分析C30H43ClN2O3·H2O計(jì)算值C，67.58；H，8.51；N，5.25.
實(shí)測(cè)值C，67.65；H，8.34；N，5.33.
實(shí)施例92-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-正丙基-N-乙基氨基甲基-苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽用氯化氫氣體飽和N-乙基-N-丙基胺(29.5mmol，2.58g)的氯仿(10ml)溶液。真空濃縮該溶液后用乙醇(11ml)，三乙胺(29.5mmol，2.99g)，異丙醇鈦IV(29.5mmol，8.40g)和根據(jù)上面實(shí)施例1D所述制備的2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-甲酰基苯氧基)乙基)噁唑(14.8mmol，6.22g)處理。懸浮液在室溫下攪拌4小時(shí)后小心用硼氫化鈉(22.2mmol，0.84g)處理以避免起沫。在用2N氫氧化銨(23ml)處理之前將反應(yīng)攪拌大約3天。向該混合物中加入二氯甲烷(150ml)和硅藻土(20g)，混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾墊過(guò)濾，并用二氯甲烷(100ml)洗滌。濾液用鹽水洗滌(1×50ml)，有機(jī)層在真空下濃縮成油狀物，用氯仿處理，并進(jìn)行制備進(jìn)行色譜法。用0-10％(1％氫氧化銨∶甲醇)∶氯仿梯度經(jīng)30分鐘洗脫。真空下將含有期望產(chǎn)物的級(jí)分濃縮成油狀物。油狀物用氯仿處理并用氯化氫氣體飽和。真空濃縮該溶液，得到4.78g(61％)標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(FDMS)m/z492(M-HCl).1H NMR(DMSOd6)δ10.45(s，1H)，7.94(s，1H)，7.73(s，2H)，7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，7.03(d，J＝8.7Hz，2H)，4.28(tJ＝6.5Hz，2H)，4.20(t，J＝5.2Hz，2H)，2.99(m，4H)，2.86(m，2H)，1.69(m，2H)，1.42(s，18H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H).元素分析C31H45ClN2O3計(jì)算值C，70.36；H，8.57；N，5.29.
實(shí)測(cè)值C，70.08；H，8.32；N，5.30.
實(shí)施例102-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(2，4-雙(甲基乙基氨基甲基)苯氧基)乙基)噁唑二鹽酸鹽A.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(2，4-雙甲?；窖趸?乙基)噁唑在燒瓶中，氮?dú)庀?，攪拌下，?.75g(15mmol)實(shí)施例1C的化合物，2.36g(15.75mmol)3-甲?；?4-羥基苯甲醛和3.93g(15mmol)三苯基膦溶解于45ml四氫呋喃中。溶液冷卻到-10℃，并且在攪拌下，經(jīng)10分鐘加入15ml四氫呋喃中2.36ml(15mmol)偶氮二羧酸二乙酯的溶液。反應(yīng)放至+1℃。去除加熱浴，反應(yīng)在氮?dú)庀聰嚢?8小時(shí)。然后將反應(yīng)汽提，溶解于少量二氯甲烷，并置于冷藏箱中。然后過(guò)濾出二乙氧基羰基肼，對(duì)濾液進(jìn)行色譜法，Prep500，兩個(gè)柱子，用0-20％乙酸乙酯/甲苯梯度經(jīng)30分鐘洗脫。合并合適的級(jí)分并汽提，得到3.3g(49％)產(chǎn)物，其不用進(jìn)一步純化就可以使用。NMR(CDCl3)，δ1.48(s，18H)，3.17(t，2H，J＝7Hz)，4.53(t，2H，J＝5Hz)，5.52(s，1H)，7.19(d，1H，9Hz)，7.53(s，1H)，7.84(s，2H)，8.11(dd，1H，J＝2Hz，9Hz)，8.32(d，1H，J＝2Hz)，9.94(s，1H)，10.48(s，1H)B.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(2，4-雙(甲基乙基氨基甲基)苯氧基)乙基)噁唑二鹽酸鹽水合物基本上根據(jù)實(shí)施例9的方法，用4.0ml(13.4mmol)異丙醇鈦IV和1.15ml(13.4mmol)甲基乙基胺和0.38g(10mmol)硼氫化鈉，從1.5g(3.34mmol)步驟A的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物鹽酸鹽。有機(jī)物在100ml硅膠上進(jìn)行色譜法，用二氯甲烷/甲醇和濃氨(90∶10∶1)洗脫。濃縮合適的級(jí)分并溶解于二氯甲烷/異丙基醚，通入氯化氫氣體，得到的殘余物與異丙基醚研制，得到1.10g(54％)標(biāo)題產(chǎn)物，為白色泡沫。FDMS-M+536；元素分析(C33H49N3O3·2HCl·H2O)計(jì)算值C，63.45；H，8.52；N，6.72實(shí)測(cè)值C，63.80；H，8.53；N，6.49NMR(CDCl3)，δ1.30-1.40(m，6H)，1.48(s，18H)，2.45-2.70(m，6H)，2.79-3.35(m，6H)，3.90-4.30(m，4H)，4.38(t，2H，J＝5Hz)，5.58(s，1H)，7.08(d，1H，J＝9Hz)，7.57(s，1H)，7.84(s，2H)，8.03(d，1H，J＝9Hz)，8.13(s，1H)實(shí)施例112-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(2-羥基乙基)乙基氨基甲基-苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽向攪拌著的N-乙基乙醇胺(1.95ml，20mmol)的乙醇(25ml)的溶液加入異丙醇鈦IV(5.9ml，20mmol)后加入實(shí)施例1D的化合物(4.21g，10mmol)。將反應(yīng)攪拌4小時(shí)后加入硼氫化鈉(0.57g，15mmol)。至溫下20小時(shí)后，將反應(yīng)物倒入75ml 2N氫氧化銨并用二氯甲烷稀釋。通過(guò)硅藻土過(guò)濾混合物，濾液用鹽水萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，在硅膠上進(jìn)行色譜法，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫，得到游離堿(3.56g，72％)。將游離堿溶解于二氯甲烷(86ml)，用氯化氫氣體處理，蒸發(fā)，得到期望的產(chǎn)物(3.92g，100％)1H NMR(CDCl3)δ8.0(s，2H)，7.6(s，1H)，7.5(d，J＝9Hz，2H)，6.95(d，J＝9Hz，2H)，5.7(s，1H)，4.35(t，J＝7Hz，2H)，4.2(m，2H)，3.9(m，2H)，3.2(t，J＝7Hz，2H)，3.15(m，4H)，1.5(m，21H)；FD MS494(M+-HCl)；元素分析C30H43ClN2O4·0.5H2O計(jì)算值C，66.71；H，8.21；N，5.19.
實(shí)測(cè)值C，66.47；H，8.10；N，5.20實(shí)施例122-(3，5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基)-4-(2-(4-N-雙[羥基乙基]氨基甲基-苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽基本上根據(jù)實(shí)施例11所述制備標(biāo)題化合物，只是除了使用二乙醇胺，用0-10％(1％氫氧化銨/甲醇)∶氯仿梯度進(jìn)行制備色譜，歷經(jīng)30分鐘。合并并真空濃縮含有標(biāo)題化合物的級(jí)分，得到油狀物。用氯仿處理油狀物后用氯化氫氣體處理并真空濃縮，得到817mg標(biāo)題化合物泡沫物。
質(zhì)譜(FDMS)m/z510.(M-HCl).1H NMR(CDCl3)δ7.96(s，2H)，7.58(s，1H)，7.48(d，J＝8.6Hz，2H)，6.97(d，J＝8.6，2H)，5.68(s，1H)，4.35(m，4H)，4.01(m，4H)，3.33(m，4H)，3.17(m，2H)，1.48(s，18H).
元素分析C30H43ClN2O5＋0.3mole H2O計(jì)算值C，65.21；H，7.95；N，5.07.
實(shí)測(cè)值C，65.18；H，7.95；N，4.67.
實(shí)施例132-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-[N-甲基-N-(3-哌啶-3-基)丙基)氨基甲基]苯氧基)乙基)噁唑二鹽酸鹽A.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-氨基甲基苯氧基)乙基)噁唑基本上根據(jù)實(shí)施例11所述制備小標(biāo)題化合物，只是除了使用甲基胺鹽酸鹽，使粗產(chǎn)物進(jìn)行制備色譜。用0-10％(1％氫氧化銨/甲醇)∶氯仿梯度洗脫30分鐘。真空濃縮含有期望產(chǎn)物的級(jí)分，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到6.74g(62％)標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(FDMS)m/z436(M)。1H NMR(CdCl3)δ7.83(s，2H)，7.46(s，1H)，7.42(d，J＝8.3Hz，2H)，6.92(d，J＝8.3Hz，2H)，5.30(bs，1H)，4.22(tJ＝6.5Hz，2H)，3.93(s，2H)，3.03(t，J＝6.5Hz，2H)，2.46(s，3H)，1.48(s，18H).
元素分析C27H36N2O3計(jì)算值C，74.28；H，8.31；N，6.42.
實(shí)測(cè)值C，74.39；H，8.51；N，6.47.B.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-[N-甲基-N-(3-(N*-叔丁氧羰基哌啶-3-基)丙基)氨基甲基]苯氧基)乙基)噁唑用60％(wt/wt)氫化鈉(20.2mmol，808mg)處理步驟A的化合物(9.2mmol，4.01g)的二甲基甲酰胺(二甲基甲酰胺，18ml)的紅色溶液。在24℃下攪拌該懸浮液30分鐘后用N-叔丁氧羰基-3-(3-溴代丙基)哌啶(8.4mmol，2.56g)的二甲基甲酰胺(5ml)的溶液處理。接著在80℃將懸浮液加熱4小時(shí)后冷卻到24℃。用10％硫酸氫鈉水溶液(25ml)，水(10ml)和3/2乙酸乙酯∶己烷(50ml)處理反應(yīng)。分離各相并用3/2乙酸乙酯∶己烷(2×50ml)萃取水相。合并的有機(jī)相用鹽水(2×50ml)洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到6.67g油狀物。將粗產(chǎn)物進(jìn)行制備色譜。用0-10％(1％氫氧化銨∶甲醇)∶氯仿梯度洗脫30分鐘。將含有期望的產(chǎn)物的級(jí)分真空濃縮，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到4.19g標(biāo)題化合物。該物質(zhì)含有一些雜質(zhì)，并且不用進(jìn)一步純化即可用于下面的純化。質(zhì)譜(FDMS)m/z662(M＋1).1H NMR(CdCl3)δ7.83(s，2H)，7.50(s，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，2H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，5.49(S，1H)，4.27(tJ＝6.6Hz，2H)，3.91(m，1H)，3.40(s，2H)，3.07(t，J＝6.6Hz，2H)，2.72(m，1H)，2.32(t，J＝7.3Hz，2H)，2.15(s，3H)，1.80(m，1H)，1.37-1.69(m，26H)，1.22(m，2H).C.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-[N-甲基-N-(3-(N′-叔丁氧羰基-哌啶-3-基)丙基)氨基甲基]苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽用氯化氫氣體處理步驟B的化合物(3.15mmol，2.09g)的二乙醚(20ml)的溶液大約10分鐘。將得到的濃懸浮液攪拌另外的20分鐘，過(guò)濾，并用二乙醚(20ml)洗滌，得到2.01g(91％)小標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(FDMS)m/z661(M).1H NMR(CdCl3)δ8.13(s，2H)，7.66(s，1H)，7.50(d，J＝8.5Hz，2H)，6.96(d，J＝8.5Hz，2H)，5.91(s，1H)，4.41(tJ＝5.9Hz，2H)，4.10(m，2H)，3.84(s，2H)，3.30(t，J＝5.8Hz，2H)，2.96(m，1H)，2.78(m，2H)，2.63(m，3H)，2.49(dd，J＝9.9，12.9Hz，1H)，1.85(m，2H)，1.50(s，27H).
元素分析C40H60ClN3O5計(jì)算值C，68.89；H，8.53；N，6.03.
實(shí)測(cè)值C，68.65；H，8.45；N，6.02.D.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-[N-甲基-N-(3-(哌啶-3-基)丙基)氨基甲基]苯氧基)乙基)噁唑二鹽酸鹽向步驟C的化合物(3.0mmol，2.01g)的氯仿(20ml)的溶液加入苯硫酚(6.07mmol，0.67g)。接著向該溶液中通入氯化氫氣體大約30分鐘后在真空濃縮成泡沫之前在24℃攪拌過(guò)夜，將該物質(zhì)溶解于熱的二氯甲烷(10ml)后在加熱溶液的同時(shí)加熱四氫呋喃(15ml)。溶液沸騰蒸發(fā)至大約12ml總體積，導(dǎo)致形成沉淀。過(guò)濾懸浮液，用二氯甲烷轉(zhuǎn)移不溶物，并將體積減少到大約5ml。加入四氫呋喃(20ml)，溶液沸騰蒸發(fā)至大約5ml。接著向熱溶液中加入二乙醚(20ml)，導(dǎo)致生成膠狀物。懸浮液冷卻到24℃，研制膠狀物，并過(guò)濾收集不溶物，用二乙醚(20ml)洗滌。攪拌下將不溶物懸浮于熱二乙醚(150ml)。加熱大約30分鐘后(保留體積在100-150ml之間)，過(guò)濾收集不溶物，用熱二乙醚(100ml)洗滌。在真空烘箱中在60℃將不溶物干燥過(guò)夜，得到1.32g(72％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜(FDMS)m/z562(M＋1).1H NMR(CdCl3)δ8.00(s，2H)，7.62(s，1H)，7.50(d，J＝8.1Hz，2H)，6.95(d，J＝8.1Hz，2H)，5.74(s，1H)，4.35(m，2H)，4.26(m，2H)，3.59(m，1H)，3.37(m，1H)，3.20(m，2H)，3.04(m，1H)，2.66-2.89(m，4H)，2.55(m，1H)，1.80-2.25(m，7H)，1.49(s，18H)，1.11-1.41(m，3H).
元素分析C35H53Cl2N3O3計(jì)算值C，66.23；H，8.42；N，6.62.
實(shí)測(cè)值C，66.47；H，8.67；N，6.39.
實(shí)施例142-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-乙基氨基乙基苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽七水合物A.制備N(xiāo)-甲?；?N-乙基-對(duì)-羥基苯乙基胺向在四氫呋喃(164ml)中的1，1′-羰基二咪唑(326mmol，52.81g)的懸浮液冷卻到0℃，經(jīng)26分鐘滴加96％甲酸(326mmol，14.99g)。反應(yīng)物在0℃下攪拌30分鐘后，經(jīng)10分鐘加入在四氫呋喃(66ml)中的N-乙基-對(duì)-羥基苯乙基胺(102mmol，16.88g)的輕懸浮液。然后在用甲醇(10ml)處理之前反應(yīng)在22℃攪拌170分鐘。攪拌90分鐘后，真空下將反應(yīng)濃縮至含有結(jié)晶的油狀物。然后將混合物溶解于二氯甲烷，并進(jìn)行制備進(jìn)行色譜法，用梯度0-5％甲醇∶二氯甲烷洗脫30分鐘。合并含有標(biāo)題化合物的級(jí)分，真空濃縮得到13.46g油狀物，其緩慢出現(xiàn)結(jié)晶。將含有標(biāo)題化合物和雜質(zhì)的級(jí)分再次進(jìn)行上述相同條件下的制備柱進(jìn)行色譜法，得到另外2.61g標(biāo)題化合物。mp(℃)85質(zhì)譜(FDMS)m/z193.(M).
1H NMR(DMSOd6)δ9.20(s，1H)，8.01(s，1/2H)，7.72(s，1/2H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，6.99(d，J＝8.4Hz，1H)，6.66(d，J＝8.4Hz，2H)，3.34(dt，J＝7.2Hz，2H)，3.21(dq，J＝7.1Hz，2H)，2.64(dt，J＝7.2Hz，2H)，1.04(dt，J＝7.1Hz，2H).
元素分析C11H15NO2計(jì)算值C，68.37；H，7.82；N，7.25.
實(shí)測(cè)值C，68.56；H，7.81；N，7.49.B.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-甲?；?N-乙基氨基乙基苯氧基)乙基)噁唑基本上根據(jù)上文實(shí)施例4的描述制備標(biāo)題化合物，除了使用N-甲?；?N-乙基-對(duì)-羥基苯乙基胺和0.7M(mmol醇/ml四氫呋喃)反應(yīng)溶液。在24℃攪拌大約22小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)物。真空濃縮濾液至油狀物，用乙酸乙酯處理并進(jìn)行制備進(jìn)行色譜法。用45％乙酸乙酯洗脫該物質(zhì)。真空濃縮含有期望產(chǎn)物的級(jí)分然后再次進(jìn)行制備色譜。該物質(zhì)用0-20％乙酸乙酯/(93％氯仿/己烷)梯度洗脫30分鐘。真空濃縮含有期望產(chǎn)物的級(jí)分然后再次進(jìn)行制備進(jìn)行色譜法。該物質(zhì)用5-30％丙酮/己烷梯度洗脫30分鐘。真空濃縮含有期望產(chǎn)物的級(jí)分，得到3.01g(19％)小標(biāo)題化合物，為泡沫體。
質(zhì)譜(FDMS)m/z493(M＋1).1H NMR(DMSOd6)δ8.01(s，1/2H)，7.91(s，1/2H)，7.74(s，1H)，7.72(s，2H)，7.52(bs，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，4.20(t，J＝6.5Hz，2H)，3.40(dt，J＝7.1Hz，2H)，3.22(dq，J＝7.1Hz，2H)，2.96(t，J＝6.5Hz，2H)，2.71(dt，J＝7.1Hz，2H)，1.41(s，18H)，1.04(dt，J＝7.1Hz，3H).
元素分析C30H40N2O4實(shí)測(cè)值C，73.14；H，8.18；N，5.69.
計(jì)算值C，73.30；H，8.44；N，5.90.C.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-乙基氨基乙基苯氧基)乙基)噁唑經(jīng)8分鐘，向冷卻的氫化鋁鋰(12.2mmol，0.462g)的四氫呋喃(THF，18ml)的懸浮液小心滴加硫酸(6.0mmol，0.597g)。加完后，去除冰浴。加入后大約1小時(shí)，反應(yīng)物冷卻到0℃，然后經(jīng)10分鐘加入步驟B的化合物的四氫呋喃(4ml)的溶液。反應(yīng)在24℃下攪拌3小時(shí)后用水(12.2mmol，214μL)終止。接著加入氯仿(200ml)，接著加入5N鹽酸(50ml)。分離各相，并用氯仿(2×50ml)萃取水相。合并的有機(jī)相用鹽水(1×50ml)洗滌后用氯化鈉干燥并真空濃縮得到5.8g含有一些固體的油狀物。該物質(zhì)用乙酸乙酯(250ml)處理后用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌(1×50ml)。有機(jī)物用硫酸鈉干燥，過(guò)濾后真空濃縮，得到2.77g油狀物。用氯仿處理該物質(zhì)并進(jìn)行制備色譜。該物質(zhì)用0-10％(1％氫氧化銨∶甲醇)∶氯仿梯度洗脫30分鐘。真空濃縮含有期望產(chǎn)物的級(jí)分至油狀物。將該物質(zhì)溶解于氯仿后用氯化氫氣體飽和。真空濃縮該溶液得到1.35g(43％)標(biāo)題化合物，為泡沫體。
質(zhì)譜(FDMS)m/z478(M＋1).1H NMR(DMSOd6)δ7.92(s，1H)，7.72(s，2H)，7.54(s，1H)，7.21(d，J＝8.6Hz，2H)，6.93(d，J＝8.6Hz，2H)，4.22(t，J＝6.6Hz，2H)，3.19(m，4H)，2.98(m，4H)，2.76(d，J＝4.9Hz，3H)，1.41(s，18H)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H).
元素分析C30H40N2O4·0.7H2O計(jì)算值C，68.28；H，8.48；N，5.31.
實(shí)測(cè)值C，68.20；H，8.41；N，5.35.
實(shí)施例152-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-乙基-N-甲基氨基丁基)苯氧基乙基)噁唑鹽酸鹽A.制備4-(4-羥基苯基)丁基溴用溴處理三苯基膦(144.1mmol，37.80g)的二氯甲烷(556ml)溶液，直到淺黃色不變。攪拌大約15分鐘后，經(jīng)15分鐘加入4-(4-羥基苯基)丁醇(96.1mmol，15.97g)和咪唑(192.1mmol，13.08g)的二氯甲烷(355ml)溶液。大約4小時(shí)后過(guò)濾反應(yīng)懸浮液并且減少濾液體積。向減少的濾液中加入硅膠，并將懸浮液減少至干。過(guò)濾該物質(zhì)，頭6個(gè)級(jí)分用10％乙酸乙酯∶己烷洗脫。第7-12個(gè)級(jí)分用20％乙酸乙酯∶己烷洗脫。合并第7-10級(jí)分，減少體積，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到19.32g(88％)標(biāo)題化合物，為油狀物。
質(zhì)譜(FDMS)m/z230.(M＋1).1H NMR(CDCl3)δ7.03(d，J＝8.4Hz，2H)，6.75(d，J＝8.4Hz，2H)，4.59(s，1H)，3.40(t，J＝6.7Hz，2H)，2.56(m，2H)，1.83-1.90(m，2H)，1.70-1.77(m，2H).
元素分析C10H13BrO計(jì)算值C，52.42；H，5.72.
實(shí)測(cè)值C，52.24；H，5.61.B.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(4-溴丁基)苯氧基乙基)噁唑基本上根據(jù)實(shí)施例4的描述制備標(biāo)題化合物，除了使用步驟A的化合物。將反應(yīng)真空濃縮至油狀物。油狀物用氯仿(25ml)處理，研制，然后用硅藻土處理。減少濾液體積后進(jìn)行制備進(jìn)行色譜法。該物質(zhì)用20-35％二乙醚∶己烷的梯度洗脫30分鐘。合并級(jí)分4-15，真空濃縮后再次進(jìn)行色譜法，用20-35％二乙醚∶己烷的梯度洗脫30分鐘。合并級(jí)分8-16，真空濃縮后再次進(jìn)行色譜法，用5-20％乙酸乙酯∶(33％氯仿∶67％己烷)洗脫30分鐘。合并級(jí)分7-9，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到10.51g(49％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜(FDMS)m/z529.(M＋1).1H NMR(CDCl3)δ7.83(s，2H)，7.50(s，1H)，7.08(d，J＝8.5Hz，2H)，6.85(d，J＝8.5Hz，2H)，5.49(s，1H)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H)，3.41(t，J＝6.6Hz，2H)，3.06(t，J＝6.6Hz，2H)，2.58(t，J＝7.4Hz，2H)，1.88(m，2H)，1.72(m，2H)，1.49(s，18H).
元素分析C29H38BrNO3計(jì)算值C，65.90；H，7.25；N，2.65.
實(shí)測(cè)值C，66.14；H，7.26；N，2.36.C.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-乙基-N-甲基氨基丁基)苯氧基乙基)噁唑鹽酸鹽用氫化鈉(7.8mmol，0.68g)處理N-甲基乙基胺(7.8mmol，0.46g)的二甲基甲酰胺(21ml)的溶液。懸浮液在35℃加熱15分鐘。接著，用步驟B(8.5mmol，4.51g)的二甲基甲酰胺(21ml)的溶液處理該懸浮液。然后在加入N-甲基乙基胺(15.6mmol，0.92g)之前將該懸浮液在70℃加熱大約4.5小時(shí)。45分鐘后將反應(yīng)冷卻到22℃，用乙酸乙酯(50ml)，己烷(25ml)和10％硫酸鈉水溶液(950ml)處理。分離各相，水相用2∶1乙酸乙酯∶己烷(3×75ml)萃取。合并的有機(jī)物用鹽水(2×100ml)洗滌，硫酸鈉干燥過(guò)濾，并且真空濃縮，得到4.16g油狀物。油狀物用氯仿處理，通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾并用氯仿洗滌。使濾液進(jìn)行制備硅膠進(jìn)行色譜法。該物質(zhì)用0-10％(1％氫氧化銨∶甲醇)∶氯仿的梯度洗脫30分鐘。合并含有期望的產(chǎn)物的級(jí)分，真空濃縮，溶解于氯仿(100ml)，用1∶1飽和的碳酸氫鈉水溶液∶水(50ml)洗滌后用鹽水(50ml)洗滌。有機(jī)物用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到1.6g油狀物。油狀物用氯仿(50ml)處理之后用氯化氫氣體飽和。該溶液真空濃縮成泡沫體。該泡沫體用四氫呋喃(THF)處理并在蒸汽浴上沸騰，同時(shí)緩慢加入二異丙基醚。蒸發(fā)出四氫呋喃，產(chǎn)生油狀物產(chǎn)物。將殘留的溶劑潷析掉并且加入二異丙基醚(10ml)。兩相溶液在蒸汽浴上沸騰，潷析出溶劑，殘余物處于house真空下過(guò)夜，得到1.38g標(biāo)題化合物，為泡沫體。
質(zhì)譜(FDMS)m/z506.(M).1H NMR(CDCl3)δ7.86(s，2H)，7.52(s，1H)，7.06(d，J＝8.5Hz，2H)，6.85(d，J＝8.5Hz，2H)，5.54(s，1H)，4.26(t，J＝6.5Hz，2H)，3.08(t，J＝6.5Hz，2H)，2.88(m，3H)，2.67(d，J＝4.9Hz，3H)，2.60(t，J＝7.3Hz，2H)，1.66-1.85(m，3H)，1.38-1.48(m，24H).
元素分析C32H47ClN2O3計(jì)算值C，70.76；H，8.72；N，5.16.
實(shí)測(cè)值C，70.52；H，8.56；N，5.41.
實(shí)施例162-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(3-N-乙基-N-甲基氨基丙基)苯氧基乙基)噁唑鹽酸鹽A.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(2-氰基乙基)苯氧基乙基)噁唑基本上根據(jù)實(shí)施例4的描述制備標(biāo)題化合物，除了使用3-(4-羥基苯基)丙腈。將反應(yīng)真空濃縮至油狀物。油狀物用氯仿(75ml)處理，研制，并過(guò)濾。濾液用飽和的碳酸氫鈉水溶液(2×250ml)和10％硫酸氫鈉(1×250ml)洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮得到暗色油狀物。油狀物用二氯甲烷處理并進(jìn)行制備硅膠色譜。該物質(zhì)用10-25％乙酸乙酯∶己烷的梯度洗脫30分鐘。合并含有標(biāo)題化合物的級(jí)分并真空濃縮，得到29.57g油狀物。該物質(zhì)再次進(jìn)行制備硅膠進(jìn)行色譜法，用15-35％二乙醚∶己烷的梯度洗脫30分鐘。合并含有標(biāo)題化合物的級(jí)分并真空濃縮，得到20.57g泡沫體。該物質(zhì)再次進(jìn)行制備硅膠進(jìn)行色譜法，用10-30％丙酮∶己烷的梯度洗脫30分鐘。合并含有標(biāo)題化合物的級(jí)分并真空濃縮，得到14.71g泡沫體。該物質(zhì)含有痕量雜質(zhì)，其不用進(jìn)一步純化即可用于下一步。
質(zhì)譜(FDMS)m/z446.(M).1H NMR(DMSOd6)δ7.92(s，1H)，7.73(s，2H)，7.52(s，1H)，7.19(d，J＝8.6Hz，2H)，6.91(d，J＝8.6Hz，2H)，4.23(t，2H)，2.96(t，2H)，2.78(m，4H)，1.42(s，18H).B.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(2-甲?；一?苯氧基乙基)噁唑經(jīng)17分鐘，向冷卻的-78℃的步驟A的化合物(32.9mmol，14.68g)的甲苯(105ml)的溶液中加入1.0摩爾二異丁基氫化鋁(42.7mmol，42.7ml)溶液。然后反應(yīng)在22℃攪拌1小時(shí)，用甲醇(4.1ml)終止。懸浮液冷卻到0℃，并用飽和的氫氧化銨溶液(300ml)處理。攪拌1.5小時(shí)后，用50％硫酸處理，直到產(chǎn)生兩相溶液。然后用乙酸乙酯(250ml)處理混合物并分離各相。水相用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌(2×200ml)，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮至油狀物。油狀物進(jìn)行制備硅膠色譜法，用0-10％甲醇∶甲苯的梯度洗脫30分鐘。合并含有標(biāo)題化合物的級(jí)分，真空濃縮得到11.76g油狀物。該物質(zhì)不用進(jìn)一步純化即可用于下一步。
質(zhì)譜(FDMS)m/z449.(M).1H NMR(DMSOd6)δ9.70(s，1H)，7.91(s，1H)，7.73(s，2H)，7.53(s，1H)，7.12(d，J＝8.6Hz，2H)，6.87(d，J＝8.6Hz，2H)，4.20(t，J＝6.5Hz，2H)，2.96(t，J＝6.5Hz，2H)，2.75(m，4H)，1.42(s，18H).C.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(3-N-乙基-N-甲基氨基丙基)苯氧基乙基)噁唑鹽酸鹽基本上根據(jù)實(shí)施例11的描述制備標(biāo)題化合物，除了使用步驟B的化合物和N-甲基乙基胺。使該物質(zhì)進(jìn)行制備色譜法用0-5％(1％氫氧化銨∶甲醇)∶氯仿的梯度洗脫30分鐘。用0-5％(1％氫氧化銨∶甲醇)∶氯仿洗脫剩余的級(jí)分。合并含有期望的產(chǎn)物的級(jí)分，真空濃縮，溶解于氯仿(100ml)，用飽和的碳酸氫鈉(10ml)和水(15ml)洗滌后用水25ml)洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥并過(guò)濾。濾液用氯化氫氣體飽和并真空濃縮，得到1.61g標(biāo)題化合物，為泡沫體。
質(zhì)譜(FDMS)m/z492.(M-HCl).1H NMR(CDCl3)δ7.84(s，2H)，7.51(s，1H)，7.07(d，J＝8.6Hz，2H)，6.86(d，J＝8.6Hz，2H)，5.51(s，1H)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H)，2.84-3.09(m，6H)，2.67(m，5H)，2.13-2.21(m，2H)，1.48(s，18H)，1.39(t，J＝7.3Hz，3H).
元素分析C31H45ClN2O3＋0.2mole H2O計(jì)算值C，69.89；H，8.58；N，5.26.
實(shí)測(cè)值C，69.88；H，8.73；N，5.32.
實(shí)施例172-(3，5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基)-4-(2-(4-N-乙基-N-甲基氨基甲基苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽A.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基)-4-(2-(4-甲?；窖趸?乙基)噁唑用氫化鈉(60％wt/wt，16.8mmol，0.67g)處理四氫呋喃(40ml)和二甲基甲酰胺(4ml)中實(shí)施例1D的化合物(8.4mmol，3.54g)和碘甲烷(67.3mmol，9.54g)的溶液。22℃攪拌31小時(shí)后，用水(10ml)處理反應(yīng)，并用1N鹽酸將pH調(diào)節(jié)至12.6-5.4。將兩相溶液的體積減小以去除四氫呋喃后加入乙酸乙酯(100ml)，接著加入10％硫酸氫鈉水溶液(50ml)。分離各相，有機(jī)相用硫酸鈉干燥并過(guò)濾。使濾液進(jìn)行制備硅膠色譜法，用20-45％乙酸乙酯∶己烷的梯度洗脫30分鐘。合并含有小標(biāo)題化合物的級(jí)分并真空濃縮，得到3.57g油狀物。該物質(zhì)不用進(jìn)一步純化即可用于下面的步驟。
質(zhì)譜(FDMS)m/z435.(M).1H NMR(CDCl3)δ9.88(s，1H)，7.90(s，2H)，7.82(d，J＝8.8Hz，2H)，7.53(s，1H)，7.02(d，J＝8.8Hz，2H)，4.36(t，J＝6.5Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.11(t，J＝6.5Hz，2H)，1.46(s，18H).B.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基)-4-(2-(4-N-乙基-N-甲基氨基甲基苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽基本上根據(jù)實(shí)施例11的描述制備標(biāo)題化合物，除了使用步驟A的化合物。使該物質(zhì)進(jìn)行制備色譜法，用0-10％(1％氫氧化銨∶甲醇)∶氯仿的梯度洗脫30分鐘。合并含有標(biāo)題化合物的級(jí)分并真空濃縮成泡沫體。用氯仿處理泡沫體后用氯化氫氣體飽和。真空濃縮該溶液，得到2.2g標(biāo)題化合物，為泡沫體。
質(zhì)譜(FDMS)m/z478.(M-HCl).1H NMR(DMSOD6)δ10.46(s，1H)，8.00(s，1H)，7.83(s，2H)，7.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.04(dd，J＝8.6，2H)，4.09-4.31(m，4H)，3.68(s，3H)，2.92-3.11(m，4H)，2.57(d，J＝4.8Hz，3H)，1.42(s，18H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H).
元素分析C30H43ClN2O3＋0.2mole H2O
計(jì)算值C，69.46；H，8.43；N，5.40.
實(shí)測(cè)值C，69.23；H，8.47；N，5.53.
實(shí)施例182-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(4-二甲基氨基丁?；?苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽A.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(4-氯代丁?；?苯氧基)乙基)噁唑向攪拌的實(shí)施例1C的化合物(5.68g，17.92mmol)的四氫呋喃(54ml)的溶液中加入4-氯-4′-羥基丙基苯基甲酮(3.56g，17.92mmol)和三苯基膦(5.16g，19.71mmol)。冷卻到-20℃后，經(jīng)15分鐘滴加偶氮二羧酸二乙酯(3.1ml，19.71mmol)的四氫呋喃(18ml)的溶液。使反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)，此時(shí)用二乙醚將其稀釋并用水和鹽水萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，在硅膠上進(jìn)行色譜法，使用己烷-丙酮梯度洗脫，得到中間體氯代酮(4.77g，53％)1H NMR(CDCl3)δ7.95(d，J＝9Hz，2H)，7.85(s，2H)，7.5(s，1H)，6.95(d，J＝9Hz，2H)，5.5(s，1H)，4.35(t，J＝7Hz，2H)，3.7(t，J＝6Hz，2H)，3.1(m，4H)，2.2(m，2H)，1.5(s，18H)；FD MS497(M+).B.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(4-二甲基氨基丁?；?苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽向攪拌的該氯代酮(5.09g，10.2mmol)的丙酮(51ml)的溶液加入碘化鈉(7.66g，51mmol)。反應(yīng)在50℃加熱28小時(shí)，蒸發(fā)至干，重新溶解于二氯甲烷和水中。有機(jī)層用鹽水萃取，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，得到中間體碘代酮，其不用進(jìn)一步純化即可使用。碘代酮溶解于甲苯(30ml)，冷卻到0℃，并用無(wú)水二甲胺(0.79ml，12mmol)處理。將反應(yīng)加熱到80℃反應(yīng)3小時(shí)，然后冷卻到室溫。過(guò)濾白色沉淀，濾液用乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉稀釋。有機(jī)層用0.1N硫代硫酸鈉和鹽水萃取，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，并在硅膠上進(jìn)行色譜法，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫，得到游離堿(1.82g，35％)。將游離堿溶解于二氯甲烷(50ml)，用氯化氫氣體處理，并蒸發(fā)，得到期望的產(chǎn)物(1.87g，96％)1H NMR(CDCl3)δ8.0(s，2H)，7.95(d，J＝9Hz，2H)，7.6(s，1H)，6.95(d，J＝9Hz，2H)，5.8(s，1H)，4.4(t，J＝7Hz，2H)，3.3-3.1(m，6H)，2.8(d，J＝4Hz，6H)，2.25(m，2H)，1.5(s，18H)；FDMS506(M+-HCl)；元素分析C31H43ClN2O4計(jì)算值C，68.55；H，7.98；N，5.16.
實(shí)測(cè)值C，68.36；H，7.90；N，5.34.
實(shí)施例192-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(1-二甲基氨基乙基)苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽一水合物A.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-乙?；窖趸?乙基)噁唑向攪拌的10g(31.5mmol)上文實(shí)施例1C的化合物的四氫呋喃(95ml)的溶液中加入4-羥基乙酰苯(4.29g，31.5mmol)和三苯基膦(9.09g，34.7mmol)。冷卻到-20℃后，經(jīng)15分鐘滴加偶氮二羧酸二乙酯(5.5ml，34.7mmol)的四氫呋喃(31ml)的溶液。使反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭嚢?.5小時(shí)，此時(shí)用二乙醚將其稀釋并用水和鹽水萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，在硅膠上進(jìn)行色譜法，使用甲苯-乙酸乙酯洗脫，得到小標(biāo)題化合物(8.5g，62％)1H NMR(CDCl3)δ7.95(d，J＝9Hz，2H)，7.85(s，2H)，7.5(s，1H)，6.95(d，J＝9Hz，2H)，5.5(s，1H)，4.35(t，J＝7Hz，2H)，3.1(t，J＝7Hz，2H)，2.55(s，3H)，1.5(s，18H)；FDMS 435(M+).B.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(1-二甲基氨基乙基)苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽基本上根據(jù)實(shí)施例1E的方法制備標(biāo)題化合物，使用步驟A的化合物，1.23g(19.5mmol)氰基硼氫化鈉和二甲胺(19.4ml，293mmol)，加熱到60℃反應(yīng)24小時(shí)。有機(jī)層在硅膠上進(jìn)行色譜法，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫，得到的游離堿溶解于二氯甲烷，用氯化氫氣體處理，蒸發(fā)得到8.31g(80％)標(biāo)題產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3)δ11.6(bs，1H)，8.05(s，2H)，7.6(s，1H)，7.45(d，J＝9Hz，2H)，6.95(d，J＝9Hz，2H)，5.8(s，1H)，4.4(t，J＝7Hz，2H)，4.15(m，1H)，3.25(t，J＝7Hz，2H)，2.7(d，J＝4Hz，3H)，2.55(d，J＝4Hz，3H)，1.85(d，J＝7Hz，3H)，1.5(s，18H)；FDMS464(M+-HCl)；元素分析C29H41ClN2O3·H2O計(jì)算值C，67.10；H，8.35；N，5.40.
實(shí)測(cè)值C，67.00；H，8.04；N，5.24.
實(shí)施例202-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-乙基氨基甲基-3-甲基苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽水合物A.制備3-甲基-烯丙基氧基苯攪拌下，氮?dú)庀?，間-甲苯酚10.4ml(100mmol)，10.8ml(125mmol)烯丙基溴，和16.56g(120mmol)碳酸鉀在50ml丙酮中回流18小時(shí)。冷卻反應(yīng)物，過(guò)濾出不溶的無(wú)機(jī)物，并且汽提濾液，得到14.0g(95％)小標(biāo)題化合物，其不用進(jìn)一步純化即可使用。NMR(CDCl3)，δ2.33(s，3H)，4.51-4.54(m，2H)，5.26-5.45(m，2H)，6.00-6.13(m，1H)，6.72-6.78(m，2H)，7.17(t，1H，J＝9Hz)B.制備4-烯丙基氧基-2-甲基苯甲醛N-甲基甲酰苯胺19.4ml(158mmol)冷卻到13℃，其開(kāi)始固化。氮?dú)庀拢瑪嚢柘录尤肓柞Ｂ?3.7ml(147mmol)。25分鐘后，溫度是45℃，反應(yīng)又開(kāi)始固化。加入步驟A的化合物14g(95mmol)，攪拌混合物，并在70℃油浴中加熱。反應(yīng)放熱至95℃。氮?dú)庀吕^續(xù)攪拌30分鐘。去除油浴，當(dāng)溫度達(dá)到35℃時(shí)，將混合物溶解于氯仿。加入冰，分離各層，并用水洗滌一次，飽和的碳酸氫鈉洗滌兩次，又用水洗滌一次并又用鹽水洗滌一次。有機(jī)層在450ml硅膠上進(jìn)行色譜法，用氯仿洗脫，得到13.54g(81％)小標(biāo)題產(chǎn)物，其不用進(jìn)一步純化即可使用。NMR(CDCl3)，δ2.64(s，3H)，4.61(m，2H)，5.30-5.49(m，2H)，6.00-6.12(m，1H)，6.74-6.87(m，2H)，7.73(m，1H)，10.11(s，1H)C.制備2-甲基-4-羥基苯甲醛在250ml燒瓶中混合步驟B的化合物13.54g(76.9mmol)，1.72g(7.69mmol)乙酸鈀和12.09g(46.2mmol)三苯基膦。加入甲酸3.2ml(84.6mmol)，振蕩反應(yīng)物。15秒內(nèi)，反應(yīng)生成泡沫，放熱，并且生成膠狀物，其溶解于乙酸乙酯，用碳酸氫鈉洗滌一次并用鹽水洗滌一次。有機(jī)層在350ml硅膠上進(jìn)行色譜法，用20％后用40％乙酸乙酯/己烷洗脫。合并級(jí)分，產(chǎn)物從二氯甲烷/己烷中結(jié)晶，得到3.61g(35％)產(chǎn)物，其不用進(jìn)一步純化即可使用。NMR(CDCl3)，δ2.50(s，3H)，6.70(d，1H，J＝2Hz)，6.78(dd，1H，J＝2Hz，9Hz)，7.75(d，1H，J＝9Hz)，10.36(s，1H)D.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-甲?；?3-甲基苯基氧基)乙基)噁唑基本上根據(jù)實(shí)施例4A的方法，使用3.61g(26.5mmol)步驟C的化合物，6.62g(25.2mmol)三苯基膦和3.97ml(25.2mmol)偶氮二羧酸二乙酯從8.0g(25.2mmol)實(shí)施例1C的化合物制備小標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜法，用二氯甲烷洗脫。合并合適的級(jí)分并汽提，得到5.05g(46％)小標(biāo)題產(chǎn)物，其不用進(jìn)一步純化即可使用。NMR(CDCl3)，δ1.48(s，18H)，2.64(s，3H，J＝5Hz)，3.11(t，2H，J＝5Hz)，4.35(t，2H，J＝5Hz)，5.54(s，1H)，6.77(d，1H，J＝2Hz)，6.86(dd，1H，J＝2Hz，9Hz)，7.51(s，1H)，7.74(d，1H，J＝9Hz)，7.86(s，1H)，10.11(s，1H)E.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-乙基氨基甲基-3-甲基苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽水合物基本上根據(jù)上文實(shí)施例1E的方法，使用8.9ml(104mmol)甲基乙基胺，5.59ml(104mmol)乙酸和693mg(11mmol)氰基硼氫化鈉，從4.54g(10.4mmol)步驟D的化合物制備標(biāo)題化合物。這樣的反應(yīng)提供1.89g(35％)標(biāo)題產(chǎn)物，為白色泡沫體。FDMS-M+478；元素分析(C30H42N2O3.HCl.0.75H2O)計(jì)算值C，68.02；H，8.48；N，5.35實(shí)測(cè)值C，68.16；H，8.48；N，5.30NMR(CDCl3)，δ1.41(t，3H，J＝7Hz)，1.48(s，18H)，2.41(s，3H)，2.65(d，2H，J＝5Hz)，2.96(m，1H)，3.2 4(m，2H)，4.07-4.27(m，3H)，5.84(s，1H)，6.80(m，2H)，7.63(m，2H)，8.07(s，2H)實(shí)施例212-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(3-氯-4-N-甲基-N-乙基氨基甲基苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽半水合物A.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(3-氯-4-甲酰基苯氧基)乙基)噁唑基本上根據(jù)實(shí)施例4A的方法，使用3.60g(23mmol)2-氯-4-羥基苯甲醛，6.03g(23mmol)三苯基膦和3.62ml(23mmol)偶氮二羧酸二乙酯從6.34g(20mmol)實(shí)施例1C的化合物，制備小標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物進(jìn)行色譜法，用二氯甲烷洗脫。合并合適的級(jí)分并汽提，得到5.64g(62％)小標(biāo)題產(chǎn)物，其不用進(jìn)一步純化即可使用。NMR(CDCl3)，δ1.48(s，18H)，3.09(t，2H，J＝7Hz)，4.35(t，2H，J＝7Hz)，5.52(s，1H)，6.90，(dd，1H，J＝2Hz，9Hz)，6.97(d，1H，J＝2Hz)，7.49(s，1H)，7.84(s，2H)，7.87(d，1H，J＝9Hz)，10.32(s，1H)B.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(3-氯-4-N-甲基-N-乙基氨基甲基苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽半水合物基本上根據(jù)上文實(shí)施例1E的方法，使用6.54ml(100mmol)甲基乙基胺，5.75ml(100mmol)乙酸和661mg(10.5mmol)氰基硼氫化鈉，從4.58g(10mmol)步驟A的化合物制備標(biāo)題化合物。這樣的反應(yīng)提供1.24g(23％)標(biāo)題產(chǎn)物，為白色泡沫體。FDMS-M+498；元素分析(C29H39N2O3Cl·HCl·0.5H2O)
計(jì)算值C，63.96；H，7.59；N，5.14實(shí)測(cè)值C，63.83；H，7.83；N，5.10NMR(CDCl3)，δ1.47(s，21H)，2.65(d，3H，J＝5Hz)，2.99(m，1H)，3.13(t，2H，J＝7Hz)，3.23(m，1H)，4.20-4.40(m，4H)，5.62(s，1H)，6.94(d，1H，J＝9Hz)，6.98(s，1H)，7.53(s，1H)，7.91(s，2H)，8.05(d，1H，J＝9Hz)實(shí)施例222-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(3-羥基-4-N-甲基-N-乙基氨基甲基苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽半水合物A.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(3-羥基-4-甲酰基苯氧基)乙基)噁唑基本上根據(jù)上文實(shí)施例4A的方法，使用6.35g(46mmol)2，4-二羥基苯甲醛，12.05g(46mmol)三苯基膦和7.24ml(46mmol)偶氮二羧酸二乙酯從12.68g(40mmol)實(shí)施例1C的化合物，制備小標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜法，用二氯甲烷洗脫。合并合適的級(jí)分并汽提溶劑，得到9.2g(53％)小標(biāo)題產(chǎn)物，其不用進(jìn)一步純化即可使用。NMR(CDCl3)，δ1.49(s，18H)，3.09(t，2H，J＝5Hz)，4.33(t，2H，J＝5Hz)，5.51(s，1H)，6.47(d，1H，J＝2Hz)，6.55(dd，1H，J＝2Hz，9Hz)，7.42(d，1H，J＝9Hz)，7.50(s，1H)，7.84(s，2H)，9.71(s，1H)，11.47(s，1H)B.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(3-羥基-4-N-甲基-N-乙基氨基甲基苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽半水合物基本上根據(jù)上文實(shí)施例1E的方法，使用4.76ml(72.8mmol)甲基乙基胺，4.16ml(72.8mmol)乙酸和481mg(7.64mmol)氰基硼氫化鈉，從3.18g(7.28mmol)步驟A的化合物制備標(biāo)題化合物。使反應(yīng)進(jìn)行2天，這樣的反應(yīng)提供1.23g(33％)標(biāo)題產(chǎn)物，為白色泡沫體。FDMS-M+480；元素分析(C29H40N2O4·HCl·0.5H2O)計(jì)算值C，66.21；H，8.05；N，5.32實(shí)測(cè)值C，66.01；H，8.49；N，5.09NMR(CDCl3)，δ1.41(t，3H，J＝7Hz)，1.48(s，18H)，2.65(d，2H，J＝5Hz)，2.96(m，1H)，3.24(m，2H)，4.07-4.27(m，3H)，6.01(s，1H)，6.36(d，1H，J＝9Hz)，6.94(d，1H，J＝2H)，7.26(m，1H)，7.84(s，1H)，8.13(s，2H)，10.75(bs，1H)實(shí)施例232-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-乙基氨基甲基-3，5-二甲基苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽水合物A.制備3，5-二甲基-烯丙基氧基苯攪拌下，氮?dú)庀拢?，5-二甲基苯酚12.2g(100mmol)，10.8ml(125mmol)烯丙基溴，和16.56g(120mmol)碳酸鉀在50ml丙酮中溶解并回流18小時(shí)。冷卻反應(yīng)物，過(guò)濾出不溶的無(wú)機(jī)物，并且汽提濾液，得到16.2g(100％)小標(biāo)題化合物，其不用進(jìn)一步純化即可使用。NMR(CDCl3)，δ2.29(s，6H)，4.50(m，2H)，5.25-5.44(M，2H)，5.99-6.12(m，1H)，6.56(s，2H)，6.60(s，1H)B.制備4-烯丙基氧基-2，6-二甲基-苯甲醛N-甲基甲酰苯胺20.5ml(166mmol)冷卻到13℃，其開(kāi)始固化。氮?dú)庀?，攪拌下加入磷酰?4.4ml(155mmol)。25分鐘后，溫度是45℃。攪拌下加入上面制備的3，5-二甲基-烯丙基氧基苯16.2g(100mmol)，在70℃油浴中加熱。反應(yīng)放熱至93℃。氮?dú)庀吕^續(xù)攪拌30分鐘。去除油浴，當(dāng)溫度達(dá)到35℃時(shí)，將混合物溶解于氯仿。加入冰，分離各層，并用水洗滌一次，碳酸氫鈉洗滌兩次，又用水洗滌一次并又用鹽水洗滌一次。產(chǎn)物在500ml硅膠上進(jìn)行色譜法，用氯仿洗脫，得到9.67g(51％)小標(biāo)題產(chǎn)物，其不用進(jìn)一步純化即可使用。NMR(CDCl3)，δ2.60(s，6H)，4.59(m，2H)，5.29-5.45(m，2H)，6.01-6.11(m，1H)，6.60(s，2H)，10.47(5，1H)C.制備2，6-二甲基-4-羥基-苯甲醛在燒瓶中混合4-烯丙基氧基-2，6-二甲基-苯甲醛9.67g(50.9mmol)，1.14g(5.09mmol)乙酸鈀II和8.00g(30.5mmol)三苯基膦。加入甲酸2.11ml(56mmol)，在80℃油浴中振蕩混合物。15秒內(nèi)，反應(yīng)放熱，并且變得非常暗，將該膠狀物溶解于乙酸乙酯，用碳酸氫鈉洗滌一次，用水洗滌一次，并用鹽水洗滌一次。然后在350ml硅膠上進(jìn)行色譜法，用20％后用40％乙酸乙酯/己烷洗脫。合并級(jí)分，產(chǎn)物從二氯甲烷/己烷中結(jié)晶，得到3.90g(51％)小標(biāo)題產(chǎn)物，其不用進(jìn)一步純化即可使用。NMR(CDCl3)，δ2.64(s，6H)，6.74(s，2H)，7.26(bs，1H)，10.09(s，1H)D.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-甲?；?3，5-二甲基苯基氧基)乙基)噁唑基本上根據(jù)上文實(shí)施例4A的方法，使用3.9g(26mmol)2，6-二甲基-4-羥基苯甲醛，6.49g(24.8mmol)三苯基膦和3.90ml(24.8mmol)偶氮二羧酸二乙酯從7.85g(24.8mmol)實(shí)施例1C的化合物制備標(biāo)題化合物。反應(yīng)在氮?dú)庀聰嚢?8小時(shí)。加入1.38ml30％過(guò)氧化氫，將反應(yīng)又?jǐn)嚢?0分鐘，汽提，溶解于40ml二氯甲烷并且放在冷藏箱中。過(guò)濾掉二乙氧基羰基肼，并且對(duì)濾液進(jìn)行色譜法，用二氯甲烷洗脫。合并合適的級(jí)分并汽提，得到6.73g(60％)小標(biāo)題產(chǎn)物，其不用進(jìn)一步純化即可使用。NMR(CDCl3)，δ1.48(s，18H)，2.59(s，6H)，3.12(t，2H，J＝9Hz)，4.34(t，2H，J＝9Hz)，5.58(s，1H)，6.61(s，2H)，7.52(s，1H)，7.89(s，2H)，10.47(s，1H)E.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-甲基氨基甲基-3，5-二甲基苯基氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽一水合物基本上根據(jù)實(shí)施例1E的方法，使用5.02g(11.2mmol)2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-甲酰基-3，5-二甲基苯基氧基)乙基)噁唑，9.59ml(112mmol)甲基乙基胺，6.40ml(112mmol)乙酸和741mg(11.76mmol)氰基硼氫化鈉。加入乙酸乙酯，混合物用水洗滌一次，用飽和的碳酸氫鈉洗滌一次，用水洗滌一次和用鹽水洗滌一次?；旌衔锔稍铮嵊袡C(jī)物并進(jìn)行色譜法，用二氯甲烷、甲醇92∶8洗滌。合并級(jí)分，汽提出有機(jī)物并溶解于二氯甲烷/異丙基醚。向溶液中通入氯化氫，濃縮混合物并用異丙基醚研制，得到4.47g(69％)白色泡沫體。FDMS-M+492；元素分析C31H44N2O3·HCl·H2O計(jì)算值C，68.05；H，8.66；N；5.12實(shí)測(cè)值C，68.06；H，8.84；N，4.77NMR(CDCl3)，δ1.49(s，18H)，1.55(t，3H，5Hz)，2.48(s，6H)，3.23(m，2H)，3.36(m，t，2H，J＝5Hz)，3.98(m，1H)，4.30-4.40(m，3H)，6.05(s，1H)，6.66(s，2H)，7.73(s，1H)，8.22(s，2H)，11.20(bs，1H)實(shí)施例242-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-乙基氨基甲基-2-氯代苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽A.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-甲?；?2-氯代苯氧基)乙基)噁唑基本上根據(jù)上文實(shí)施例4A的方法，從3.17g(10mmol)實(shí)施例1C的化合物，1.72g(11mmol)3-氯-4-羥基苯甲醛，2.62g(10mmol)三苯基膦和1.57ml(10mmol)偶氮二羧酸二乙酯制備小標(biāo)題化合物。反應(yīng)進(jìn)行色譜法，用4％甲醇/二氯甲烷洗脫。合并合適的級(jí)分并汽提，得到3.51g(77％)產(chǎn)物，其不用進(jìn)一步純化即可使用。NMR(CDCl3)，δ1.48(s，18H)，3.17(t，2H，J＝7Hz)，4.42(t，2H，J＝7Hz)，5.51(s，1H)，7.08(d，1H，J＝9Hz)，7.61(s，1H)，7.75(dd，1H，J＝2Hz，9Hz)，7.84(s，2H)，7.90(d，1H，J＝2Hz)，9.84(s，1H)B.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-乙基氨基甲基-2-氯代苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽基本上根據(jù)實(shí)施例9的方法，使用0.66ml(7.7mmol)甲基乙基胺，2.28ml(7.7mmol)異丙醇鈦IV和220mg(5.74mmol)氰基硼氫化鈉，從1.75g步驟A的化合物制備標(biāo)題化合物，只是將還原作用攪拌18小時(shí)。加入氨(6.3ml，2N)得到稠的懸浮液。加入二氯甲烷和硅藻土，該懸浮液通過(guò)硅藻土過(guò)濾。濾液是鹽水洗滌一次，干燥并汽提有機(jī)物，進(jìn)行色譜法，用二氯甲烷/甲醇/濃氨90∶5∶0.5洗脫。合并級(jí)分，汽提出溶劑，并溶解于二氯甲烷/異丙基醚。通入氯化氫，濃縮該物質(zhì)，并用異丙基醚研制。得到1.21g(59％)白色泡沫體。FDMS-M+498；元素分析C29H39N2O3Cl·HCl計(jì)算值C，65.04；H，7.53；N，5.23實(shí)測(cè)值C，65.30；H，7.72；N，5.22NMR(CDCl3)，δ1.48(m，21H)，2.63(d，3H，J＝5Hz)，2.88-2.92(m，1H)，3.15(m，3H，J＝5Hz)，3.97-4.16(m，2H)，4.34(t，2H，J＝5Hz)，5.53(s，1H)，7.03(d，1H，J＝9Hz)，7.48(d，1H，J＝2Hz)，7.60(s，1H)，7.65(dd，1H，J＝2Hz，9Hz)，7.85(s，1H)實(shí)施例252-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-乙基氨基甲基-1-萘基氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽半水合物A.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-甲?；?1-萘基氧基)乙基)噁唑基本上根據(jù)實(shí)施例4A的方法，使用4.95g(28.75mmol)4-羥基-1-萘甲醛，7.53g(28.75mmol)三苯基膦和4.52ml(28.75mmol)偶氮二羧酸二乙酯從7.925g(25mmol)實(shí)施例1C的化合物制備小標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物進(jìn)行色譜法，用二氯甲烷洗脫。合并合適的級(jí)分并汽提，得到4.08g(35％)產(chǎn)物，其不用進(jìn)一步純化即可使用。NMR(CDCl3)，δ1.48(s，18H)，3.26(t，2H，J＝6Hz)，4.57(t，2H，J＝6Hz)，5.51(s，1H)，6.97(d，1H，J＝9Hz)，7.56(m，2H)，7.69(t，1H，J＝9Hz)，7.85(s，1H)，7.91(d，1H，J＝9Hz)，8.33(d，1H，J＝9Hz)，9.30(d，1H，J＝9Hz)，10.20(s，1H)B.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-乙基氨基甲基-1-萘基氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽半水合物基本上根據(jù)上文實(shí)施例1E的方法，使用4.74ml(72.4mmol)甲基乙基胺，4.14ml(12.4mmol)乙酸和480mg(7.6mmol)氰基硼氫化鈉，從3.41g(7.24mmol)步驟A的化合物制備標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物進(jìn)行色譜法，用二氯甲烷/甲醇/1％濃氨100∶0∶00至90∶10∶1的梯度洗脫10分鐘。粗產(chǎn)物溶解于二氯甲烷/異丙基醚，用氯化氫氣體處理，得到的油狀物用異丙基醚研制，得到1.84g(46％)白色泡沫體。FDMS-M+514；元素分析C33H42N2O3·HCl·0.5H2O計(jì)算值C，70.76；H，7.92；N，5.00實(shí)測(cè)值C，70.52；H，8.22；N，4.72NMR(CDCl3)，δ1.13(t，3H，J＝6Hz)，1.49(s，18H)，2.65(d，2H，J＝5Hz)，2.96(m，1H)，3.24(m，1H)，3.58(m，2H)，4.07-4.27(m，3H)，6.01(s，1H)，6.97(d，1H，J＝9Hz)，7.56(t，1H，J＝9H)，7.69(t，1H，J＝9Hz)，7.82(m，2H)，8.14(d，1H，J＝9Hz)，8.24(m，3H)實(shí)施例262-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(嗎啉-4-基-甲基)苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽基本上根據(jù)實(shí)施例1E的方法，使用嗎啉(8.72ml，100mmol)和氰基硼氫化鈉(0.63g，10mmol)，從實(shí)施例1D的化合物(4.21g，10mmol)制備標(biāo)題化合物。蒸發(fā)甲醇，殘余物溶解于乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉。有機(jī)層用鹽水萃取，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，在硅膠上進(jìn)行色譜法，用己烷-異丙醇梯度洗脫得到游離堿(3.68g，75％)。該游離堿溶解于二氯甲烷，用氯化氫氣體處理，蒸發(fā)，得到期望的產(chǎn)物(3.68g，93％)。1H NMR(CDCl3)δ10.95(bs，1H)，7.9(s，2H)，7.6(s，1H)，7.5(d，J＝9Hz，2H)，6.95(d，J＝9Hz，2H)，5.5(s，1H)，4.25(m，4H)，4.1(d，J＝5Hz，2H)，3.9(dd，J＝10，3Hz，2H)，3.25(d，J＝10Hz，2H)，3.05(t，J＝7Hz，2H)，2.9(m，2H)，1.5(s，18H)；FDMS492(M+-HCl)；元素分析C30H41ClN2O4計(jì)算值C，68.10；H，7.81；N，5.29.
實(shí)測(cè)值C，67.93；H，7.73；N，5.17.
實(shí)施例272-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(4-甲基嗎啉-1-基-甲基)苯氧基)乙基)噁唑二鹽酸鹽基本上根據(jù)上文實(shí)施例1E的方法，使用N-甲基哌嗪(13.3ml，120mmol)和氰基硼氫化鈉(0.75g，12mmol)，從實(shí)施例1D的化合物(5.05g，12mmol)制備標(biāo)題化合物。蒸發(fā)甲醇，殘余物溶解于乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉。有機(jī)層用鹽水萃取，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，在硅膠上進(jìn)行色譜法，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫得到游離堿(4.53g，75％)。該游離堿溶解于二氯甲烷，用氯化氫氣體處理，蒸發(fā)，得到期望的產(chǎn)物(4.53g，87％)。1H NMR(CDCl3)δ7.95(s，2H)，7.55(d，J＝9Hz，2H)，7.5(s，1H)，6.95(d，J＝9Hz，2H)，5.5(s，1H)，4.3(t，J＝7Hz，2H)，4.15(s，2H)，3.9(m，2H)，3.75(m，2H)，3.45(m，4H)，3.05(t，J＝7Hz，2H)，2.9(s，3H)，1.5(s，18H)；FDMS 505(M+-HCl)；元素分析C31H45Cl2N3O3計(jì)算值C，64.35；H，7.84；N，7.26.
實(shí)測(cè)值C，64.07；H，7.67；N，7.32.
實(shí)施例282-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(4-乙?；哙?1-基-甲基)苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽基本上根據(jù)實(shí)施例1E的方法，使用N-乙?；哙?12.82ml，100mmol)和氰基硼氫化鈉(0.63g，10mmol)，從實(shí)施例1D的化合物(4.21g，10mmol)制備標(biāo)題化合物。蒸發(fā)甲醇，殘余物溶解于乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉。有機(jī)層用鹽水萃取，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，在硅膠上進(jìn)行色譜法，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫得到游離堿(3.96g，74％)。該游離堿溶解于二氯甲烷，用氯化氫氣體處理，蒸發(fā)，得到期望的產(chǎn)物(3.94g，93％)。1H NMR(CDCl3)δ10.8(bs，1H)，7.95(s，2H)，7.55(d，J＝9Hz，2H)，7.5(s，1H)，6.95(d，J＝9Hz，2H)，5.6(s，1H)，4.7(d，J＝13Hz，1H)，4.35(t，J＝7Hz，2H)，4.15(m，2H)，3.85(d，J＝13Hz，1H)，3.45(m，4H)，3.15(t，J＝7Hz，2H)，2.65(m，2H)，2.1(s，3H)，1.5(s，18H)；FDMS 533(M+-HCl)；元素分析C32H44ClN3O4·1.2H2O
計(jì)算值C，64.95；H，7.90；N，7.10.
實(shí)測(cè)值C，64.67；H，7.51；N，6.97.
實(shí)施例292-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-硫代嗎啉基甲基苯氧基)乙基)噁唑基本上根據(jù)實(shí)施例11的方法，從實(shí)施例1D的化合物制備標(biāo)題化合物。反應(yīng)在室溫下進(jìn)行該物質(zhì)用0-3％(1％氫氧化銨∶甲醇)∶氯仿梯度洗脫30分鐘。將含有期望產(chǎn)物的級(jí)分真空濃縮成油狀物。油狀物用氯仿處理并用氯化氫氣體飽和。真空濃縮該溶液，得到3.64g標(biāo)題化合物。將1.5g該物質(zhì)溶解于四氫呋喃(20ml)成溶液，將該溶液沸騰蒸發(fā)至大約10ml，加入另外的四氫呋喃(20ml)，過(guò)濾收集結(jié)晶。結(jié)晶在60℃真空干燥過(guò)夜，得到1.27g標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜(FDMS)m/z508(M-HCl).1H NMR(CDCl3)δ8.24(s，2H)，7.71(s，1H)，7.53(d，J＝8.6Hz，2H)，6.96(d，J＝8.6Hz，2H)，6.07(s，1H)，4.46(tJ＝5.7Hz，2H)，4.08(t，J＝5.7Hz，2H)，3.66(m，4H)，3.39(t，J＝5.7Hz，2H)，2.87(m，2H)，2.58(m，2H)，1.50(s，18H).
元素分析C30H41ClN2O3S計(jì)算值C，66.09；H，7.58；N，5.14.
實(shí)測(cè)值C，66.36；H，7.82；N，4.85.
實(shí)施例302-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(哌嗪-1-基-甲基)苯氧基)乙基)噁唑二鹽酸鹽水合物將根據(jù)上文實(shí)施例28所述制備的2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(4-乙?；哙?1-基-甲基)苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽溶解于4N鹽酸并在80℃攪拌1.5小時(shí)。然后用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)并用飽和的碳酸氫鈉中和。有機(jī)層用鹽水萃取，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，在硅膠上進(jìn)行色譜法，用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨梯度洗脫，得到游離堿(0.67g，75％)。該游離堿(1.29g，2.62mmol)溶解于二氯甲烷，用氯化氫氣體處理，蒸發(fā)，得到期望的產(chǎn)物(1.35g，91％)。1H NMR(CDCl3)δ10.15(bs，1H)，9.95(bs，1H)，7.95(s，2H)，7.55(m，3H)，6.95(m，2H)，5.7(s，1H)，4.4(bs，2H)，4.25(bs，2H)，4.0-3.8(m，8H)，3.1(bs，2H)，1.5(s，18H)；FD MS491(M+-HCl)；元素分析C30H43Cl2N3O3·1.4H2O計(jì)算值C，61.09；H，7.83；N，7.12.
實(shí)測(cè)值C，60.71；H，7.43；N，7.02.
實(shí)施例312-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(咪唑-1-基-甲基)苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽一水合物A.制備N(xiāo)-對(duì)-甲氧基芐基咪唑向攪拌的咪唑(25.53g，375mmol)的乙腈(625ml)的溶液加入對(duì)-甲氧基芐基氯(16.95ml，125mmol)。反應(yīng)回流16小時(shí)，蒸發(fā)至干，再次溶解于二氯甲烷和飽和的碳酸氫鈉。有機(jī)層用水萃取兩次。標(biāo)準(zhǔn)的酸/堿后處理，得到N-對(duì)-甲氧基芐基咪唑(16.3g，69％)，其不用進(jìn)一步處理即可使用1H NMR(CDCl3)δ7.5(bs，1H)，7.1(m，3H)，6.9(m，3H)，5.0(s，2H)，3.8(s，3H).B.制備N(xiāo)-對(duì)-羥基芐基咪唑向冷卻到5℃的攪拌的步驟A的化合物(16.3g，86.1mmol)的二氯甲烷(860ml)的溶液經(jīng)15分鐘滴加三溴化硼(32.6ml，344.4mmol)。5℃下2小時(shí)后，滴加甲醇終止反應(yīng)，蒸發(fā)至干，并且再次溶解于甲醇，水和二氯甲烷。用氫氧化鈉將pH調(diào)至8.4。有機(jī)層用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干，得到N-對(duì)-羥基芐基咪唑(13.6g，91％)，其不用進(jìn)一步純化即可使用。1H NMR(DMSO-d6)δ9.5(bs，1H)，7.7(bs，1H)，7.1(m，3H)，6.9(bs，1H)，6.75(d，J＝9Hz，2H)，5.05(s，2H)；FD MS174(M+).C.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(咪唑-1-基甲基)苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽一水合物基本上根據(jù)實(shí)施例4A的方法，從24.75g(78.1mmol)實(shí)施例1C的化合物，用13.6g(78.1mmol)步驟B的化合物，和22.5g(85.9mmol)三苯基膦制備標(biāo)題化合物。濾液用水和鹽水萃取，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，在硅膠上進(jìn)行色譜法，用二氯甲烷-異丙醇梯度洗脫，并用熱的二乙醚研制，得到游離堿(2.51g，7％)。該游離堿溶解于二氯甲烷(65ml)，用氯化氫氣體處理，蒸發(fā)，得到期望的產(chǎn)物(2.63g，97％)。1H NMR(CDCl3)δ9.5(s，1H)，8.0(s，2H)，7.6(s，1H)，7.3(m，3H)，7.1(s，1H)，6.95(d，J＝9Hz，2H)，5.8(s，1H)，5.4(s，2H)，4.35(t，J＝7Hz，2H)，3.2(d，J＝7Hz，2H)，1.5(s，18H)；FDMS473(M+-HCl)；元素分析for C29H36ClN3O3·H2O計(jì)算值C，65.96；H，7.25；N，7.96.實(shí)測(cè)值C，65.75；H，7.07；N，8.09.
實(shí)施例322-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基-甲基)苯氧基)乙基噁唑鹽酸鹽A.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-氰基甲基苯氧基)乙基)噁唑向?qū)嵤├?C的化合物，4-羥基芐基氰化物，三苯基膦和0.7M(mmol醇/ml四氫呋喃)反應(yīng)溶液的懸浮液中加入偶氮二羧酸二乙酯。24℃下攪拌大約24小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)成油狀物。該物質(zhì)用氯仿(30ml)處理，研制，過(guò)濾不溶物并用氯仿(20ml)洗滌。真空濃縮濾液至油狀物，用甲苯處理，并使進(jìn)行制備色譜。物質(zhì)用0-10％甲醇/甲苯梯度洗脫30分鐘。真空濃縮含有期望化合物的級(jí)分，得到12.18g(88％)小標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜(FDMS)m/z432(M).1H NMR(DMSOd6)d7.91(s，1H)，7.72(s，2H)，7.52(bs，1H)，7.25(d，J＝8.6Hz，2H)，6.98(d，J＝8.6Hz，2H)，4.24(t，J＝6.5Hz，2H)，3.93(s，2H)，2.97(t，J＝6.5Hz，2H)，1.41(s，18H).元素分析C27H32N2O3計(jì)算值C，74.97；H，7.46；N，6.48.實(shí)測(cè)值C，75.17；H，7.41；N，6.21.B.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基-甲基)苯氧基)乙基噁唑鹽酸鹽-10℃下，向步驟A的化合物(24mmol，10.39g)的乙醇(2ml)和二乙基醚(50ml)的溶液通入氯化氫氣體30分鐘。反應(yīng)保持在0℃。4天后，潷析上清液后加入無(wú)水乙醇(50ml)和二乙基醚(50ml)。反應(yīng)冷卻到0℃后向溶液中通入氯化氫氣體大約4小時(shí)。在0℃下攪拌4小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)成泡沫體。接著將泡沫體溶解于無(wú)水乙醇(50ml)后用乙二胺(48mmol，2.88g)處理。得到的懸浮液回流大約32小時(shí)，熱過(guò)濾并用乙醇(20ml)洗滌不溶物。真空濃縮濾液成油狀物。油狀物用氯仿(100ml)處理并用飽和的碳酸氫鈉(2×50ml)和鹽水(1×50ml)洗滌。有機(jī)物用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到8.38g泡沫體。將該物質(zhì)溶解于氯仿并進(jìn)行色譜法。該物質(zhì)用10％(1％氫氧化銨/甲醇)∶氯仿梯度洗脫30分鐘。剩余的物質(zhì)用10％(1％氫氧化銨/甲醇)∶氯仿洗脫。真空濃縮含有期望產(chǎn)物的級(jí)分成泡沫體。該物質(zhì)溶解于二氯甲烷(100ml)處理并用飽和的碳酸氫鈉(2×50ml)和鹽水(1×50ml)洗滌。有機(jī)物用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并向溶液中通入氯化氫氣體，然后真空濃縮該溶液，得到泡沫體。一部分泡沫體(1.26g)用二氯甲烷(20ml)和異丙基醚(10ml)沸騰至大約20ml總體積。將混濁的溶液在-10℃冷卻大約1小時(shí)后潷析。殘留的油狀物真空濃縮，得到1.08g泡沫體。質(zhì)譜(FDMS)m/z476(M＋1).1H NMR(CdCl3)δ7.85(s，2H)，7.55(s，1H)，7.47(d，J＝8.5Hz，2H)，6.78(d，J＝8.5Hz，2H)，5.59(s，1H)，4.19(t，J＝6.4Hz，2H)，3.96(s，2H)，3.80(s，4H)，3.04(t，J＝6.4Hz，2H)，1.46(s，18H).元素分析C29H38ClN3O3·C6H14O計(jì)算值C，74.97；H，7.46；N，6.48.
實(shí)測(cè)值C，75.17；H，7.41；N，6.21.
實(shí)施例336-[2-[(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-噁唑基]乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽A-制備N(xiāo)-叔-丁氧羰基-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉用二異丙基乙基胺(0.38mol，48.50g)然后用四氫呋喃(10ml)中二碳酸二叔丁酯(0.13mol，27.30g)的溶液處理6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉草酸鹽(0.17mol，40.04g)的甲醇(150ml)和四氫呋喃(420ml)中的懸浮液。室溫?cái)嚢璐蠹s4小時(shí)后，該物質(zhì)用二氯甲烷(500ml)，鹽水(250ml)和10％硫酸鈉水溶液(250ml)處理。分離各相，有機(jī)相用10％硫酸鈉水溶液(3×250ml)，鹽水(1×250ml)洗滌后硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到固體。該物質(zhì)用二氯甲烷處理并進(jìn)行色譜法，用0-35％(乙酸乙酯/己烷)梯度洗脫30分鐘。將含有期望成分的級(jí)分真空濃縮，得到27.63g(66％)小標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜(FDMS)m/z249(M)，148(M－101).1H NMR(DMSOd6)δ9.21(s，1H)，6.93(d，1H)，6.58(dd，J＝2.4，8.1Hz，1H)，6.53(d，J＝2.4Hz，1H)，4.36(s，2H)，3.48(t，J＝5.9Hz，2H)，2.66(t，J＝5.9Hz，2H)，1.41(s，9H).
元素分析C14H19NO3計(jì)算值C，67.45；H，7.68；N，5.62.
實(shí)測(cè)值C，67.74；H，7.53；N，5.59.B.制備6-[2-[(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-噁唑基]乙氧基]-2-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氫異喹啉基本上根據(jù)實(shí)施例4A的描述制備標(biāo)題化合物，除了使用步驟A的化合物和0.7M反應(yīng)溶液。在大約3.8小時(shí)時(shí)，真空濃縮反應(yīng)至油狀物。用二氯甲烷(10ml)處理油狀物，過(guò)濾收集不溶物并用二氯甲烷(10ml)洗滌。濾液然后用二氯甲烷(25ml)處理，用0.1N氫氧化鈉(3×50ml)和10％硫酸鈉水溶液(2×50ml)洗滌。真空濃縮有機(jī)物成泡沫體，用乙酸乙酯處理，并且使進(jìn)行制備色譜。用10-40％(乙酸乙酯/己烷)梯度將該物質(zhì)洗脫30分鐘。合并含有標(biāo)題化合物的級(jí)分，真空濃縮，進(jìn)行色譜法。該物質(zhì)用10-25％丙酮-己烷梯度洗脫30分鐘。真空濃縮含有期望產(chǎn)物的級(jí)分，得到5.60g(56％)小標(biāo)題化合物，為泡沫體。
質(zhì)譜(FDMS)m/z548(M).1H NMR(DMSOd6)δ7.89(s，1H)，7.70(s，2H)，7.50(s，1H)，7.04(d，2H)，6.77(m，3H)，4.39(s，2H)，4.21(t，2H)，3.48(m，2H)，2.93(t，2H)，2.70(t，2H)，1.39(s，27H).C.制備6-[2-[(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-噁唑基]乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽用苯硫酚(98.1mmol，10.81g)處理步驟B的化合物(9.8mmol，5.60g)的二氯甲烷(33ml)溶液。將反應(yīng)冷卻到-10℃后用三氟乙酸(98.1mmol，8.26g)處理。大約1.5小時(shí)后，反應(yīng)溫?zé)嶂?4℃。在24℃攪拌5.5小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)，用氯仿處理并進(jìn)行色譜法。該物質(zhì)用0-10％(1％氫氧化銨/甲醇)∶氯仿梯度洗脫15分鐘。減少含有期望產(chǎn)物級(jí)分的體積，用水(50ml)洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到油狀物。該物質(zhì)溶解于氯仿，然后用氯化氫氣體飽和，真空濃縮該溶液，得到2.40g標(biāo)題化合物。該物質(zhì)從3∶1二異丙基醚∶二氯甲烷重結(jié)晶，得到760mg標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(離子噴射)m/z449(M＋1)1H NMR(DMSOd6)δ7.91(s，1H)，7.72(s，2H)，7.55(s，1H)，7.12(d，J＝8.6Hz，2H)，6.85(m，3H)，4.23(t，J＝6.5Hz，2H)，4.15(m，2H)，3.32(m，2H)，2.96(m，4H)，1.41(s，18H).
實(shí)施例346-[2-[(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-噁唑基]乙氧基]-異喹啉鹽酸鹽一水合物在-10℃(冰/丙酮浴)，經(jīng)11分鐘，向從實(shí)施例1C的化合物制備的標(biāo)題化合物(6.07g，19.1mmol)，三苯基膦(5.52g，21.1mmol)和6-羥基異喹啉(3.07g，21.1mmol)的四氫呋喃(43ml)溶液加入偶氮二羧酸二乙酯(3.67g，21.1mmol)。加完后室溫?cái)嚢柙摲磻?yīng)。大約3.8小時(shí)時(shí)將反應(yīng)真空濃縮至油狀物。油狀物溶解于氯仿后進(jìn)行色譜法。該物質(zhì)用70-85％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫30分鐘。合并含有期望產(chǎn)物的級(jí)分，減少體積并進(jìn)行色譜法。該物質(zhì)用0-15％甲醇/甲苯梯度洗脫30分鐘。合并含有期望產(chǎn)物的級(jí)分，真空濃縮成固體。該固體用氯仿(100ml)處理，向溶液中通入氯化氫氣體，其然后真空濃縮成黃色泡沫體。泡沫體與二異丙基醚(100ml)研制后過(guò)濾。不溶物用甲苯(100ml)處理，加熱至沸騰，熱過(guò)濾，用甲苯(50ml)洗滌。
這些不溶物從二氯甲烷中結(jié)晶。晶體用氯仿(60ml)處理后通入氯化氫氣體，并真空濃縮成泡沫體。該物質(zhì)在甲苯(100ml)中研制并過(guò)濾，過(guò)濾收集不溶物，得到1.38g產(chǎn)物。質(zhì)譜)m/z444(M-HCl).1H NMR(DMSOd6)δ9.71(s，1H)，8.56(d，1H)，8.44(d，1H)，8.28(d，1H)，7.99(s，1H)，7.84(d，1H)，7.73(S，2H)，7.64(dd，1H)，7.56(bs，1H)，4.56(t，2H)，3.13(t，2H)，1.41(s，18H).元素分析C28H33ClN2O3·1.0H2O計(jì)算值C，67.38；H，7.07；N，5.61.
實(shí)測(cè)值C，67.60；H，6.87；N，5.35.
實(shí)施例352-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(5-N-乙基-N-甲基氨基甲基吡啶-2-基-氧基)乙基)噁唑二鹽酸鹽A.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(5-甲?；拎?2-基-氧基)乙基)噁唑基本上根據(jù)實(shí)施例4的描述制備標(biāo)題化合物，除了使用2-吡啶酮-5-甲醛。22℃攪拌大約15.5小時(shí)后，反應(yīng)用水(2.1當(dāng)量，87051)處理，攪拌10分鐘后真空濃縮得到泡沫體。泡沫體進(jìn)行色譜法，用50-65％乙酸乙酯∶己烷梯度洗脫30分鐘。合并含有標(biāo)題化合物的級(jí)分，真空濃縮得到紫色固體。該固體用二乙醚處理，研制，攪拌大約4小時(shí)后過(guò)濾。真空濃縮濾液得到紫色泡沫體。該泡沫體進(jìn)行色譜法，用20-35％丙酮∶己烷梯度洗脫30分鐘。合并含有標(biāo)題化合物的級(jí)分，真空濃縮得到2.28g小標(biāo)題化合物，為泡沫體。該物質(zhì)不用進(jìn)一步純化即可用于下面的步驟。質(zhì)譜(FDMS)m/z422.(M).1H NMR(CDCl3)δ9.43(s，1H)，7.82(s，2H)，7.78(m，2H)，7.34(s，1H)，6.59(d，J＝10.3Hz，1H)，5.54(s，1H)，4.39(t，J＝6.4Hz，2H)，3.07(t，J＝6.4Hz，2H)，1.49(s，18H).B.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(5-N-乙基-N-甲基氨基甲基-吡啶-2-基-氧基)乙基)噁唑二鹽酸鹽基本上根據(jù)實(shí)施例11的方法從步驟A的化合物制備標(biāo)題化合物。該物質(zhì)進(jìn)行色譜法，用0-5％(1％氫氧化銨∶甲醇)∶氯仿梯度洗脫30分鐘。剩余的級(jí)分用5％(1％氫氧化銨∶甲醇)∶氯仿梯度洗脫。合并含有標(biāo)題化合物的級(jí)分并真空濃縮得到油狀物。該油狀物用氯仿處理后通入氯化氫氣體，導(dǎo)致產(chǎn)生結(jié)晶。過(guò)濾收集結(jié)晶并用氯仿洗滌得到1.44g。該物質(zhì)用甲醇∶四氫呋喃重結(jié)晶，得到1.25g標(biāo)題化合物。mp(C)237-239質(zhì)譜(FDMS)m/z465.(M-2HCl).1H NMR(DMSOd6)δ10.73(bs，1H)，7.88(s，1H)，7.78(d，J＝2.3Hz，1H)，7.64(dd，J＝2.3，9.4Hz，1H)，6.45(d，J＝9.4Hz，1H)，4.12(t，J＝6.9Hz，2H)，3.97(m，4H)，2.76-3.02(m，4H)，2.50(s，3H)，1.41(s，18H)，1.16(t，J＝7.2Hz，3H).元素分析C28H41Cl2N3O3計(jì)算值C，62.45；H，7.67；N，7.80.實(shí)測(cè)值C，62.46；H，7.71；N，7.79.
實(shí)施例362-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-乙基氨基甲基苯基硫基)乙基)噁唑鹽酸鹽一水合物A.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-甲?；交蚧?乙基)噁唑通過(guò)將3.84g(14.6mmol)三苯基膦溶解于45ml四氫呋喃，冷卻到-9℃后氮?dú)庀录尤?.3ml(14.6mmol)偶氮二羧酸二乙酯來(lái)制備小標(biāo)題化合物。反應(yīng)放熱至-1℃，再次冷卻到-6℃，加入4.64g(14.6mmol)實(shí)施例1C的化合物。將深紅色溶液攪拌15分鐘同時(shí)加入2.22g(14.6mmol)4-巰基苯甲醛(四面體快報(bào)，25，(17)，1753-1756，1984)，將反應(yīng)攪拌18小時(shí)。汽提反應(yīng)并進(jìn)行色譜法，用10-50％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫30分鐘。合并合適的級(jí)分并汽提，得到3.48g(54％)產(chǎn)物，其不用進(jìn)一步純化即可使用。NMR(CDCl3)，δ1.46(t，3H，J＝9Hz)，1.50(s，18H)，2.64(d，2H，J＝5Hz)，2.88-2.97(m，1H)，3.17(t，2H，J＝9Hz)，3.51(t，2H，J＝9Hz)，3.97-32(m，2H)，6.05(s，1H)，7.46(d，2H，J＝9Hz)，7.56(d，2H，J＝9Hz)，7.65(s，1H)，8.21(s，2H)B.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-乙基氯基甲基苯基硫基)乙基)噁唑鹽酸鹽一水合物攪拌下，氮?dú)庀?，將甲基乙基?.72ml(20mmol)和5.92ml(20mmol)四異丙醇鈦小心地溶解于45ml乙醇中并攪拌1小時(shí)。加入步驟A化合物(4.38g，10mmol)，反應(yīng)攪拌3.5小時(shí)。加入硼氫化鈉(570mg，15mmol)，反應(yīng)又?jǐn)嚢?8小時(shí)。加入氨(16.3ml，2N)得到稠的懸浮液后加入104ml二氯甲烷。加入硅藻土(13g)，攪拌混合物并通過(guò)硅藻土過(guò)濾。濾液用鹽水洗滌一次并干燥，汽提，進(jìn)行色譜法，用二氯甲烷/甲醇/濃氨90∶5∶0.5洗脫。合并級(jí)分，汽提出溶劑，并溶解于二氯甲烷/異丙基醚。通入氯化氫氣體，濃縮溶液并用異丙基醚研制，得到2.86g(55％)標(biāo)題化合物，為白色泡沫體。FDMS-M+480；元素分析C29H40N2O2S·HCl·H2O計(jì)算值C，64.86；H，8.11；N，5.21實(shí)測(cè)值C，64.56；H，8.37；N，4.93NMR(CDCl3)，δ1.46(t，3H，J＝9Hz)，1.50(s，18H)，2.64(d，2H，J＝5Hz)，2.88-2.97(m，lH)，3.17(t，2H，J＝9Hz)，3.51(t，2H，J＝9Hz)，3.97-32(m，2H)，6.05(s，1H)，7.46(d，2H，J＝9Hz)，7.56(d，2H，J＝9Hz)，7.65(s，1H)，8.21(s，2H)實(shí)施例372-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-乙基氨基甲基苯氧基)乙基)-5-甲基噁唑鹽酸鹽一水合物A.制備4-氯-3-氧代戊酸乙酯攪拌下，氮?dú)庀拢瑢⒈嵋阴モ淃}，34g(200mmol)(有機(jī)合成Coll(Organic Synthesis Coll).Vol.IV，p.417)，23.75g(250mmol)氯化鎂和44.5ml(320mmol)三乙胺懸浮于1.0L乙腈中。加入2-氯-丙酰氯，9.7ml(100mmol)，混合物在氮?dú)庀聰嚢?8小時(shí)。加入5N鹽酸100ml，將反應(yīng)攪拌2小時(shí)。分離各層，汽提有機(jī)物，得到21.09g粗產(chǎn)物，其通過(guò)300ml硅膠過(guò)濾，用20％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到10.37g(58％)產(chǎn)物。NMR(CDCl3)，δ1.27(t，3H，J＝4Hz)，1.62(d，3H，J＝4Hz)，3.72(dd，2H，J＝42Hz)，4.52(q，2H，J＝4Hz)B.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-乙酯基甲基-5-甲基噁唑只是將實(shí)施例1A的化合物6.6g(26.5mmol)和10.3g(57.7mmol)步驟A的化合物一起在140℃在氮?dú)庀聰嚢韫?.5小時(shí)。將反應(yīng)冷卻并在300ml硅膠上進(jìn)行色譜法，用20％然后用50％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到4.48g(45％)產(chǎn)物。FDMS-M+＝373NMR(CDCl3)，δ1.27(t，3H，J＝4Hz)，1.47(s，18H)，2.34(s，3H)，3.54(s，2H)，4.18(q，2H，J＝4Hz)，5.46(s，1H)，7.78(s，2H)C.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-羥基乙基)-5-甲基噁唑攪拌下，氮?dú)庀拢瑢⑵鹗减?，步驟B的化合物4.439(11.88mmol)溶解于83ml四氫呋喃。小心加入固體氫化鋁鋰450mg(11.88mmol)。產(chǎn)生很多氣泡。將混合物攪拌30分鐘，又加入225mg(5.94mmol)氫化鋁鋰，反應(yīng)在氮?dú)庀聰嚢柽^(guò)夜。小心加入水后加入0.675ml 15％氫氧化鈉，接著加入2.0ml水。過(guò)濾出無(wú)機(jī)物，汽提濾液，溶解于乙酸乙酯，用1N鹽酸洗滌一次，鹽水洗滌兩次，汽提得到3.61g(92％)產(chǎn)物，其不用進(jìn)一步純化即可使用。FDMS-M+＝331NMR(CDCl3)，δ1.48(s，18H)，2.32(s，3H)，2.73(t，2H，J＝4Hz)，3.91(t，2H，J＝4Hz)，5.51(s，1H)，7.81(s，2H)D.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-甲酰基苯氧基)乙基)-5-甲基噁唑攪拌下，氮?dú)庀?，將步驟C的化合物(3.61g，10.9mmol)，1.53g(12.5mmol)4-羥基苯甲醛和3.29g(12.5mmol)三苯基膦溶解于30ml四氫呋喃中。將溶液冷卻到-5℃，并且攪拌下經(jīng)10分鐘加入10ml四氫呋喃中1.97ml(12.5mmol)二偶氮二羧酸二乙酯的溶液。反應(yīng)放熱至+3℃。移去反應(yīng)浴，反應(yīng)在氮?dú)庀聰嚢?天。汽提反應(yīng)，溶解于二氯甲烷并置于冷藏箱中。然后過(guò)濾出二乙氧基羰基肼，濾液在400ml硅膠上進(jìn)行色譜法，用5％異丙醇/己烷洗脫。合并合適的級(jí)分并汽提，得到3.52g(74％)產(chǎn)物，其不用進(jìn)一步純化即可使用。FDMS-M+＝435.NMR(CDCl3)，δ1.48(s，18H)，2.37(s，3H)，3.01(t，2H，J＝4Hz)，4.34(t，2H，J＝4Hz)，5.48(s，1H)，7.00(d，2H，J＝7Hz)，7.80(s，2H)，7.82(d，2H，J＝7Hz)，9.87(s，1H)E.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-甲基乙基氨基甲基苯氧基)乙基)-5-甲基噁唑鹽酸鹽水合物氮?dú)庀聦⒓谆一?.71ml(8.32mmol)和2.46ml(8.32mmol)四異丙醇鈦溶解于17ml乙醇中并攪拌10分鐘。加入步驟D的化合物(1.75g，4.16mmol)，混合物攪拌4小時(shí)。加入硼氫化鈉(240mg，6.23mmol)，反應(yīng)又?jǐn)嚢?天。加入氨(5.8ml，2N)得到稠的懸浮液。加入40ml二氯甲烷后加入硅藻土(5.3g)，攪拌混合物并通過(guò)硅藻土過(guò)濾。濾液用鹽水洗滌2次并干燥。汽提有機(jī)物，進(jìn)行色譜法，用二氯甲烷/甲醇/濃氨90∶10∶1洗脫。合并級(jí)分，汽提，溶解于二氯甲烷/異丙基醚。通入氯化氫氣體，將產(chǎn)物蒸發(fā)至干得到1.36g(63％)白色泡沫體。FDMS-M+478；元素分析C30H42N2O3·HCl·H2O計(jì)算值C，67.58；H，8.51；N，5.25實(shí)測(cè)值C，67.21；H，8.61；N，5.06NMR(CDCl3)，δ1.44(t，3H，J＝4Hz)，1.49(m，18H)，2.51(s，3H)，2.60(d，2H，J＝4Hz)，2.88-3.23(m，4H)，3.99-4.14(m，2H)，4.43(t，2H，J＝6Hz)，5.99(s，1H)，6.92(d，2H，J＝7Hz)，7.49(d，2H，J＝7Hz)，8.16(s，2H)實(shí)施例382-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-乙基氨基甲基苯氧基)乙基)噻唑鹽酸鹽水合物A.制備N(xiāo)-甲基-(3，5-二-叔丁基-4-羥基)苯甲酰胺攪拌下，氮?dú)庀拢?3，5-二-叔丁基-4-羥基)苯甲酸75g(300mmol)和53.46g(330mmol)羰基二咪唑在900ml四氫呋喃中回流2小時(shí)。冷卻反應(yīng)并加入300ml 40％甲胺水溶液，在氮?dú)庀略谑覝叵聰嚢?8小時(shí)。汽提混合物至濕的固體并加入500ml水。汽提混合物，過(guò)濾得到88.5g(100％)產(chǎn)物，其含有大約30mol％咪唑。該產(chǎn)物不用進(jìn)一步純化即可使用。NMR(CDCl3)，δ1.44(s，18H)，2.98(d，3H，J＝4Hz)，6.2(bs，1H)，7.58(s，2H)B.制備N(xiāo)-甲基-(3，5-二-叔丁基-4-羥基)硫代苯甲酰胺在100℃下將步驟A的化合物88.5g(大約300mmol)和60.6g(150mmol)Lawesson抯試劑溶解于300g六甲基磷酰胺并在氮?dú)庀略?00℃攪拌1小時(shí)。冷卻混合物，加入水，混合物用二乙醚萃取兩次。合并的有機(jī)相用水洗滌三次，汽提有機(jī)層，得到91.3g粗產(chǎn)物，其與250ml二氯甲烷研制，得到43.7g產(chǎn)物。攪拌下向?yàn)V液中加入350ml己烷，得到第二批產(chǎn)物26.7g。濾液沸騰至400ml，得到第三批產(chǎn)物7.2g。總產(chǎn)率是77.6g(93％)。NMR(CDCl3)，δ1.44(s，18H)，3.33(d，3H，J＝4Hz)，5.52(bs，1H)，7.60(s，2H)C.制備3，5-二-叔丁基-4-羥基硫代苯甲酸，(3-乙氧基羰基-2-氧代-1-丙酰基)酯氮?dú)庀?，步驟B的化合物42.0g(150mmol)，27ml(200mmol)3-氯乙酰乙酸乙酯和24.9g(150mmol)碘化鉀在1.0L四氫呋喃中回流4.5小時(shí)。冷卻反應(yīng)并加入75ml水，將混合物攪拌18小時(shí)。汽提有機(jī)物，粗產(chǎn)物溶解于氯仿，用水洗滌一次，鹽水洗滌一次，然后進(jìn)行色譜法，用二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/濃氨，90∶10∶1的梯度洗脫10分鐘。然后部分純化的產(chǎn)物在600ml硅膠上進(jìn)行色譜法，用10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到28g(44％)產(chǎn)物。FDMS-M+＝394NMR(CDCl3)，δ1.25(t，3H，J＝4Hz)，1.45(s，18H)，3.66(s，2H)，3.98(s，2H)，4.18(q，2H，J＝4Hz)，5.80(s，1H)，7.83(s，2H)D.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-乙酯基甲基噻唑攪拌下氮?dú)庀?，步驟C的化合物25.1g(63.7mmol)和19.6g(255mmol)鹽酸銨在320ml冰醋酸中回流3.25小時(shí)。冷卻反應(yīng)，加入乙酸乙酯和水。分離各層，含水層用乙酸乙酯洗滌一次。合并的有機(jī)層用水洗滌一次和用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌8次，得到pH最后洗滌物。汽提有機(jī)層，粗產(chǎn)物在600ml硅膠上進(jìn)行色譜法，用10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到14.96g(57％)產(chǎn)物。FDMS-M+＝375.NMR(CDCl3)，δ1.29(t，3H，J＝4Hz)，1.48(s，18H)，3.87(s，2H)，4.21(q，2H，J＝4Hz)，5.45(s，1H)，7.09(s，1H)，7.72(s.2H)E.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-羥基乙基)噻唑攪拌下氮?dú)庀?，步驟D的化合物5.0g(13.33mmol)溶解于95ml四氫呋喃。小心加入固體氫化鋁鋰760mg(20mmol)。產(chǎn)生很多氣泡。混合物在氮?dú)庀聰嚢?小時(shí)。小心加入水0.76ml H2O，接著加入0.76ml15％氫氧化鈉，接著加入2.3ml水。過(guò)濾出無(wú)機(jī)物，汽提濾液，溶解于乙酸乙酯，用1N鹽酸洗滌一次鹽水洗滌兩次，汽提，得到4.42g(99％)產(chǎn)物，該產(chǎn)物不用進(jìn)一步純化即可使用。FDMS-M+＝333NMR(CDCl3)，δ1.48(s，18H)，3.02(t，2H，J＝4Hz)，3.98(t，2H，J＝4Hz)，5.50(s，1H)，6.87(s，1H)，7.73(s，2H)F.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-甲?；窖趸?乙基)噻唑攪拌下氮?dú)庀?，將步驟E的化合物4.20g(12.6mmol)，1.76g(14.44mmol)4-羥基苯甲醛和3.79g(14.44mmol)三苯基膦溶解于37ml四氫呋喃。將溶液冷卻到-10℃，攪拌下經(jīng)10分鐘加入12.5ml四氫呋喃中2.27ml(14.44mmol)偶氮二羧酸二乙酯的溶液。反應(yīng)放熱至-3℃。移去反應(yīng)浴，反應(yīng)在氮?dú)庀聰嚢柽^(guò)夜。汽提反應(yīng)，溶解于二氯甲烷并置于冷藏箱中。然后過(guò)濾出二乙氧基羰基肼，濾液在400ml硅膠上進(jìn)行色譜法，用15％然后用20％乙酸乙酯/己烷洗脫。合并合適的級(jí)分并汽提，得到3.98g(72％)產(chǎn)物，其不用進(jìn)一步純化即可使用。NMR(CDCl3)，δ1.48(s，18H)，3.31(t，2H，J＝4Hz)，4.45(t，2H，J＝4Hz)，5.47(s，1H)，6.96(s，1H)，7.03(d，2H，J＝7Hz)，7.7 3(s，2H)，7.83(d，2H，J＝7Hz)，9.88(s，1H)G.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-乙基氨基甲基苯氧基)乙基)噻唑鹽酸鹽水合物氮?dú)庀聰嚢柘拢瑢-甲基-N-乙基胺0.96ml(11.26mmol)和3.33ml(11.26mmol)四異丙醇鈦溶解于20ml乙醇中并攪拌10分鐘。加入步驟F的化合物(2.46g，5.63mmol)，混合物攪拌2.5小時(shí)。加入硼氫化鈉(320mg，8.44mmol)，反應(yīng)又?jǐn)嚢?.5天。加入氨(7.85ml，2N)得到稠的懸浮液。然后加入55ml二氯甲烷。加入硅藻土7.2g，攪拌混合物并通過(guò)硅藻土過(guò)濾。濾液用鹽水洗滌2次并干燥。汽提有機(jī)物，進(jìn)行色譜法，用二氯甲烷/甲醇/濃氨90∶10∶1洗脫。合并級(jí)分，汽提，溶解于二氯甲烷/異丙基醚。通入氯化氫氣體，將產(chǎn)物濃縮并與異丙基醚研制，得到1.54g(54％)白色泡沫體。FDMS-M+480；元素分析C29H40N2O2S·HCl·1.75H2O計(jì)算值C，63.48；H，8.17；N，5.11；實(shí)測(cè)值C，63.55；H，7.89；N，4.86NMR(CDCl3)，δ1.46(t，3H，J＝4Hz)，1.49(m，18H)，2.62(d，2H，J＝4Hz)，2.89(m，1H，J＝4Hz)，3.15(m，1H)，3.50(bs，2H)，4.10(m，2H)，4.41(t，2H，J＝4Hz)，5.75(s，1H)，6.96(d，2H，J＝7Hz)，7.12(s，1H)，7.50(d，2H，J＝7Hz)，7.90(s，2H)實(shí)施例39E-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-N-甲基-N-乙基氨基甲基苯基)-2-丙烯基)噁唑鹽酸鹽水合物A.制備4-(2-溴乙基)-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)噁唑向攪拌的三苯基膦(31.0g，118mmol)的二氯甲烷(394ml)的溶液加入溴(6.09ml，118mmol)。向澄清的溶液中加入少量三苯基膦。經(jīng)15分鐘向該溶液中加入溶解于二氯甲烷(315ml)中的實(shí)施例1C的化合物(25.0g，78.9mmol)和咪唑(10.7g，158mmol)。將反應(yīng)在室溫下攪拌1小時(shí)并過(guò)濾。蒸發(fā)濾液至干，與二氯甲烷/甲苯研制，過(guò)濾。濾液在硅膠上進(jìn)行色譜法，用己烷-乙酸乙酯梯度洗脫，得到小標(biāo)題產(chǎn)物(25.4g，85％)1H NMR(CDCl3)δ7.85(s，2H)，7.5(s，1H)，5.5(s，1H)，3.65(t，J＝6Hz，2H)，3.15(t，J＝6Hz，2H)，1.5(s，18H)；FDMS381(M+).B.制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-三苯基鏻乙基)噁唑溴化物向攪拌的4-(2-溴乙基)-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)噁唑(25.4g，66.8mmol)的二甲苯(135ml)溶液加入三苯基膦(17.5g，66.8mmol)。反應(yīng)加熱至回流反應(yīng)22小時(shí)，從沉淀的產(chǎn)物中傾析出二甲苯。產(chǎn)物與二乙醚研制，過(guò)濾后與乙酸乙酯研制并過(guò)濾，得到中間體鏻鹽2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-三苯基鏻乙基)噁唑溴化物(30.7g，72％)1H NMR(CDCl3)δ8.2(bs，1H)，7.8(m，17H)，5.5(bs，1H)，4.2(bs，2H)，3.1(bs，2H)，1.5(s，18H)；FDMS 562(M-Br+)C.制備E-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-甲酰基苯基)-2-丙烯基)噁唑二乙基縮醛向攪拌的2-(3，5二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-三苯基鏻乙基)噁唑溴化物(28.1g，43.8mmol)的四氫呋喃(220ml)的溶液中加入對(duì)苯二甲醛一-二乙基縮醛(8.68ml，43.8mmol)?；旌衔锢鋮s到-10℃，保持小于4℃的溫度下經(jīng)8分鐘滴加六甲基二甲硅烷氨化鈉的四氫呋喃(87.5ml，87.5mmol)的1M溶液。反應(yīng)在0℃攪拌3小時(shí)，用水終止，并用乙酸乙酯和水稀釋。用1N鹽酸調(diào)至pH8.5。有機(jī)層用鹽水萃取，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，并在硅膠上進(jìn)行色譜法，用己烷/丙酮梯度洗脫，得到烯烴中間體E-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-甲?；交?-2-丙烯基)噁唑二乙基縮醛的反式異構(gòu)體(2.6g，12％)1H NMR(CDCl3)7.85(s，2H)，7.4(m，5H)，6.55(d，J＝16Hz，1H)，6.4(dt，J＝16Hz，7Hz，1H)，5.5(s，1H)，5.45(s，1H)，3.5-3.6(m，6H)，1.5(s，18H)，1.25(t，J＝6Hz，6H)；FDMS491(M+).D.制備Z-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-甲酰基苯基)-2-丙烯基)噁唑二乙基縮醛將來(lái)自上面色譜的不純的級(jí)分在硅膠上再次進(jìn)行色譜法，用己烷-二乙基醚梯度洗脫，得到小標(biāo)題化合物(1.6g，7％)1H NMR(CDCl3)7.85(s，2H)，7.45(d，J＝8Hz，2H)，7.4(s，1H)，7.3(d，J＝8Hz，2H)，6.35(d，J＝11Hz，1H)，5.95(dt，J＝11Hz，7Hz，1H)，5.5(s，2H)，3.5-3.7(m，6H)，1.5(s，18H)，1.25(t，J＝6Hz，6H).E.制備E-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-甲?；交?-2-丙烯基)噁唑向攪拌的E-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-甲?；交?-2-丙烯基)噁唑二乙基縮醛(2.53g，5.14mmol)的二乙醚(51ml)的溶液中加入1N鹽酸(51ml)，然后加濃鹽酸(5.1ml)攪拌反應(yīng)18小時(shí)后用飽和的碳酸氫鈉堿化。有機(jī)相用鹽水萃取，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，在硅膠上進(jìn)行色譜法，用己烷/乙酸乙酯梯度洗脫，得到期望的產(chǎn)物(1.19g，55％)1H NMR(CDCl3)9.95(s，1H)，7.9(s，2H)，7.85(d，J＝8Hz，2H)，7.5(d，J＝8Hz，2H)，7.45(s，1H)，6.6(m，2H)，5.5(s，1H)，3.6(d，J＝5Hz，2H)，1.5(s，18H)；FDMS417(M+).F.制備E-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-N-甲基-N-乙基氨基甲基苯基)-2-丙烯基)噁唑鹽酸鹽向攪拌的乙基甲基胺鹽酸鹽(0.54g，5.7mmol)的乙醇(5.8ml)的溶液加入三乙胺(0.79ml，5.7mmol)，四異丙醇鈦(1.68ml，5.7mmol)，最后加入乙醇(7.1ml)中的E-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-甲?；交?-2-丙烯基)噁唑(1.19g，2.85mmol)。反應(yīng)攪拌4.5小時(shí)后加入硼氫化鈉(0.16g，4.28mmol)。室溫下反應(yīng)20小時(shí)后，將反應(yīng)倒入20ml 2N氫氧化銨并用二氯甲烷稀釋?；旌衔锿ㄟ^(guò)硅藻土過(guò)濾，濾液用鹽水萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，在硅膠上進(jìn)行色譜法，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脫，得到游離堿(0.79g，60％)。游離堿(0.79g，1.71mmol)溶解于二氯甲烷(17ml)，用氯化氫氣體處理，蒸發(fā)，給出期望的產(chǎn)物(0.83g，98％)1H NMR(CDCl3)δ7.9(s，2H)，7.55(d，J＝9Hz，2H)，7.5(d，J＝9Hz，2H)，7.45(s，1H)，6.6(d，J＝16Hz，1H)，6.45(dt，J＝16Hz，7Hz，1H)，5.6(s，1H)，4.15(m，2H)，3.6(d，J＝7Hz，2H)，3.2(m，1H)，2.9(m，1H)，2.65(d，J＝5Hz，3H)，1.5(m，21H)；FDMS 460(M+-HCl)；元素分析C30H41ClN2O2.1.5H2O計(jì)算值68.75； H，8.46；N，5.34.
實(shí)測(cè)值C，69.06；H，8.30；N，5.49.
實(shí)施例40Z-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-N-甲基-N-乙基氨基甲基苯基)-2-丙烯基)噁唑鹽酸鹽一水合物A.制備Z-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-甲?；交?-2-丙烯基)噁唑。
向攪拌的實(shí)施例39D的化合物(1.59g，3.23mmol)的二乙醚(32ml)的溶液中加入1N鹽酸(32ml)，然后加濃鹽酸(3.2ml)。攪拌反應(yīng)30分鐘后用飽和的碳酸氫鈉堿化。有機(jī)層用鹽水萃取，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，在硅膠上進(jìn)行色譜法，用己烷/乙酸乙酯梯度洗脫，得到期望的小標(biāo)題產(chǎn)物(1.15g，85％)1H NMR(CDCl3)10.0(s，1H)，7.9(d，J＝8Hz，2H)，7.85(s，2H)，7.5(d，J＝8Hz，2H)，7.45(s，1H)，6.65(d，J＝11Hz，1H)，6.1(dt，J＝11Hz，7Hz，1H)，5.5(s，1H)，3.65(d，J＝7Hz，2H)，1.5(s，18H)；FDMS417(M+).B.制備Z-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-N-甲基-N-乙基氨基甲基苯基)-2-丙烯基)噁唑鹽酸鹽向攪拌的乙基甲基胺鹽酸鹽(0.78g，8.18mmol)的乙醇(4.1ml)的溶液加入三乙胺(1.14ml，8.18mmol)，四異丙醇鈦(2.42ml，8.18mmol)，最后加入乙醇(10ml)中的Z-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-甲?；交?-2-丙烯基)噁唑(1.71g，4.09mmol)。反應(yīng)攪拌3.5小時(shí)后加入硼氫化鈉(0.23g，6.14mmol)。室溫下反應(yīng)18小時(shí)后，將反應(yīng)倒入30ml2N氫氧化銨并用二氯甲烷稀釋?；旌衔锿ㄟ^(guò)硅藻土過(guò)濾，濾液用鹽水萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，在硅膠上進(jìn)行色譜法，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脫，得到游離堿(1.63g，86％)。游離堿(1.3g，2.82mmol)溶解于二氯甲烷(28ml)，用氯化氫氣體處理，蒸發(fā)，給出期望的產(chǎn)物(1.40g，100％)1H NMR(CDCl3)δ8.05(s，2H)，7.6(d，J＝9Hz，2H)，7.5(s，1H)，7.35(d，J＝9Hz，2H)，6.65(d，J＝11Hz，1H)，6.05(dt，J＝11Hz，7Hz，1H)，5.8(s，1H)，4.15(m，2H)，3.75(d，J＝7Hz，2H)，3.2(m，1H)，2.95(m，1H)，2.7(d，J＝5Hz，3H)，1.5(m，21H)；FDMS460(M+-HCl)；元素分析C30H41ClN2O2H2O計(jì)算值69.95；H，8.41；N，5.44.
實(shí)測(cè)值C，70.08；H，8.10；N，5.61.
實(shí)施例412-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-N-甲基-N-乙基氨基甲基苯基)丙基)噁唑鹽酸鹽水合物向攪拌的Z-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-N-甲基-N-乙基氨基甲基苯基)-2-丙烯基)噁唑(1.2g，2.6mmol)的甲苯(26ml)的溶液加入5％碳鈀(0.12g)。向該懸浮液中通入大氣壓的氫氣5小時(shí)并過(guò)濾。將濾液蒸發(fā)至干并在硅膠上進(jìn)行色譜法，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脫，得到飽和的游離堿(0.99g，82％)。游離堿(1.05g，2.27mmol)溶解于二氯甲烷(23ml)，用氯化氫氣體處理，蒸發(fā)，與二異丙基醚研制，給出期望的產(chǎn)物(1.00g，88％)1H NMR(CDCl3)δ7.9(s，2H)，7.5(d，J＝9Hz，2H)，7.4(s，1H)，7.3(d，J＝9Hz，2H)，6.65(d，J＝11Hz，1H)，5.6(s，1H)，4.1(m，2H)，3.1(m，1H)，2.9(m，1H)，2.7(t，J＝7Hz，2H)，2.65(m，5H)，2.05(m，2H)，1.5(m，21H)；FDMS 462(M+-HCl)；元素分析C30H43ClN2O2.1.5H2O計(jì)算值68.48；H，8.81；N，5.32.
實(shí)測(cè)值C，68.40；H，8.63；N，5.22.
實(shí)施例422-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-((4-N-甲基-N-乙基氨基甲基苯氧基甲基)噁唑鹽酸鹽A.N-(3，5-二-叔丁基-4-羥基)苯甲酰基-DL-絲氨酸甲酯經(jīng)20分鐘向苯甲酸的四氫呋喃(165ml)的懸浮液中分批加入1，1′-羰基二咪唑。得到的金色溶液在22℃攪拌20分鐘后滴加到下面描述的溶液中。
向DL-絲氨酸甲酯的四氫呋喃(115ml)的懸浮液中加入二異丙基乙基胺后加入二甲基甲酰胺(70ml)。得到的無(wú)色溶液在22℃攪拌1小時(shí)后加入活化的苯甲酸衍生物(上述)。反應(yīng)在22℃攪拌5天后真空濃縮成油狀物。該油狀物用乙酸乙酯(250ml)處理，用1∶1的鹽水∶0.1N鹽酸洗滌三次，用鹽水洗滌一次。有機(jī)物用氯化鈉干燥，在蒸汽浴上加熱，熱過(guò)濾，將濾液真空濃縮成油狀物。然后用1∶1己烷∶乙酸乙酯處理油狀物，在蒸汽浴上減少體積至大約250ml，然后聲處理。該混合物冷卻到-20℃大約2小時(shí)，導(dǎo)致形成結(jié)晶。過(guò)濾收集結(jié)晶，用70％己烷∶乙酸乙酯洗滌，得到49.13g標(biāo)題化合物。真空濃縮濾液成油狀物。用1∶1己烷∶乙酸乙酯處理油狀物，然后進(jìn)行制備色譜，用50-70％己烷∶乙酸乙酯洗脫30分鐘。合并含有標(biāo)題化合物的期望級(jí)分。該標(biāo)題化合物在二乙醚∶己烷中重結(jié)晶，得到11.32g標(biāo)題化合物。分離到共60.45g(56％)標(biāo)題化合物。mp(℃)108-109質(zhì)譜(FDMS)m/z351(M).1H NMR(CdCL3)δ7.65(s，2H)，6.99(d，J＝6.2Hz，1H)，5.60(s，1H)，4.85(dt，J＝3.6Hz，1H)，4.06(bs，2H)，3.83(s，3H)，1.45(s，18H).
元素分析C19H29NO5計(jì)算值C，64.94；H，8.32；N，3.99.
實(shí)測(cè)值C，65.20；H，8.42；N，4.22.B.4-((RS)甲酯基)-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基))-2-噁唑啉向22℃的N-(3，5-二-叔丁基-4-羥基)苯甲酰基-DL-絲氨酸甲酯(0.17mol，58.81g)和咪唑(0.18mol，12.53g)在乙腈(890ml)的懸浮液中加入三苯基膦(0.18mol，48.28g)之后加入四溴化碳(0.18mol，61.05g)。攪拌2.5小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)成泡沫體，其含有結(jié)晶物質(zhì)。混合物用乙酸乙酯∶己烷(100ml)處理后冷卻到-20℃。過(guò)濾收集不溶物并棄除。使濾液進(jìn)行制備色譜，用25-40％乙酸乙酯∶己烷的梯度洗脫30分鐘。含有標(biāo)題化合物加一起洗出的雜質(zhì)的級(jí)分再次進(jìn)行制備色譜，用15-35％乙酸乙酯∶己烷的洗脫30分鐘。合并含有標(biāo)題化合物的級(jí)分，真空濃縮，得到55.75g(99％)油狀物，其緩慢結(jié)晶。mp(℃)102-104質(zhì)譜(FDMS)m/z333(M)1H NMR(CDCl3)δ7.80(s，2H)，5.59(s，1H)，4.91(dd，J＝7.6，10.4Hz，1H)，4.73(dd，J＝7.6，8.6Hz，1H)，4.53(dd，J＝8.6，10.4Hz，1H)，3.80(s，3H)，1.45(s，18H)元素分析C19H27NO4計(jì)算值C，68.44；H，8.16；N，4.20實(shí)測(cè)值C，68.33；H，8.10；N，4.34C.4-(甲酯基)-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)噁唑用活化的氧化鎂(6.60mol，574.0g)處理((RS)-4-甲酯基)-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基))-2-噁唑啉(0.66mol，220.15g)的丙酮(1.6L)的溶液。懸浮物在22℃攪拌17.5小時(shí)后在45℃加熱1小時(shí)。向反應(yīng)中加入硅藻土(250ml)后將懸浮液通過(guò)硅膠(2.5cm×14.5cm)和硅藻土(250g)墊過(guò)濾。用丙酮淋洗不溶物直到通過(guò)薄層色譜沒(méi)有在濾液中發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物。真空濃縮濾液，得到303.5g黑色固體。該物質(zhì)用二乙醚(500ml)處理并置于蒸汽浴上直到固體溶解，然后加入己烷(250ml)。將溶液煮沸直到形成結(jié)晶?；旌衔锢鋮s到22℃，過(guò)濾收集結(jié)晶并用2∶1的己烷∶二乙醚洗滌，得到含有雜質(zhì)的98.1g標(biāo)題化合物。使該物質(zhì)如上所述進(jìn)行多次重結(jié)晶，得到92.46g標(biāo)題化合物。通過(guò)濾液的多次重結(jié)晶分離另外的標(biāo)題化合物，得到36.94g。
真空濃縮來(lái)自結(jié)晶的濾液成固體，然后如上所述重結(jié)晶，得到43.46g標(biāo)題化合物。真空濃縮濾液得到固體。該固體用二氯甲烷處理后分為兩部分。一部分進(jìn)行制備色譜，用5-25％乙酸乙酯∶己烷的梯度洗脫30分鐘。合并含有標(biāo)題化合物加雜質(zhì)的級(jí)分，真空濃縮得到黑色固體。該固體如上所述重結(jié)晶，得到20.74g黃/氯固體。然后該固體在沸騰的1∶4乙酸乙酯∶己烷(200ml)中研制，熱過(guò)濾，并用1∶4乙酸乙酯∶己烷洗滌，得到17.99g標(biāo)題化合物。從濾液重結(jié)晶得到另外的標(biāo)題化合物0.65g。共分離148.04g(68％)標(biāo)題化合物。mp(℃)163質(zhì)譜(FDMS)m/z331(M).1H NMR(CDCl3)δ8.23(s，1H)，7.91(s，2H)，5.59(s，1H)，3.94(s，3H)，1.48(s，18H).
元素分析C19H25NO4計(jì)算值C，68.86；H，7.60；N，4.23.
實(shí)測(cè)值C，69.11；H，7.72；N，4.21.D.(4-(羥基甲基)-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基))-2-噁唑在3頸12L燒瓶中用甲醇(0.58mol，23.4ml)處理4-(甲酯基)-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-2-噁唑(0.39mol，127.71g)四氫呋喃(2.6L)的深藍(lán)色溶液。接著經(jīng)60分鐘小心加入硼氫化鋰(0.58mol，12.59g)。在加入期間，用冰浴冷卻反應(yīng)保持溫度在19和24℃之間。硼氫化物一加完，將橙色反應(yīng)緩慢加熱至回流(大約50分鐘)。回流4.5小時(shí)后，將黃色反應(yīng)冷卻到22℃。然后用5N鹽酸(620ml)小心處理反應(yīng)30分鐘。在加入頭40ml鹽酸期間發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生大量氣體。加入乙酸乙酯(1L)并將反應(yīng)分為兩部分。每一部分用水(500ml)處理并分離各相。合并水相并用乙酸乙酯萃取兩次。合并有機(jī)相并真空濃縮至油狀物。向油狀物中加入二乙醚(500ml)，在蒸汽浴上將體積減小到大約500ml，然后冷卻到-78℃(使用干冰/丙酮)1小時(shí)。溫?zé)岬?2℃后，過(guò)濾收集得到的結(jié)晶并用二乙醚洗滌，得到56.55g標(biāo)題化合物。接著重結(jié)晶濾液，得到另外的52.76g。共分離109.31g(94％)標(biāo)題化合物。
mp(℃)150質(zhì)譜(FDMS)m/z303(M).1H NMR(CdCL3)δ8.33(s，2H)，7.68(s，1H)，6.12(s，1H)，4.80(s，2H)，1.51(s，18H).元素分析C18H25NO3計(jì)算值edC，71.26；H，8.31；N，4.62.
實(shí)測(cè)值C，71.52；H，8.26；N，4.79.E.4-(溴甲基)-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)噁唑用三苯基膦(53.0mmol，13.91g)之后用四溴化碳(53.0mmol，17.59g)處理4-(羥基甲基)-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)噁唑(44.2mmol，13.41g)的乙腈(230ml)的懸浮液。得到的溶液在大約22℃攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)中加入另外的四溴化碳(22.0mmol，13.1g)和三苯基膦(22.0mmol，5.79g)。又?jǐn)嚢?0分鐘后，用水(5ml)終止反應(yīng)，攪拌10分鐘，真空濃縮，在5℃儲(chǔ)存大約16小時(shí)。該物質(zhì)溶解于氯仿并進(jìn)行制備色譜，用35-50％氯仿∶己烷的梯度洗脫30分鐘。合并含有標(biāo)題化合物的級(jí)分，硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮，得到9.7g標(biāo)題化合物，其在22℃下靜置結(jié)晶。mp(℃)質(zhì)譜(FDMS)m/z367(M＋1).1H NMR(CdCL3)δ7.84(s，2H)，7.65(s，1H)，5.53(s，1H)，4.44(s，2H)，1.48(s，18H).元素分析C18H24BrNO2計(jì)算值C，59.02；H，6.60；N，3.82.
實(shí)測(cè)值C，58.83；H，6.53；N，3.85.F.4-(4-(2-甲酰基)苯氧基甲基)-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)噁唑?qū)⒓谆一?275ml)中的4-(溴甲基)-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)噁唑(26.5mmol，9.7g)，4-羥基苯甲醛(29.1mmol，3.56g)，碳酸鉀(79.4mmol，10.97g)和碘化鉀(26.5mmol，4.39g)的懸浮液回流2小時(shí)。然后將反應(yīng)冷卻到大約22℃，過(guò)濾，真空濃縮至油狀物。該油狀物用乙酸乙酯(250ml)處理后用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，用硫酸氫鈉水溶液洗滌一次，用鹽水洗滌一次。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮成油狀物。該物質(zhì)溶解于乙酸乙酯后進(jìn)行制備色譜，用30-50％乙酸乙酯∶己烷洗脫30分鐘。使含有標(biāo)題化合物加雜質(zhì)的級(jí)分再次進(jìn)行制備色譜，用25-35％丙酮∶己烷洗脫30分鐘。合并含有標(biāo)題化合物的級(jí)分并真空濃縮得到8.9g(82％)。mp160(℃)質(zhì)譜(FDMS)m/z1H NMR(CdCL3)δ9.90(s，1H)，7.85(d，4H)，7.69(s，1H)，7.12(d，2H)，5.54(s，1H)，5.14(s，2H)，1.49(s，18H).元素分析C25H29NO4計(jì)算值dC，73.69；H，7.17；N，3.44.
實(shí)測(cè)值C，73.72；H，7.16；N，3.45.G.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-((4-N-甲基乙基氨基甲基)苯氧基甲基)噁唑鹽酸鹽基本上根據(jù)實(shí)施例11的描述制備標(biāo)題化合物，除了使用4-(4-(2-甲?；?苯氧基甲基)-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基))和N-甲基-N-乙基胺。粗產(chǎn)物進(jìn)行制備色譜，用0-10％(甲醇∶氫氧化銨)∶氯仿洗脫30分鐘。合并含有標(biāo)題化合物的級(jí)分并真空濃縮，得到6.0g。該物質(zhì)溶解于二乙醚(100ml)后用氯化氫氣體飽和。過(guò)濾收集得到的沉淀并用二乙醚洗滌。該物質(zhì)溶解于二氯甲烷(50ml)并用0.1N氫氧化銨(50ml)洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥后過(guò)濾。濾液進(jìn)行制備色譜，用0-10％(甲醇∶氫氧化銨)∶氯仿洗脫。合并含有標(biāo)題化合物的級(jí)分并真空濃縮，得到泡沫體該泡沫體用二乙醚(100ml)和飽和的碳酸氫鈉水溶液(100ml)處理。分離各相，含水相用二乙醚(1×50ml)萃取。合并有機(jī)相，硫酸鈉干燥，過(guò)濾，然后緩慢加入到飽和的氯化氫二乙醚溶液中。真空濃縮得到的懸浮液，得到4.74g標(biāo)題化合物，為泡沫體。
質(zhì)譜(FDMS)m/z450(M-HCl)1H NMR(CDCl3)δ7.86(s，2H)，7.68(s，1H)，7.52(d，J＝8.6Hz，2H)7.06(d，J＝8.6Hz，2H)，5.54(s，1H)，5.07(s，2H)，4.10(M，2H)，3.17(m，1H)，2.91(m，1H)，2.64(d，J＝5.0Hz，3H)，1.48(m，21H)元素分析C28H39ClN2O3計(jì)算值C，69.05；H，8.07；N，5.75實(shí)測(cè)值C，68.95；H，7.98；N，5.76實(shí)施例432-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-((4-N-乙基-N-丙基氨基乙基苯氧基)甲基)噁唑鹽酸鹽A.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-((4-N-乙基-N-丙酰基氨基乙基苯氧基)甲基)噁唑向攪拌的N-乙基，N-丙酰基酪胺(2.84g，12.83mmol)的四氫呋喃(32.1ml)的溶液加入60％氫化鈉懸浮液(0.56g，14.11mmol)。攪拌10分鐘后，加入實(shí)施例42(E)的化合物(4.70g，12.83mmol)。使反應(yīng)在室溫下攪拌5小時(shí)，倒入乙酸乙酯中，用10％硫酸鈉萃取后用鹽水萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，在硅膠上進(jìn)行色譜法，用己烷-乙酸乙酯梯度洗脫。在硅膠上進(jìn)一步進(jìn)行色譜法，用甲苯-丙酮梯度洗脫，得到中間體苯基醚(2.10g，32％)1H NMR(CDCl3)(2旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ7.9(s，2H)，7.65(s，1H)，7.15(d，J＝9Hz，1H)，7.1(d，J＝9Hz，1H)，6.95(m，2H)，5.55(s，1H)，5.05(s，2H)，3.1-3.5(m，4H)，2.8(m，2H)，2.15-2.4(m，2H)，1.5(m，18H)，1.05-1.2(m，6H).B.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-((4-乙基丙基氨基乙基苯氧基)甲基)噁唑鹽酸鹽向攪拌的上面制備的中間體苯基醚(1.87g，3.69mmol)的四氫呋喃(55ml)的溶液加入2M甲硼烷-二甲硫醚的四氫呋喃溶液(5.9gml，11.81mmol)。反應(yīng)加熱至回流反應(yīng)3小時(shí)，并蒸發(fā)至干。再次溶解于甲醇后，加入0.99M鹽酸的甲醇溶液(5.0ml)。反應(yīng)加熱到60℃反應(yīng)18小時(shí)。冷卻到室溫后，用1N氫氧化鈉將pH調(diào)節(jié)至8.5，并且蒸發(fā)溶劑。殘余物溶解于乙酸乙酯和碳酸氫鈉。有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，并在硅膠上進(jìn)行色譜法，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫，得到游離堿(1.20g，66％)。游離堿(1.31g，2.66mmol)溶解于二氯甲烷(40ml)，用鹽酸處理并蒸發(fā)得到期望的產(chǎn)物(1.43g，100％)1H NMR(CDCl3)δ7.85(s，2H)，7.6(s，1H)，7.15(d，J＝9Hz，2H)，6.95(d，J＝9Hz，2H)，5.55(s，1H)，5.05(s，2H)，3.1(m，6H)，2.95(m，2H)，1.85(m，2H)，1.5(m，18H)，1.4(t，J＝7Hz，3H)，1.0(t，J＝7Hz，3H)；FD MS492(M+-HCl)；元素分析C31H45ClN2O3.0.6H2O計(jì)算值C，68.96；H，8.62；N，5.19.
實(shí)測(cè)值C，68.76；H，7.40；N，5.25.
實(shí)施例442-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-N-甲基-N-乙基氨基甲基苯基氧基)丙基)噁唑A.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-羥基丙基)噁唑向攪拌的2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-甲?；一?噁唑(實(shí)施例43C)(9.01g，27.3mmol)的二乙醚(270ml)的溶液加入水(90ml)中的硼氫化鈉(1.03g，27.3mmol)。攪拌3天后，將反應(yīng)混合物倒入二乙醚，用1N鹽酸萃取后用鹽水萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，得到中間體伯醇(9.2g，100％)。1H NMR(CDCl3)δ7.8(s，2H)，7.4(s，1H)，5.5(s，1H)，3.8(m，2H)，3.25(m，1H)，2.7(t，J＝7Hz，2H)，1.9(m，2H)，1.5(m，18H)；FD MS331(M+).B.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-甲酰基苯氧基)丙基)噁唑向上面制備的伯醇(9.1g，27.45mmol)的四氫呋喃(82ml)的攪拌的溶液中加入4-羥基苯甲醛(3.68g，30.20mmol)和三苯基膦(7.91g，30.20mmol)。冷卻到-20℃后，經(jīng)30分鐘滴加偶氮二羧酸二乙酯(4.75ml，30.20mmol)的四氫呋喃(27ml)的溶液。使反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭嚢?8小時(shí)，此時(shí)用二乙酯稀釋并用水，1N氫氧化鈉和鹽水萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，在硅膠上進(jìn)行色譜法，用己烷-丙酮梯度洗脫，得到中間體醛(7.7g，64％)1H NMR(CDCl3)δ9.9(s，1H)，7.85(d，J＝9Hz，2H)，7.85(s，2H)，7.4(s，1H)，7.0(d，J＝9Hz，1H)，5.55(s，1H)，4.15(t，J＝7Hz，2H)，2.8(t，J＝7Hz，2H)，2.2(m，2H)，1.5(s，18H)；FD MS435(M+).C.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-甲基乙基氨基甲基-苯基氧基)丙基)噁唑鹽酸鹽向攪拌的上面制備的中間體醛(2.8g，6.43mmol)在二氯乙烷(22ml)中的溶液中加入N-乙基-N-甲基胺(0.55ml，6.43mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(3.81g，18.0mmol)。20小時(shí)后，用飽和的碳酸氫鈉終止反應(yīng)并用乙酸乙酯稀釋。有機(jī)層用鹽水萃取，碳酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，在硅膠上進(jìn)行色譜法，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脫，得到游離堿(2.38g，77％)。游離堿溶解于二氯甲烷(70ml)，用鹽酸處理并蒸發(fā)，得到期望的產(chǎn)物(2.49，94％)1H NMR(CDCl3)δ7.9(s，2H)，7.5(d，J＝9Hz，2H)，7.4(s，1H)，6.95(d，J＝9Hz，2H)，5.6(s，1H)，4.1(m，2H)，4.05(t，J＝7Hz，2H)，3.2(m，1H)，2.9(m，1H)，2.8(t，J＝7Hz，2H)，2.6(d，J＝4Hz，3H)，2.2(m，2H)，1.5(s，18H)；FD MS478(M+-HCl)；元素分析C30H43ClN2O3.0.5H2O計(jì)算值C，68.75；H，8.46；N，5.34.
實(shí)測(cè)值C，68.93；H，8.34；N，5.17.
實(shí)施例452-(3，5-二-甲氧基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-甲基乙基氨基甲基苯基氧基)乙基)噁唑A.4-芐基氧基-3，5-二甲氧基苯甲酰胺向攪拌的4-芐基氧基-3，5-二甲氧基苯甲酸(23.4g，81.2mmol)的四氫呋喃(325ml)的溶液加入羰基二咪唑(14.46g，89.3mmol)。回流2小時(shí)后，使反應(yīng)冷卻到室溫并加入氫氧化銨(81ml)。反應(yīng)在室溫下攪拌1.5小時(shí)，用乙酸乙酯稀釋后用1N鹽酸酸化。有機(jī)層用飽和的碳酸氫鈉萃取后用鹽水萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干，得到中間體苯甲酰胺(22.8g，98％)1H NMR(CDCl3)δ7.45(d，J＝9Hz，2H)，7.35(m，3H)，7.0(s，2H)，6.0(bs，2H)，5.05(s，2H)，3.85(s，6H)；FD MS287(M+).B.2-(4-芐基氧基-3，5-二甲氧基苯基)-4-(乙酸乙酯)噁唑?qū)嚢璧闹虚g體苯甲酰胺(22.8g，79.35mmol)在4-氯乙?；宜狨?47.6ml，352mmol)中的懸浮液加熱到130℃反應(yīng)2小時(shí)，共沸去除水。然后將反應(yīng)倒入乙酸乙酯，并過(guò)濾得到的懸浮液。濾液用水，飽和的碳酸氫鈉，1N鹽酸后用鹽水萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，并蒸餾去除4-氯乙?；宜狨ァＵ麴s釜與二氯甲烷研制，過(guò)濾，濾液在硅膠上進(jìn)行色譜法，用己烷-乙酸乙酯梯度洗脫，得到中間體乙酯(11.7g，37％)1H N4R(CDCl3)δ7.7(s，1H)，7.5(d，J＝9Hz，2H)，7.35(m，3H)，7.25(s，2H)，5.1(s，2H)，4.2(q，J＝7Hz，2H)，3.85(s，6H)，3.65(s，2H)，1.3(t，J＝7Hz，3H)； MS 398(M+＋1).C.2-(4-芐基氧基-3，5-二甲氧基苯基)-4-(2-羥基乙基)噁唑向攪拌的中間體乙酯(11.7g，29.44mmol)的四氫呋喃(200ml)的溶液加入1 M氫化鋁鋰的四氫呋喃(26.5ml，26.5mmol)溶液，滴加10分鐘。另外30分鐘后，滴加水(1.0ml)，15％氫氧化鈉(1.0ml)，然后又是水(3.0ml)終止反應(yīng)。過(guò)濾不溶物并用乙酸乙酯洗滌。濾液用1N鹽酸萃取后用鹽水萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，在硅膠上進(jìn)行色譜法，用己烷-丙酮梯度洗脫，得到中間體伯醇(7.9g，76％)。1H NMR(CDCl3)δ7.5(s，1H)，7.45(d，J＝9Hz，2H)，7.35(m，3H)，7.25(s，2H)，5.1(s，2H)，3.95(m，2H)，3.9(s，6H)，3.85(m，2H)；MS355(M+).D.2-(4-芐基氧基-3，5-二甲氧基苯基)-4-(2-(4-甲?；交趸?乙基)噁唑向中間體伯醇(7.9g，22.22mmol)的四氫呋喃(67ml)的攪拌的溶液中加入4-羥基苯甲醛(2.98g，24.44mmol)和三苯基膦(6.41g，24.44mmol)。冷卻到-20℃后，經(jīng)26分鐘滴加偶氮二羧酸二乙酯(3.85ml，24.44mmol)的四氫呋喃(22ml)的溶液。使反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭嚢?8小時(shí)，此時(shí)用二乙醚稀釋并用水，1N氫氧化鈉和鹽水萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，在硅膠上進(jìn)行色譜法，用二氯甲烷-乙酸乙酯梯度洗脫，得到中間體醛(7.9g，77％)1H NMR(CDCl3)δ9.9(s，1H)，7.85(d，J＝9Hz，2H)，7.55(s，1H)，7.45(d，J＝9Hz，2H)，7.3(m，3H)，7.25(s，2H)，7.0(d，J＝9Hz，2H)，5.1(s，1H)，4.4(t，J＝7Hz，2H)，3.9(s，6H)，3.1(t，J＝7Hz，2H)；MS460(M+＋1).E.2-(4-芐基氧基-3，5-二甲氧基苯基)-4-(2-(4-甲基乙基氨基甲基-苯基氧基)乙基)噁唑向攪拌的中間體醛(5.3g，11.53mmol)在二氯乙烷(40ml)中的溶液中加入乙基甲基胺(0.99ml，11.53mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(6.84g，32.28mmol)。20小時(shí)后，用飽和的碳酸氫鈉終止反應(yīng)并用乙酸乙酯稀釋。有機(jī)層用鹽水萃取，碳酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，在硅膠上進(jìn)行色譜法，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脫，得到中間體芐基胺(4.9g，84％)1H NMR(CDCl3)δ7.65(s，1H)，7.5(d，J＝9Hz，2H)，7.35(m，3H)，7.25(s，2H)，7.2(d，J＝9Hz，2H)，6.85(d，J＝9Hz，2H)，5.05(s，2H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，3.9(s，6H)，3，4(s，2H)，3.1(t，J＝7Hz，2H)，2.45(q，J＝7Hz，2H)，2.2(s，3H)，1.1(t，J＝7Hz，3H)；MS502(M+).F.2-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-甲基乙基氨基甲基-苯基氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽向攪拌的上面制備的中間體芐基胺(4.4g，8.75mmol)的甲醇(175ml)的溶液中加入濃鹽酸(175ml)。反應(yīng)加熱到70℃反應(yīng)1小時(shí)，冷卻到室溫，用碳酸氫鈉中和，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水萃取，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，在硅膠上進(jìn)行色譜法，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脫，得到游離堿(2.8g，70％)。游離堿溶解于二氯甲烷(75ml)，用鹽酸處理并蒸發(fā)，得到期望的產(chǎn)物(3.08g，100％)。1H NMR(CDCl3)δ7.6(s，1H)，7.55(d，J＝9Hz，2H)，7.4(s，2H)，6.95(d，J＝9Hz，2H)，4.35(t，J＝7Hz，2H)，4.1(m，2H)，3.95(s，6H)，3.15(m，3H)，2.9(m，1H)，2.65(d，J＝4Hz，3H)，1.5(t，J＝7Hz，2H)；MS413(M+－HCl＋1)；元素分析C23H29ClN2O5·1.5H2O計(jì)算值C，57.98；H，6.94；N，5.62.
實(shí)測(cè)值C，58.04；H，6.78；N，5.89.
實(shí)施例462-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(2-甲基硫基乙基)甲基氨基甲基苯基氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽向攪拌的2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-2-(4-甲基)氨基甲基苯基氧基)乙基)噁唑(8.06g，18.48mmol)的二甲基甲酰胺(46ml)的溶液中加入60％氫化鈉分散液(1.77g，44.35mmol)。攪拌20分鐘后，加入2-氯乙基甲基硫醚(1.84ml，18.48mmol)。將反應(yīng)加熱到80℃反應(yīng)7.5小時(shí)，在2.5小時(shí)和5小時(shí)時(shí)加入更多的氯乙基甲基硫化物(1.84ml，18.48mmol)。反應(yīng)用水終止，并用乙醚和飽和的碳酸氫鈉稀釋。含水層用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)物用鹽水萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，在硅膠上進(jìn)行色譜法，用己烷-丙酮梯度洗脫，得到游離堿(4.6g，46％)。游離堿(1.00g，1.96mmol)溶解于二氯甲烷(20ml)，用鹽酸處理并蒸發(fā)，得到期望的產(chǎn)物(1.09g，100％)。1H NMR(CDCl3)δ8.0(s，2H)，7.6(s，1H)，7.5(d，J＝9Hz，2H)，7.0(d，J＝9Hz，2H)，5.7(s，1H)，4.3 5(t，J＝7Hz，2H)，4.15(m，2H)，2.9-3.3(m，6H)，2.65(s，3H)，2.15(s，3H)，1.5(s，18H)；FD MS511(M+－HCl＋1)；元素分析C30H43ClN2O3S·0.7H2O計(jì)算值C，64.37；H，7.99；N，5.00.
實(shí)測(cè)值C，64.25；H，7.83；N，4.74.
實(shí)施例472-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(2-甲基硫基乙基)甲基氨基甲基苯基氧基)乙基)噁唑S-氧化物鹽酸鹽在0℃下，經(jīng)10分鐘，向?yàn)榱?-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(2-甲基硫基乙基)甲基氨基甲基苯基氧基)乙基)噁唑而制備的游離堿(1.8g，3.52mmol)的二氯甲烷(11ml)的攪拌的溶液中加入55％間-氯代過(guò)苯甲酸(1.11g，3.52mmol)的二氯甲烷(11ml)的溶液。在0℃下攪拌1.5小時(shí)后，反應(yīng)用二氯甲烷稀釋并用飽和的碳酸氫鈉萃取。有機(jī)層用鹽水萃取，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，在硅膠上進(jìn)行色譜法，用氯仿-乙醇梯度洗脫，得到游離堿(0.79g，43％)。游離堿(0.78g，1.46mmol)溶解于二氯甲烷(15ml)，用鹽酸處理并蒸發(fā)，得到期望的產(chǎn)物(0.80g，96％)。1H NMR(CDCl3)δ7.9(s，2H)，7.5(m，3H)，7.0(d，J＝9Hz，2H)，5.6(s，1H)，4.3(t，J＝7Hz，2H)，4.2(m，2H)，3.2-3.8(m，4H)，3.15(t，J＝7Hz，2H)，2.7(m，6H)，1.5(s，18H)；FDMS526(M+-HCl)；元素分析 C30H43ClN2O4S·1.1H2O計(jì)算值C，61.80；H，7.81；N，4.80.
實(shí)測(cè)值C，61.55；H，7.50；N，4.55.
實(shí)施例482-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-乙基丙基氨基乙基苯氧基)乙基)噁唑A.N-乙基，N-丙?；野方?jīng)30分鐘向攪拌的5℃下的羰基二咪唑(14.13g，87.12mmol)的四氫呋喃(109ml)的溶液滴加丙酸(6.5ml，87.12mmol)的四氫呋喃(73ml)的溶液。攪拌20分鐘后，經(jīng)20分鐘加入N-乙基酪胺(12.0g，72.6mmol)的四氫呋喃(73ml)溶液。使反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。加入甲醇(7.3ml)并繼續(xù)攪拌30分鐘。通過(guò)用乙酸乙酯稀釋并用1N鹽酸萃取，飽和的碳酸氫鈉萃取后用鹽水萃取來(lái)進(jìn)行反應(yīng)的后處理。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，并且在硅膠上進(jìn)行色譜法，使用二氯甲烷-甲醇梯度洗脫，得到N-乙基，N-丙?；野?6.95g，43％)1H NMR(CDCl3)(2rotamers)δ7.65(bs，0.5H)，7.25(bs，0.5H)，7.05(d，J＝9Hz，1H)，7.0(d，J＝9Hz，1H)，6.8(d，J＝9Hz，2H)，3.2-3.6(m，4H)，2.8(m，2H)，2.4(q，J＝7Hz，1H)，2.05(q，J＝7Hz，1H)，1.0-1.2(m，6H)；FD MS221(M+).B.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-乙基-N-丙酰基氨基乙基苯氧基)乙基)噁唑向攪拌的2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-羥基乙基)噁唑(5.51g，17.38mmol)的四氫呋喃(47ml)的溶液加入N-乙基，N-丙酰基酪胺(3.5g，15.8mmol)和三苯基膦(4.55g，17.38mmol)。冷卻到0℃后，經(jīng)10分鐘滴加偶氮二羧酸二乙酯(2.73ml，17.38mmol)的四氫呋喃(16ml)的溶液。使反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭嚢?2小時(shí)，蒸發(fā)，用二氯甲烷(50ml)研制并過(guò)濾。濾液在硅膠上進(jìn)行色譜法，用二氯甲烷-乙酸乙酯和己烷-丙酮梯度洗脫兩次，得到中間體苯基醚(2.95g，36％)1H NMR(CDCl3)(2rotamers)δ7.85(s，2H)，7.5(s，1H)，7.15(d，J＝9Hz，1H)，7.05(d，J＝9Hz，1H)，6.9(m，2H)，5.5(s，1H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，3.2-3.4(m，4H)，3.05(t，J＝7Hz，2H)，2.8(m，2H)，2.35(q，J＝7Hz，1H)，2.15(q，J＝7Hz，1H)，1.5(s，18H)，1.05-1.2(m，6H)；FD MS520(M+).C.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-乙基丙基氨基乙基苯氧基)乙基)噁唑向0℃的攪拌的氫化鋁鋰(0.42g，10.98mmol)的四氫呋喃(22ml)的溶液滴加硫酸(0.30ml，5.49mmol)，保持溫度低于10℃。在再次冷卻到0℃之前，使反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。保持溫度低于5℃，滴加四氫呋喃(5.5ml)中的中間體苯甲醚(2.86g，5.49mmol)。反應(yīng)在0℃下攪拌2.5小時(shí)后用水(11μl)終止。反應(yīng)用二氯甲烷和5N鹽酸稀釋。含水層用二氯甲烷萃取兩次。合并的有機(jī)物用鹽水萃取后用飽和的碳酸氫鈉水溶液萃取，硫酸鈉干燥。在硅膠上進(jìn)行色譜法，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脫，得到游離堿(1.12g，40％)。游離堿(1.12g，2.2lmmol)溶解于二氯甲烷(30ml)，用氯化氫氣體處理并蒸發(fā)，得到期望的產(chǎn)物(1.22g，100％)。lH NMR(CDCl3)δ8.15(s，2H)，7.65(s，1H)，7.15(d，J＝9Hz，2H)，6.9(d，J＝9Hz，2H)，5.9(s，1H)，4.35(t，J＝7Hz，2H)，3.3(t，J＝7Hz，2H)，3.2(m，6H)，2.95(m，2H)，1.9(m，2H)，1.5(m，18H)，1.45(t，J＝7Hz，3H)，1.0(t，J＝7Hz，3H)；FD MS507(M+－HCl＋1)；元素分析C32H47ClN2O3.2.8H2O計(jì)算值C，64.75；H，8.93；N，4.72.
實(shí)測(cè)值C，64.86；H，8.55；N，4.70.
實(shí)施例492-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-丁基乙基氨基甲基苯基氧基)乙基)噁唑向攪拌的2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-甲酰基苯基氧基)乙基)噁唑(5.0g，11.88mmol)在甲醇(59ml)中的懸浮液中加入N-乙基-N-丁基胺(16.2ml，119mmol)。30分鐘后，用乙酸將pH調(diào)節(jié)到7。又30分鐘后加入氰基硼氫化鈉(0.75g，11.88mmol)，并且用乙酸將pH調(diào)節(jié)到6。將混合物攪拌5.5小時(shí)并蒸發(fā)甲醇。得到的殘余物溶解于乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉。有機(jī)層用鹽水萃取，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，并在硅膠上進(jìn)行色譜法，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脫，得到游離堿(2.82g，47％)。游離堿溶解于二氯甲烷(75ml)，用鹽酸處理并蒸發(fā)，得到期望的產(chǎn)物(2.88g，95％)。1H NMR(CDCl3)δ7.9(s，2H)，7.55(s，1H)，7.55(d，J＝9Hz，2H)，6.95(d，J＝9Hz，2H)，5.6(s，lH)，4.3(t，J＝7Hz，2H)，4.1(d，J＝5Hz，2H)，3.15(m，3H)，2.8-3.0(m，3H)，1.8(m，2H)，1.5(s，18H)，1.4(t，J＝7Hz，3H)，1.3(m，2H)，0.9(t，J＝7Hz，3H)；FD MS506(M+-HCl)；元素分析C32H47ClN2O3·H2O計(jì)算值C，68.49；H，8.80；N，4.99.
實(shí)測(cè)值C，68.5 9；H，8.77；N，4.99.
實(shí)施例502-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-乙基，異丙基氨基甲基苯基氧基)乙基)噁唑向攪拌的N-乙基，N-異丙基胺(3.31ml，11.88mmol)的乙醇(24ml)的溶液加入四異丙醇鈦(7.01ml，23.8mmol)后加入乙醇(24ml)中的2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-甲?；交趸?乙基)噁唑(5.0g，11.88mmol)。將反應(yīng)攪拌5小時(shí)后加入硼氫化鈉(0.67g，17.8mmol)。室溫下反應(yīng)18小時(shí)后，將反應(yīng)倒入100ml 2N氫氧化銨并用二氯甲烷稀釋?；旌衔锿ㄟ^(guò)硅藻土過(guò)濾，濾液用鹽水萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，并在硅膠上進(jìn)行色譜法，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脫，得到游離堿(2.30g，39％)。游離堿溶解于二氯甲烷(75ml)，用鹽酸處理并蒸發(fā)，得到期望的產(chǎn)物(2.28g，92％)。1H NMR(CDCl3)δ7.9(s，2H)，7.7(d，J＝9Hz，2H)，7.6(s，1H)，7.0(d，J＝9Hz，2H)，5.6(s，1H)，4.35(t，J＝7Hz，2H)，4.2(m，2H)，3.6(m，1H)，3.2(t，J＝7Hz，2H)，3.0(m，2H)，1.2-1.6(m，27H)；FD MS492(M+－HCl)；元素分析C31H45ClN2O3.0.5H2O計(jì)算值C，69.19；H，8.62；N，5.21.
實(shí)測(cè)值C，69.05；H，8.82；N，5.24.
實(shí)施例512-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(2-甲基氧基乙基)甲基氨基甲基苯基氧基)乙基)噁唑向攪拌的2-甲氧基乙基甲基胺(1.07ml，10mmol)的乙醇(5ml)的溶液加入四異丙醇鈦(2.95ml，10mmol)后加入乙醇(7.5ml)中的2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-甲酰基苯基氧基)乙基)噁唑(2.11g，5mmol)。將反應(yīng)攪拌4小時(shí)后加入硼氫化鈉(0.28g，7.5mmol)。室溫下反應(yīng)21小時(shí)后，將反應(yīng)倒入35ml 2N氫氧化銨并用二氯甲烷稀釋?；旌衔锿ㄟ^(guò)硅藻土過(guò)濾，濾液用鹽水萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，并在硅膠上進(jìn)行色譜法，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脫，得到游離堿(2.21g，89％)。游離堿溶解于二氯甲烷(45ml)，用鹽酸處理并蒸發(fā)，得到期望的產(chǎn)物(2.28g，96％)。1H NMR(CDCl3)δ8.0(s，2H)，7.6(s，1H)，7.55(d，J＝9Hz，2H)，6.95(d，J＝9Hz，2H)，5.75(s，1H)，4.35(t，J＝7Hz，2H)，4.2(m，2H)，3.85-3.95(m，2H)，3.4(s，3H)，3.0-3.3(m，4H)，2.7(d，J＝4Hz，3H)，1.5(m，18H)；FD MS494(M+－HCl)；元素分析C30H43ClN2O4·H2O計(jì)算值C，62.62；H，8.26；N，5.10.
實(shí)測(cè)值C，65.63；H，8.01；N，7.03.
實(shí)施例522-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-((4-N-甲基-N-乙基氨基乙基)苯氧基甲基)噁唑鹽酸鹽A.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-((4-N-甲?；?N-乙基氨基乙基)苯氧基甲基)噁唑室溫下向N-甲?；?N-乙基-對(duì)-羥基苯乙基胺(18.9mmol，3.65g)的四氫呋喃(47ml)的溶液中加入60％氫化鈉(20.8mmol，0.83g)。得到的懸浮液在室溫下攪拌10分鐘后直接加入實(shí)施例42(E)的化合物(18.9mmol，6.92g)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時(shí)后倒入乙酸乙酯(500ml)和10％硫酸氫鈉水溶液(500ml)的1∶1的混合物中。分離各相，有機(jī)相用鹽水(500ml)洗滌。真空濃縮有機(jī)層至油狀物。油狀物進(jìn)行制備色譜，用15-25％丙酮∶己烷洗脫30分鐘之后用25-35％丙酮∶己烷洗脫20分鐘。合并含有產(chǎn)物的級(jí)分，真空濃縮得到3.2g泡沫體。該泡沫體不用進(jìn)一步純化即可用于下一步。B.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-((4-N-甲基-N-乙基氨基乙基)苯氧基甲基)噁唑鹽酸鹽
-10℃下(冰/丙酮冷卻浴)，向氫化鋁鋰(13.4mmol，0.507g)的四氫呋喃(20ml)的懸浮液中滴加濃硫酸(6.7mmol，0.66g)。反應(yīng)在室溫下攪拌50分鐘后冷卻到0℃，用上文部分A的化合物(6.7mmol，3.20g)的四氫呋喃(5.0ml)的溶液處理30分鐘。該懸浮液在室溫下攪拌大約4小時(shí)后用水(0.48ml)終止。得到的稠密的懸浮液用氯仿(100ml)，5N鹽酸(50ml)和鹽水(20ml)處理。分離各相，含水相用氯仿(3×50ml)萃取。合并有機(jī)層并且用飽和的碳酸氫鈉水溶液(2×50ml)洗滌后用鹽水(1×200ml)洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到4.28g油狀物。然后使該物質(zhì)進(jìn)行制備色譜，用0-5％(甲醇∶1％氫氧化銨)∶氯仿洗脫30分鐘后用5-10％(甲醇∶1％氫氧化銨)∶氯仿洗脫20分鐘。合并含有期望化合物的級(jí)分并真空濃縮得到1.76g油狀物。該油狀物用氯仿處理后向該溶液中通入氯化氫氣體。真空濃縮該溶液，得到1.76g泡沫體，其在60℃真空烘箱中干燥過(guò)夜。質(zhì)譜(FDMS)m/z1H NMR(CDCl3)d8.01(s，2H)，7.72(s，1H)，7.16(d，2H)，6.99(d，2H)，5.77(s，1H)，3.16(m，7H)，2.78(3H)，2.41(m，3H)，1.50(21H).元素分析C29H41Cl N2O3＋0.3mole H2O計(jì)算值C，68.77H，8.23N，5.53.
實(shí)測(cè)值C，68.60；H，8.15；N，5.43.
實(shí)施例532-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-((RS)-(4-N-乙基-N-甲基氨基甲基)苯氧基甲基)噁唑啉A.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-((RS)-羥基甲基)噁唑啉-10℃下，向?qū)嵤├?2(B)的化合物(24.0mmol，8.01g)的四氫呋喃(15ml)的溶液中滴加氫化鋁鋰(48mmol，1.82g)的四氫呋喃(121ml)的懸浮液。該混合物在室溫下攪拌大約3.5小時(shí)后用水(3.45ml)終止。向反應(yīng)中加入助濾劑后懸浮液通過(guò)硅膠墊過(guò)濾。濾液用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮，得到7.41g粗產(chǎn)物。該物質(zhì)進(jìn)行制備色譜，用80-100％乙酸乙酯∶己烷洗脫30分鐘。合并含有標(biāo)題化合物的級(jí)分，真空濃縮，得到3.47g。質(zhì)譜(FDMS)m/z305(M).元素分析C18H27NO3計(jì)算值C，70.79H，8.91N，4.59.
實(shí)測(cè)值C，70.65；H，9.05；N，4.56.B.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-((RS)-(4-甲?；?苯氧基甲基)噁唑啉向冷卻到0℃的四氫呋喃(18ml)中的上面部分A的化合物(10.0mmol，3.06g)，對(duì)-羥基苯甲醛(1.35g，11.0mmol)和三苯基膦(2.63g，11.0mmol)的溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(1.74g，11.0mmol)。溶液在室溫下攪拌4.5小時(shí)后真空濃縮成油狀物。油狀物用氯仿(4ml)處理并且過(guò)濾收集結(jié)晶。向?yàn)V液中加入水(10ml)，用0.1N氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH8.65，并分離各相。有機(jī)相用水(2×10ml)和鹽水(1×10ml)洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮。該物質(zhì)進(jìn)行制備色譜，用40-60％乙酸乙酯∶己烷洗脫30分鐘。合并含有標(biāo)題化合物的級(jí)分并真空濃縮得到2.38g白色固體。質(zhì)譜(FDMS)m/z409(M).1H NMR(CdCl3)δ9.88(s，1H)，7.83(d，J＝8.7Hz，2H)，7.79(s，2H)，7.03(d，J＝8.7Hz，2H)，5.58(s，1H)，4.70(m，1H)，4.55(m，1H)，4.41(m，1H)，4.33(m，1H)，4.01(m，1H)，1.46(s，18H.C.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-((RS)-(4N-乙基-N-甲基氨基甲基)苯氧基甲基)噁唑啉室溫下，向N-甲基乙基胺(4.9mmol，2.00g)的乙醇(9ml)的溶液中加入異丙醇鈦(9.8mmol，2.78g)。該混合物在室溫下攪拌5分鐘后直接加入上面部分A的化合物(4.9mmol，2.00g)。該懸浮液在室溫下攪拌8.6小時(shí)后直接加入硼氫化鈉(7.3mmol，0.28g)后加入乙醇(16ml)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌大約96小時(shí)后用飽和的氫氧化銨水溶液處理。將得到的稠的懸浮液攪拌10分鐘，加入助濾劑和水(25ml)后通過(guò)助濾劑過(guò)濾。用二氯甲烷和鹽水洗滌不溶物。分離濾液各相，水相用二氯甲烷(2×50ml)萃取。合并有機(jī)相，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到3.15g油狀物。該油狀物產(chǎn)生結(jié)晶并在9∶1己烷∶二乙醚中研制。過(guò)濾收集不溶物。該物質(zhì)進(jìn)行制備色譜，用0-10％甲醇∶氯仿洗脫30分鐘。合并含有標(biāo)題化合物的級(jí)分并真空濃縮，得到889mg。該物質(zhì)溶解于氯仿(25ml)并用飽和的碳酸氫鈉水溶液(2×10ml)和鹽水(1×10ml)洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到720mg。
該物質(zhì)從二乙醚中重結(jié)晶，得到640mg標(biāo)題化合物。該物質(zhì)在45℃在真空烘箱中干燥。質(zhì)譜(FDMS)m/z453(M＋1).1H NMR(CdCl3)d7.79(s，2H)，7.26(d，J＝8.5Hz，2H)，6.90(d，J＝8.5Hz，2H)，5.57(s，1H)，4.64(m，1H)，4.53(m，1H)，4.38(m，1H)，4.27(m，1H)，3.90(m，1H)，3.60(2H)，2.60(2H)，2.30(2H)，1.46(s，18H)，1.29(3H).元素分析C2H41ClN2O3計(jì)算值C，74.30H，8.91N，6.19.
實(shí)測(cè)值C，74.45；H，9.10；N，6.22.
實(shí)施例542-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-5-((4-N-甲基-N-乙基氨基甲基)苯氧基甲基)苯并噁唑A.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-5-甲氧基苯并噁唑使用Dien Stark阱對(duì)二甲苯(550ml)中2-羥基-5-甲氧基analine(36.9mmol，5.13g)，硼酸(36.9mmol，2.28g)和3，5-二-叔丁基-4-羥基苯甲酸(36.9mmol，9.23g)的溶液加熱大約2天。然后將反應(yīng)混合物真空濃縮成油狀物。該油狀物用乙酸乙酯(200ml)處理，并且用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌(3×200ml)。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮得到15.96g黑色油狀物。該物質(zhì)進(jìn)行制備色譜，用15-30％乙酸乙酯∶己烷洗脫30分鐘。合并含有標(biāo)題化合物的級(jí)分并真空濃縮得到5.18g固體。質(zhì)譜(FDMS)m/z353(M).1H NMR(CdCl3)d8.07(s，2H)，7.44(d，J＝8.8Hz，1H)，7.25(d，J＝2.5Hz，1H)，6.90(dd.J＝8.8，2.5Hz，1H)，5.64(s，1H)，3.86(s，3H)，1.52(s，18H).元素分析C22H27NO3計(jì)算值C，74.76H，7.70N，3.96.
實(shí)測(cè)值C，74.62；H，7.57；N，4.01.B.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-5-羥基苯并噁唑用三溴化硼處理-78℃的上面步驟A的化合物(14.7mmol，5.18g)的二氯甲烷(26ml)的溶液5分鐘。反應(yīng)在-78℃攪拌45分鐘后在-10℃攪拌1小時(shí)后在冷卻到-78℃。此時(shí)，用丙酮(3ml)終止反應(yīng)，溫?zé)嶂?℃并加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(25ml)。加入另外的飽和的碳酸氫鈉水溶液(25ml)后加入乙酸乙酯(250ml)。分離各相，水相用乙酸乙酯(100ml)萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮得到2.2g固體。用硫酸鈉干燥時(shí)產(chǎn)生固體沉淀。小心從硫酸鈉分離該物質(zhì)，得到3.23g標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜(FDMS)m/z340(M＋1).1H NMR(DMSOd6)d7.94(s，2H)，7.75(s，1H)，7.52(d，J＝8.7Hz，1H)，7.05(d，J＝2.4Hz，1H)，6.78(dd.J＝8.7，2.4Hz，1H)，1.44(s，18H).元素分析C21H25NO3 0.3mole H2O計(jì)算值C，73.14H，7.48N，4.06.
實(shí)測(cè)值C，73.04；H，7.35；N，4.00.C.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-5-(4-甲?；窖趸?苯并噁唑?qū)⑦拎?25ml)中上面部分B的化合物(14.6mmol，4.97g)，粉末的碳酸鉀(29.3mmol，4.05g)，4-溴苯甲醛(29.3mmol，5.42g)和碘化銅(I)(0.7mmol，0.139g)的懸浮液聲處理大約4小時(shí)后真空濃縮，并且在140℃下加熱大約17小時(shí)。然后將反應(yīng)冷卻到室溫，加入乙酸乙酯(100ml)，反應(yīng)用水(3×100ml)和10％硫酸氫鈉水溶液(2×100ml)洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到7.64g油狀物。該物質(zhì)進(jìn)行制備色譜，用10-25％丙酮-己烷洗脫30分鐘。合并含有標(biāo)題化合物的級(jí)分，真空濃縮并置于一邊。含有標(biāo)題化合物加雜質(zhì)的級(jí)分再次進(jìn)行制備色譜，用2-5％乙酸乙酯∶己烷洗脫頭12個(gè)級(jí)分(級(jí)分規(guī)格大約250ml)后用10％丙酮∶己烷洗脫剩余部分。合并含有標(biāo)題化合物的級(jí)分和先前流出的級(jí)分，真空干燥得到2.18g固體。該物質(zhì)不用進(jìn)一步純化即可用于下一步。質(zhì)譜(FDMS)m/z443(M).1H NMR(DMSOd6)δ9.93(s，1H)，7.99(s，2H)，7.93(d，J＝8.7Hz，2H)，7.85(d，J＝7.8Hz，2H)，7.60(d，J＝2.4Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，7.13(d，J＝8.7Hz，2H)，1.46(s，18H).D.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-5-((4-N-甲基-N-乙基氨基甲基)苯氧基甲基)苯并噁唑向乙醇(27.6ml)中上面部分C的化合物(4.6mmol，2.06g)的懸浮液中加入N-乙基-N-甲基胺(9.3mmol，0.549g)后加入異丙醇鈦(IV)。室溫下攪拌4小時(shí)后，加入硼氫化鈉(7.0mmol，0.263g)。該懸浮液在室溫下攪拌大約15.5小時(shí)后用2N氫氧化銨(31ml)終止。將懸浮液攪拌15分鐘后加入助濾劑并通過(guò)助濾劑墊過(guò)濾。用氯仿(100ml)和鹽水(100ml)洗滌不溶物。分離各相，水相用氯仿(3×50ml)萃取。合并的有機(jī)相在真空下濃縮得到油狀物。然后該物質(zhì)進(jìn)行制備色譜，用0-10％(甲醇∶1％氫氧化銨)∶氯仿洗脫30分鐘。合并含有標(biāo)題化合物的級(jí)分，硫酸鈉干燥并過(guò)濾。濾液用氯化氫氣體飽和。然后將該溶液真空濃縮成泡沫體。該泡沫體在真空烘箱中在60℃下干燥過(guò)夜，得到0.766g標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(FDMS)m/z486(M-HCl).1H NMR(CdCl3)δ8.07(s，2H)，7.55(dd，J＝8.75，2.4Hz，3H)，7.38(d，J＝2.5Hz，1H)，7.03(m，3H)，5.69(s，1H)，4.12(m，2H)，3.20(m，1H)，2.94(m，1H)，2.67(d，J＝5.0Hz，3H)，1.52(s，21H).
實(shí)施例552-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-((4-N-乙基-N-甲基氨基甲基)苯氧基乙基)-1，3，5-噁二唑A.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(甲氧基乙基)-1，3，5-噁二唑室溫下，向二甲苯(3.3ml)中的3，5-二-叔丁基-4-羥基苯甲酸(13.6mmol，3.41g)的懸浮液中加入亞硫酰氯。懸浮液在45℃加熱140分鐘以去除過(guò)量的亞硫酰氯。此時(shí)將酰氯衍生物轉(zhuǎn)移到滴液漏斗中該物質(zhì)經(jīng)5分鐘加入到甲氧基乙基偕胺肟(15.0mmol，1.78g)吡啶(6.7ml)的溶液中。加完后，將反應(yīng)在100℃加熱1小時(shí)。將懸浮液濃縮成油狀物后在130℃加熱1.5小時(shí)。反應(yīng)冷卻到室溫，加入二氯甲烷和水并分離各相。水相用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相用飽和的碳酸氫鈉水溶液(2×50ml)和鹽水(1×50ml)洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到4.4g油狀物。該物質(zhì)進(jìn)行制備色譜，用15％丙酮∶己烷洗脫。合并含有標(biāo)題化合物的級(jí)分，真空濃縮得到2.12g。該物質(zhì)不用進(jìn)一步純化即可用于下一步。1H NMR(CdCl3)δ7.94(s，2H)，5.71(s，1H)，3.83(t，J＝6.8Hz，2H)，3.39(s，3H)，3.06(t，J＝6.8Hz，2H)，1.49(s，18H).B.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(羥基乙基)-1，3，5-噁二唑向冷卻到0℃的上面部分A的化合物(6.4mmol，2.12g)的二氯甲烷(11.3ml)的溶液加入三溴化硼(19.1mmol，4.79g)。反應(yīng)在0℃攪拌2.7小時(shí)后用飽和的碳酸氫鈉水溶液(10ml)終止。加入水(10ml)和二氯甲烷(10ml)，分離各相，水相用二氯甲烷(1×25ml)萃取，合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到2.27g油狀物。該物質(zhì)進(jìn)行制備色譜，用20-35％乙酸乙酯∶己烷洗脫30分鐘。合并含有標(biāo)題化合物的級(jí)分，真空濃縮得到1.63g標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(離子噴射MS)m/z318(M)。1H NMR(CdCl3)d7.94(s，2H)，5.74(s，1H)，4.05(t，J＝5.8Hz，2H)，3.04(t，J＝5.8Hz，2H)，2.73(t，J＝6.4Hz，1H)，1.48(s，18H).元素分析C18H26N2O3計(jì)算值C，67.90H，8.23N，8.80.
實(shí)測(cè)值C，68.03；H，8.27；N，8.67.C.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-((4-甲?；窖趸?乙基)-1，3，5-噁二唑向0℃的四氫呋喃(8.6ml)中的上面部分B的化合物(4.8mmol，1.49g)，對(duì)-羥基苯甲醛(0.629g，5.1mmol)和三苯基膦(1.35g，5.1mmol)的溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(0.895g，5.1mmol)。反應(yīng)在室溫下攪拌4天后真空濃縮成油狀物。該物質(zhì)進(jìn)行制備色譜，用20-35％乙酸乙酯∶己烷洗脫30分鐘。合并含有標(biāo)題化合物加對(duì)-羥基苯甲醛的級(jí)分并真空濃縮得到油狀物。該油狀物用乙酸乙酯(50ml)處理后用10％碳酸鉀水溶液(3×50ml)洗滌后用10％硫酸氫鈉水溶液(1×50ml)洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮得到520mg泡沫體。該物質(zhì)不用進(jìn)一步純化即可用于下一步。1H NMR(CdCl3)δ9.88(s，1H)，7.94(s，2H)，7.83(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，5.74(s，1H)，4.51(t，2H)，3.31(t，2H)，1.48(s，18H)D.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-((4-N-乙基-N-甲基氨基甲基)苯氧基乙基)-1，3，5-噁二唑用三乙酰氧基甲硼烷鈉(1.1mmol，0.063g)后接著用N-甲基-N-乙基胺(1.1mmol，0.063g)處理1，2-二氯乙烷(5ml)中上面部分B的化合物(1.1mmol，0.450g)的溶液。反應(yīng)在室溫下攪拌大約24小時(shí)后用碳酸氫鈉水溶液(25ml)終止。加入乙酸乙酯，攪拌15分鐘后分離各相。有機(jī)物用碳酸氫鈉水溶液(3×25ml)洗滌。真空濃縮有機(jī)相成油狀物。然后該物質(zhì)進(jìn)行制備色譜，用0-10％(甲醇∶1％氫氧化銨)∶氯仿洗脫30分鐘。合并含有標(biāo)題化合物的級(jí)分，用硫酸鈉干燥并過(guò)濾。濾液用氯化氫氣體飽和。然后將溶液真空濃縮成泡沫體。該泡沫體在真空烘箱中在60℃干燥過(guò)夜，得到標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(FDMS)m/z1H NMR(CdCl3)δ7.94(s，2H)，7.49(d，2H)，7.00(d，2H)，5.73(s，1H)，4.44(t，2H)，4.10(m，2H)，3.28(t，2H)，3.18(m，1H)，2.86(m，1H)，2.63(m，3H)，1.58(3H)，1.49(s，18H).元素分析C28H40ClN3O3
計(jì)算值C，66.98H，8.03N，8.37.
實(shí)測(cè)值C，66.86；H，7.91；N，8.27.
實(shí)施例562-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-((4-N-甲基-N-乙基氨基甲基)-1，2，3，4-四氫萘基-6-氧基乙基)噁唑鹽酸鹽A.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-((4-甲酯基甲基)苯氧基)噁唑室溫下，向四氫呋喃(56ml)中上文實(shí)施例1，部分C的化合物(31.2mmol，10.14g)，乙酸4-羥基苯酯(35.1mmol，5.85g)和三苯基膦(35.1mmol，9.23g)的溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(35.1mmol，6.13g)。在真空濃縮成油狀物之前將反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜。油狀物用二氯甲烷處理并過(guò)濾，將濾液真空濃縮成油狀物。該物質(zhì)進(jìn)行制備色譜，用20-35％丙酮-己烷洗脫30分鐘。含有標(biāo)題化合物的級(jí)分再次進(jìn)行色譜法，用15-30％乙酸乙酯∶己烷洗脫30分鐘。合并含有標(biāo)題化合物的級(jí)分，真空濃縮得到12.07g油狀物。
質(zhì)譜(FDMS)m/z465(M).1H NMR(DMSOd6)d7.92(s，1H)，7.73(s，2H)，7.52(s，1H)，7.1 6(d，J＝8.7Hz，2H)，6.90(d，J＝8.7Hz，2H)，4.22(t，J＝6.6Hz，2H)，3.59(s，5H)，2.96(t，J＝6.6Hz，2H)，1.41(s，18H).元素分析C28H35NO5計(jì)算值C，72.23H，7.58N，3.01.
實(shí)測(cè)值C，72.47；H，7.65；N，3.10.B.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-((4-乙酸酯)苯氧基)噁唑?qū)⑺臍溥秽?87ml)和水(28ml)中上面部分A的化合物(26mmol，12.07g)和氫氧化鋰(78mmol，1.86g)的懸浮液在65℃加熱4.5小時(shí)。然后將反應(yīng)冷卻到室溫并加入鹽水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)和己烷(25ml)。分離各相，有機(jī)相用10％硫酸氫鈉水溶液(1×50ml)和鹽水(1×50ml)。真空濃縮有機(jī)相后進(jìn)行制備色譜，用0-10％甲醇∶二氯甲烷洗脫10分鐘。含有標(biāo)題化合物的級(jí)分再次進(jìn)行色譜法，用0-3％甲醇∶二氯甲烷洗脫30分鐘。合并含有標(biāo)題化合物的級(jí)分，真空濃縮得到1.60g泡沫體。質(zhì)譜(FDMS)m/z452(M＋1).1H NMR(CdCl3)d7.82(s，2H)，7.49(s，1H)，7.17(d，2H)，6.85(d，2H)，5.50(s，1H)，4.16(t，2H)，3.56(s，2H)，3.06(t，2H)，1.48(s，18H).元素分析for C27H33NO5計(jì)算值C，71.82H，7.37N，3.10.
實(shí)測(cè)值C，71.82；H，7.46；N，3.03.C.6-[2-[(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-噁唑基]-乙氧基]-四氫萘酮向室溫下的二氯甲烷(5ml)和一滴二甲基甲酰胺中的上面部分B的化合物(3.5mmol，1.59g)的溶液加入亞硫酰氯(4.2mmol，0.50g)。該溶液在45℃加熱2小時(shí)后冷卻到室溫并真空濃縮成泡沫體。向-10℃的二氯甲烷(24ml)中的氯化鋁(10.6mmol，1.41g)的懸浮液中經(jīng)3分鐘加入二氯甲烷(3ml)中的酰氯的溶液。接著，向懸浮液中通入乙烯氣體大約105分鐘。然后攪拌下將反應(yīng)倒入冰/水(50ml)中。分離各相，有機(jī)相用1N鹽酸(2×50ml)和鹽水(1×100ml)洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到1.46g泡沫體。該物質(zhì)進(jìn)行制備色譜，用20-35％乙酸乙酯∶己烷洗脫30分鐘。合并含有標(biāo)題化合物的級(jí)分，真空濃縮得到680mg油狀物。質(zhì)譜(離子噴射MS)m/z462(M＋1)。1H NMR(CdCl3)d7.83(s，2H)，7.50(s，1H)，7.04(d，1H)，6.82(2H)，5.49(s，1H)，4.28(2H)，3.51(2H)，3.03(m，4H)，2.55(2H)，1.48(s，18H).元素分析C29H35NO4計(jì)算值C，75.46H，7.64N，3.03.
實(shí)測(cè)值C，75.41；H，7.39；N，3.02.D.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-((4-N-甲基-N-乙基氨基甲基)1，2，3，4-四氫萘基-6-氧基乙基)噁唑鹽酸鹽基本上根據(jù)實(shí)施例55，部分D所述制備該化合物。質(zhì)譜(離子噴射MS)m/z505(M＋1)。1H NMR(CdCl3)δ8.25(s，2H)，7.71(s，1H)，7.00(1H)，6.71(1H)，6.64(1H)，5.30(s，1H)，4.39(2H)，3.57(m，1H)，3.39(2H)，3.11(m，6H)，2.79(3H)，1.53(s，18H).
實(shí)施例572-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-酮-3-(4-甲基乙基氨基甲基苯基)丙基)噁唑A.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-碘乙基)噁唑用碘(大約30.17g)處理三苯基膦(118.8mmol，31.12g)的二氯甲烷(460ml)的溶液，直到暗黃色保持不變。反應(yīng)攪拌15分鐘后經(jīng)10分鐘加入二氯甲烷(300ml)中2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-羥基乙基)噁唑(79.2mmol，25.10g)和咪唑(158.3g，10.77g)的溶液。3.0小時(shí)后將反應(yīng)真空濃縮然后溶解于二氯甲烷，并進(jìn)行快速硅膠過(guò)濾。期望的產(chǎn)物用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫，收集500ml級(jí)分。合并期望的級(jí)分，用1×250ml 1N硫代硫酸鈉和1×250ml鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到32.53g(96％)標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(FDMS)m/z427(M).1H NMR(CdCl3)d7.90(s，2H)，7.52(s，1H)，5.60(s，1H)，3.50(t，J＝7.1Hz，2H)，3.18(t，J＝7.1Hz，2H)，1.49(s，18H).元素分析C19H26INO2計(jì)算值C，53.40；H，6.13；N，3.28.
實(shí)測(cè)值C，53.64；H，6.06；N，3.30.B.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-氰基乙基)噁唑通過(guò)粉末加料漏斗經(jīng)85分鐘向92℃的氰化鈉(84.5mmol，5.5g)的二甲亞砜(120ml)的溶液加入2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-碘代乙基)噁唑(70.4mmol，30.08g)。大約1.5小時(shí)后，將反應(yīng)冷卻到室溫并用1∶1的乙酸乙酯∶己烷(250ml)和10％碳酸鉀水溶液(250ml)處理。產(chǎn)生三種不同的相層。分離最下面的相并棄除。分離剩余的各相。水相用1∶1的乙酸乙酯∶己烷(2×200ml)萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減少體積并進(jìn)行制備色譜。該物質(zhì)用10-30％乙酸乙酯∶己烷洗脫。合并含有期望產(chǎn)物的級(jí)分，硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并真空濃縮，得到18.25g(79％)。質(zhì)譜(FDMS)m/z326(M).1H NMR(CDCl3)d7.84(s，2H)，7.53(s，1H)，5.54(s，1H)，2.94(t，J＝7.1Hz，2H)，2.78(t，J＝7.1Hz，2H)，1.49(s，18H).元素分析C20H26N2O2計(jì)算值C，73.59；H，8.03；N，8.58.
實(shí)測(cè)值C，73.37；H，8.05；N，8.53.C.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-甲?；一?噁唑用1.0摩爾二異丁基氫化鋁的甲苯溶液(67.7mmol，67.7ml)處理-60℃的甲苯(167ml)中的2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-氰基乙基)噁唑(52mmol，16.99g)的溶液8分鐘。在-78℃攪拌15分鐘后，移去干冰/丙酮浴，反應(yīng)在室溫下攪拌1.75小時(shí)。接著用甲醇(6.5ml)后用飽和的氯化銨(650ml)處理反應(yīng)。室溫下攪拌1.5小時(shí)后用50％硫酸(v/v)處理反應(yīng)，直到產(chǎn)生兩相溶液。過(guò)濾去除兩相溶液中產(chǎn)生的結(jié)晶。分離各相，水相用乙酸乙酯萃取(2×250ml)。合并的有機(jī)物用飽和的碳酸氫鈉水溶液(1×250ml)后用鹽水(1×500ml)洗滌。有機(jī)相減少到大約50ml總體積，并進(jìn)行制備色譜。該物質(zhì)用0-10％甲醇∶甲苯梯度洗脫。合并含有期望產(chǎn)物的級(jí)分，硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到15.13g(88％)。質(zhì)譜(FDMS)m/z329(M)1H NMR(DMSOd6)d9.74(s，1H)，7.82(s，1H)，7.71(s，2H)，7.52(s，1H)，2.78(s，4H)，1.41(s，18H).元素分析C20H27NO3計(jì)算值C，72.92；H，8.26；N，4.28.
實(shí)測(cè)值C，71.40；H，8.27；N，4.23.D.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-羥基-3-(4-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基)丙基)噁唑向-70℃2-(4-溴苯基)-1，3-二氧戊環(huán)(21.67g，94.6mmol)的四氫呋喃(142ml)的溶液經(jīng)25分鐘滴加1.6M正丁基鋰(59.1ml，94.6mmol)的己烷溶液。得到的懸浮液在-70℃攪拌2小時(shí)，此時(shí)經(jīng)30分鐘滴加2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-甲酰基乙基)噁唑(10.39g，31.53mmol)的四氫呋喃(43ml)溶液。1.75小時(shí)后，去除冷卻浴。-35℃時(shí)，用飽和的氯化銨終止反應(yīng)并且用乙酸乙酯和10％硫酸氫鈉稀釋。有機(jī)相用鹽水萃取，干燥(硫酸鈉)，蒸發(fā)至干，在硅膠上進(jìn)行色譜法，用二氯甲烷∶乙酸乙酯梯度洗脫，得到保護(hù)的醛/醇(7.84g，51％)1H NMR(CDCl3)δ7.85(s，2H)，7.4(m，4H)，7.35(s，1H)，5.8(s，1H)，5.5(s，1H)，4.85(m，1H)，4.1(m，4H)，3.7(d，J＝4Hz，1H)，2.65(t，J＝7Hz，2H)，2.1(m，2H)，1.45(s，18H)；FD MS479(M+).E.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-羥基-3-(4-甲?；?苯基)丙基)噁唑向攪拌的丙酮(82ml)和水(25ml)中的2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-羥基-3-(4-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基)丙基)噁唑(7.84g，16.34mmol)的溶液加入對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓(0.21g，0.82mmol)。反應(yīng)在蒸發(fā)出丙酮之前回流1.5小時(shí)。用乙酸乙酯萃取剩余的含水懸浮液。有機(jī)相用鹽水萃取，干燥(硫酸鈉)，蒸發(fā)至干，得到醛/醇中間體(6.82g，96％)質(zhì)譜(FDMS)m/z435(M).1H NMR(CDCl3)d9.98(s，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，2H)，7.82(s，1H)，7.70(s，2H)，7.59(d，J＝8.0Hz，2H)，7.50(s，1H)，5.53(d，J＝4.6Hz，1H)，4.72(m，1H)，2.53(m，2H)，1.92(m，2H)，1.41(s，18H).元素分析C27H33NO4計(jì)算值C，74.46；H，7.64；N，3.22.
實(shí)測(cè)值C，74.22；H，7.64；N，2.96.F.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-羥基-3-(4-甲基乙基氨基甲基-苯基)丙基)噁唑向冷卻到-10℃的甲醇(50ml)中的2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-羥基-3-(4-甲?；?苯基)丙基)。噁唑(11.9mmol，5.18g)的溶液中加入N-甲基乙基胺(118.9mmol，7.03g)后接著加入乙酸(118.9mmol，7.14g)，同時(shí)在加入期間保持溫度低于4℃。接著加入氰基硼氫化鈉(12.5mmol，0.78g)后在室溫下攪拌2天。然后真空濃縮反應(yīng)，用1∶1的乙酸乙酯∶己烷(50ml)處理，分離各相，有機(jī)物用飽和的碳酸氫鈉水溶液(25ml)接著用10％硫酸氫鈉水溶液，最后用鹽水(25ml)洗滌。真空濃縮有機(jī)物，用氯仿處理并進(jìn)行制備色譜。該物質(zhì)用0-10％(甲醇∶1％氫氧化銨)∶甲苯梯度洗脫20分鐘。真空濃縮含有期望產(chǎn)物的級(jí)分，用氯仿處理后用氯化氫氣體處理。真空濃縮濾液成泡沫體。該泡沫體溶解于二氯甲烷(20ml)，通過(guò)滑石過(guò)濾，并用二氯甲烷(10ml)洗滌。濾液用二異丙基醚(10ml)處理。溶液沸騰至大約10ml，導(dǎo)致該物質(zhì)溶液成膠狀。傾析出溶劑，真空濃縮膠狀物質(zhì)，得到標(biāo)題化合物，為泡沫體(1.78g，29％)。質(zhì)譜(離子噴射)m/z479(M-HCl＋1).1H NMR(CdCl3)d8.12(s，2H)，7.62(s，1H)，7.53(d，J＝8.1Hz，2H)，7.46(d，J＝8.1Hz，2H)，5.93(s，1H)，4.88(m，1H)，4.14(m，2H)，3.18(m，1H)，2.95(m，2H)，2.88(m，1H)，2.63(d，J＝4.8Hz，2H)，2.20(m，2H)，1.41(m，21H)元素分析C30H43ClN2O3·1.5H2O計(jì)算值C，66.46；H，8.55；N，5.17.
實(shí)測(cè)值C，66.38；H，8.57；N，5.22.G.2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-酮-3-(4-甲基乙基氨基甲基-苯基)丙基)噁唑向60℃的攪拌的草酰氯(0.23ml，2.68mmol)的二氯甲烷(6.1ml)溶液中滴加二甲亞砜(0.38ml，5.37mmol)的二氯甲烷(1.2ml)溶液。溫?zé)嶂?20℃后，加入上面部分F的化合物(1.17g，2.44mmol)的二氯甲烷(2.4ml)溶液，同時(shí)將溫度保持在-20和-25℃之間。在該溫度30分鐘后，滴加三乙胺(1.7ml，12.2mmol)。使反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝兀盟♂?。含水層用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層用鹽水萃取，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，在硅膠上進(jìn)行色譜法，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脫，得到游離堿(1.37g，85％)。游離堿(0.67g，1.41mmol)溶解于二氯甲烷(20ml)，用鹽酸處理，蒸發(fā)，得到期望的產(chǎn)物(0.71g，99％)1H NMR(CDCl3)δ8.1(m，4H)，7.8(d，J＝9Hz，2H)，7.6(s，1H)，5.8(s，1H)，4.2(m，2H)，3.65(t，J＝7Hz，2H)，3.2(m，3H)，2.95(m，1H)，2.65(s，3H)，1.5(m，21H)；FD MS476(M+－HCl＋1)；元素分析C30H41ClN2O3·1.3H2O計(jì)算值C，67.16；H，8.19；N，5.22.
實(shí)測(cè)值C，66.90；H，7.75；N，5.24.
測(cè)試分析腦只占身體總重量的大約2％，但是卻消耗呼吸進(jìn)的氧氣的大約20％。盡管神經(jīng)元的生存賴(lài)以氧化性代謝為基礎(chǔ)，該過(guò)程的結(jié)果是產(chǎn)生反應(yīng)性化合物例如過(guò)氧化氫和氧游離基(Cohen和Werner，1994)。不管對(duì)于氧游離基的侵襲，腦高度易患病，但氧自由基反應(yīng)和氧化性損傷在基礎(chǔ)條件下最常見(jiàn)的情況是被抗氧化劑防御機(jī)理控制。但是存在產(chǎn)生減弱防御機(jī)理的過(guò)量氧自由基的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生理?xiàng)l件。不控制時(shí)，這些反應(yīng)性氧物質(zhì)(ROS)能導(dǎo)致DNA損傷，膜脂質(zhì)的過(guò)氧化作用和神經(jīng)元的死亡。
自由基產(chǎn)生和脂質(zhì)過(guò)氧化作用以及花生四烯酸的級(jí)聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)物所引起的氧化性損傷認(rèn)為是局部缺血急性階段病理的主要因素。局部缺血后和早期再灌注期間的游離脂肪酸的量的增加為脂質(zhì)過(guò)氧化作用和為花生四烯酸的級(jí)聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)物的生成提供了底物(Clemens等，中風(fēng)(Stroke)，22卷，No.8，8月，1991)。
關(guān)于氧游離基在大腦局部缺血中的作用已經(jīng)有數(shù)篇綜述性文章發(fā)表(Braugher和Hall，1989；Hall和BraugheR1989；Koutos，1989，F(xiàn)loyd，1990；Nelson，等，1992；Panetta和Clemens，1993)。
最近收集的證據(jù)提示自由基可能在帕金森病的發(fā)生中涉及(Graham，1984；Ogawa等，1993，Ben-Shackar等，1992；Carillo等，1993)。報(bào)道也提示過(guò)自由基涉及阿爾茨海默病和Down抯綜合癥的發(fā)病機(jī)理(Zelman等，1989.Ceballos-Pecot等，1992；Andor等，1990；Subbarao等，1990，McIntosh等，1991)。另外，最近的報(bào)道提示自由基涉及ALS的發(fā)病機(jī)理(Rosen等1993；McNamara和Fridovich，1993)。
本發(fā)明化合物抑制哺乳動(dòng)物反應(yīng)性氧物質(zhì)的生成，因此用于治療相信是由增多的自由基產(chǎn)生而引起的癥狀和疾病，例如球形和大腦局部缺血，帕金森病，阿爾茨海默病，Down抯綜合癥和ALS。
根據(jù)下面的試驗(yàn)系統(tǒng)所證明，式I的化合物已表明能防止局部缺血引起的神經(jīng)元細(xì)胞的損傷。
大腦局部缺血的大鼠模型根據(jù)下面的方法，通過(guò)將向大腦供血的四條動(dòng)脈閉合使大鼠大腦局部缺血。用甲氧氟烷麻醉雄性Wistar大鼠，并放在立體定位儀上。在頸的背側(cè)徑向切開(kāi)。頸肌反射暴露脊柱的背面。暴露出兩條椎動(dòng)脈，在那里其通過(guò)第一頸椎。兩條動(dòng)脈通過(guò)應(yīng)用電烙術(shù)永久性閉合。椎動(dòng)脈凝結(jié)后，將大鼠從立體定位儀中取出并縫合手術(shù)傷口。在頸的腹面切兩個(gè)徑向切口。暴露出兩條共用頸動(dòng)脈，并將其與周?chē)纳窠?jīng)和締結(jié)組織分割。每條頸動(dòng)脈周?chē)挡恢峦鈧目ōh(huán)，卡環(huán)主要由聚硅氧烷橡膠管制作，使得血管不受外傷或閉合。向每只大鼠植入存在于其中的頸插管用于藥物送遞。然后閉合手術(shù)傷口。設(shè)計(jì)不致外傷的卡環(huán)，使得其能通過(guò)拉從傷口伸出的小硅橡膠線(xiàn)而緊密閉合頸動(dòng)脈。通過(guò)頸動(dòng)脈向大腦的循環(huán)通過(guò)釋放對(duì)硅橡膠線(xiàn)的張力而恢復(fù)。手術(shù)后，使大鼠恢復(fù)24小時(shí)。
擰緊頸動(dòng)脈周?chē)目ōh(huán)引發(fā)大腦局部缺血。這期間，已經(jīng)成功地使局部缺血的大鼠喪失正確的神經(jīng)反射并且對(duì)刺激沒(méi)有反應(yīng)。局部缺血的時(shí)間是20分鐘，局部缺血20分鐘后立即，即再灌注時(shí)，以10mg/kg靜脈內(nèi)快速注射之后接著恒定靜脈內(nèi)灌注5.0mg/kg每小時(shí)，輸液20小時(shí)。局部缺血后5天殺死大鼠，灌注大腦，固定在福爾馬林中并進(jìn)行組織學(xué)觀(guān)察。
大鼠和人最容易局部缺血引起損傷的大腦的一個(gè)區(qū)是海馬的CA1錐體細(xì)胞層。對(duì)20分鐘局部缺血保持沒(méi)有反應(yīng)的動(dòng)物中CA1錐體細(xì)胞層完全被破壞。顯微鏡檢查從海馬制備的組織學(xué)切片的該細(xì)胞層。根據(jù)下面的尺度評(píng)價(jià)大腦損傷0＝?jīng)]有損傷，完全完整的細(xì)胞層1＝輕微損傷，CA1層的三分之一死亡2＝中度損傷，CA1層的三分之二死亡3＝嚴(yán)重?fù)p傷，90％以上的細(xì)胞死亡為了獲得準(zhǔn)確的損傷估計(jì)而評(píng)價(jià)來(lái)自各大腦的海馬背側(cè)的4個(gè)切片的損傷。對(duì)每個(gè)處理組計(jì)算平均損傷評(píng)分。將來(lái)自處理組的評(píng)分與來(lái)自對(duì)照組的評(píng)分進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，對(duì)照組只接受了用來(lái)懸浮該化合物的賦形劑(磷酸緩沖鹽水)。應(yīng)用Mann Whitney-U-試驗(yàn)測(cè)定顯著性水平。
在上述試驗(yàn)中測(cè)試了本發(fā)明化合物并且發(fā)現(xiàn)其是有用的。
下面三項(xiàng)試驗(yàn)用于估計(jì)化合物抑制自由基生成的能力，相信自由基生成涉及例如局部缺血，帕金森病，阿爾茨海默病，Down′s綜合癥和ALS疾病。
脂質(zhì)過(guò)氧化作用試驗(yàn)應(yīng)用Aruoma等，1990，F(xiàn)ree Rad.Res.Comm，10143描述的方法，式I的化合物表現(xiàn)出抑制哺乳動(dòng)物中脂質(zhì)過(guò)氧化物的生成，該文獻(xiàn)在此引作參考。發(fā)現(xiàn)在上面引述的試驗(yàn)中測(cè)試的本發(fā)明化合物是有活性的。
超氧化物O2·分泌試驗(yàn)另外應(yīng)用Lorico等，(1986)，生化藥物(Biochem.Pharmacol.)352443的方法測(cè)試式I的化合物抑制超氧化物O2·分泌作用的能力，該文獻(xiàn)在此引作參考。發(fā)現(xiàn)在上面提到的試驗(yàn)中測(cè)試的本發(fā)明化合物是有用的。
H2O2分泌作用試驗(yàn)最后，應(yīng)用Root等，(1975)，臨床研究(J.Clin.Invet.)，55945的方法對(duì)式I的化合物測(cè)試，發(fā)現(xiàn)該化合物抑制H2O2分泌作用是有效的，該文獻(xiàn)在此引作參考。
藥物組合物如上所述，式I的化合物能減緩與帕金森病，阿爾茨海默病，Down′s綜合癥，肌萎縮性側(cè)索硬化相關(guān)的神經(jīng)變性的進(jìn)程和防止局部缺血引起的細(xì)胞損傷，從而將其引入這里所要求的有價(jià)值的治療方法。該方法包括對(duì)需要治療帕金森病，阿爾茨海默病，肌萎縮性側(cè)索硬化或局部缺血的哺乳動(dòng)物給與實(shí)現(xiàn)所期望的治療效果的有效量的一種或多種式I化合物。
一般情況下，最期望以一定濃度給與本發(fā)明化合物，該濃度一般提供有效的結(jié)果而不引起任何有害的或有毒的副作用，并且可以以單一單位劑量給藥，或者如果需要，劑量可以分為常規(guī)亞單位，以一天內(nèi)合適的次數(shù)給藥。
本發(fā)明方法中所使用的化合物對(duì)于治療帕金森病，阿爾茨海默病，ALS和局部缺血引起的細(xì)胞損傷在寬劑量范圍內(nèi)是有效的。因此，如這里所使用的，術(shù)語(yǔ)“治療有效量”指每天大約0.5至大約150mg/kg體重的劑量范圍。治療成人時(shí)，優(yōu)選大約1.0至大約50mg/kg體重的范圍?；衔飪?yōu)選以大約0.1至100mg/kg體重靜脈內(nèi)快速給藥之后接著恒定靜脈內(nèi)輸注大約0.1至5.0mg/kg每小時(shí)，輸液20小時(shí)。但是應(yīng)該理解，實(shí)際上給藥的化合物的量要根據(jù)醫(yī)生決定，要考慮相關(guān)的情況，包括對(duì)要給藥的化合物的選擇，選擇的給藥途徑，各個(gè)患者的年齡，體重和反應(yīng)，患者癥狀的嚴(yán)重程度，因此上述劑量范圍不是要在任何方面限制本發(fā)明范圍。
組合物優(yōu)選配制成靜脈內(nèi)給藥形式，使得各劑量含有大約4.5至大約9.5g活性成分和一種或幾種合適的藥物稀釋劑或賦形劑。
神經(jīng)變性疾病，帕金森病，阿爾茨海默病，肌萎縮性側(cè)索硬化和Down抯綜合癥是慢性疾病。術(shù)語(yǔ)“慢性”指緩慢進(jìn)展和長(zhǎng)期存在的噁化狀況。因?yàn)槿绱?，?dāng)診斷了疾病時(shí)要治療慢性神經(jīng)變性癥狀并且在疾病過(guò)程中持續(xù)。
局部缺血代表一種現(xiàn)象，其中組織喪失與缺氧相關(guān)的部分或全部血流。其可能作為急性或慢性癥狀而發(fā)生。術(shù)語(yǔ)“急性”指緩解期之前短期的惡化癥狀。因此，局部缺血引起的細(xì)胞損傷的治療包括急性和慢性形式。在急性情況下，在癥狀發(fā)生時(shí)給藥化合物而在癥狀消失時(shí)停止。如上所述，慢性癥狀在疾病過(guò)程的至始自終要治療。
化合物可以通過(guò)各種各樣的途徑給藥，包括口服，直腸，經(jīng)皮，皮下，靜脈內(nèi)，肌內(nèi)或鼻內(nèi)途徑。給藥的靜脈內(nèi)途徑是優(yōu)選的。不管選擇的給藥途徑是哪一條，這樣的給藥是利用藥物組合物完成的，而藥物組合物通過(guò)制藥科學(xué)公知的技術(shù)制備。
在制備藥物組合物中，通常一種或多種活性成分與載體混合，或者用載體稀釋?zhuān)蛘叻忾]在載體中，其可以是膠囊，小囊劑，紙式或其它容器形式。當(dāng)載體作為稀釋劑時(shí)，其可以是作為活性成分的載體，賦形劑或介質(zhì)而起作用的固體，半固體或液體材料。因此，組合物可以是片劑，丸劑，粉末劑，錠劑，小囊劑，也劑，懸浮劑，乳劑，溶液，糖漿，氣霧劑(為固體或液體基質(zhì))，含有例如最多10％重量活性化合物的膏劑，軟或硬明膠膠囊，栓劑，無(wú)菌注射液和無(wú)菌包裝的粉劑。
合適的載體，賦形劑和稀釋劑的一些例子包括乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，淀粉，阿拉伯膠，磷酸鈣，藻酸鹽，西黃蓍膠，明膠，硅酸鈣，微晶纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素，水，鹽溶液，糖漿，甲基纖維素，羥基苯甲酸甲酯和丙酯，滑石，硬脂酸鎂和礦物油。制劑可以另外含有潤(rùn)滑劑，濕潤(rùn)劑，乳化劑和懸浮劑，防腐劑，甜味劑或矯味劑?？梢赃@樣配制組合物，使得通過(guò)應(yīng)用本領(lǐng)域公知的方法對(duì)患者給藥后提供活性成分快速的，持續(xù)的或延遲的釋放。
下面的制劑實(shí)施例可以應(yīng)用作為活性成分的任何式III的化合物。這些實(shí)施例只是詳細(xì)說(shuō)明而不是為了在任何方面限制本發(fā)明范圍。
制劑1使用下面的成分制備硬明膠膠囊量(mg/膠囊)2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-乙基氨基甲基-苯氧基)乙基)噻唑 500干燥淀粉 200鎂 10混合上述成分，并以710mg的量裝入硬明膠膠囊中。
制劑2使用下面的成分制備片劑量(mg/片)2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-二甲基氨基甲基-苯硫基)乙基)噁唑100微晶纖維素， 400煅制的二氧化硅.10硬脂酸 5混合上述成分，并壓制成片，每片515mg。
制劑3如下制備每片含有50mg活性成分的片劑量(mg/片)2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-甲基乙基氨基甲基-苯硫基)丙基)-5-乙基-噻唑50mg淀粉 50mg微晶纖維素40mg聚乙烯吡咯烷酮(為10％水溶液)4mg羧甲基淀粉鈉 4.5mg硬脂酸鎂 0.5mg滑石 1mg總計(jì) 150mg活性成分，淀粉和纖維素通過(guò)No.45目U.S.篩并充分混合。聚乙烯吡咯烷酮的溶液與得到的粉末混合，其然后通過(guò)No.14目U.S.篩。這樣制備的顆粒在50-60℃干燥，并通過(guò)No.18目U.S.篩。事先通過(guò)No.60目U.S.篩的羧甲基淀粉鈉，硬脂酸鎂和滑石然后加入到顆粒中，混合后，通過(guò)壓片機(jī)壓制，得到每片含有150mg的片劑。
制劑4如下制備每片含有25mg藥物的膠囊劑量(mg/膠囊)2-(3，5-二乙基-4-羥基苯基)-4-(2-(3-二甲基氨基甲基-苯氧基)丁基)噁唑 25mg淀粉 60mg微晶纖維素60mg硬脂酸鎂 5mg總計(jì) 150mg混合活性成分，纖維素，淀粉和硬脂酸鎂，通過(guò)No.45目U.S.篩。以200mg的量裝填入硬明膠膠囊。
制劑5如下制備每劑含有250mg活性成分的栓劑量(mg/栓劑)2-(3，5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基)-4-(2-(4-正丙基氨基甲基-苯氧基)乙基)噁唑250mg飽和的脂肪酸甘油酯至 2000mg
活性成分通過(guò)No.60目U.S.篩并懸浮于事先用最小必須加熱融化的飽和的脂肪酸甘油酯中。然后將混合物倒入微小的2g容積的栓劑模中并使冷卻。
制劑6如下制備每ml劑量含有100mg藥物的懸浮劑量(mg/5ml)2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-正己基氨基甲基-苯硫基)甲基)噁唑 100mg羧甲基纖維素鈉 50mg糖漿1.25ml苯甲酸溶液 0.10ml調(diào)味劑 適量著色劑 適量純水至 5ml藥物通過(guò)No.45目U.S.篩并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合，形成平滑的糊劑。用一些水稀釋苯甲酸溶液，調(diào)味劑和著色劑并攪拌下加入。然后加入足夠的水，得到需要的體積。
制劑7如下制備每劑含有5mg藥物的膠囊劑量(mg/片劑)2-(3-異丙基-5-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-二乙基氨基甲基-苯氧基)乙基)噁唑5mg淀粉 164mg微晶纖維素 164mg硬脂酸鎂 22mg總計(jì) 355mg混合活性成分，纖維素，淀粉和硬脂酸鎂，通過(guò)No.45目U.S.篩。以355mg的量裝填入硬明膠膠囊。
制劑8如下制備靜脈內(nèi)制劑量(g)2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-正丁基甲基氨基甲基-苯氧基)乙基)噁唑5g等滲鹽水 1g總計(jì) 6g以每分鐘1ml的速度對(duì)需要治療的患者靜脈內(nèi)給藥上述成分的溶液。
權(quán)利要求
1.式(III)的化合物，
其中Ar是苯基，吡啶基，四氫化萘基，苯并呋喃基或苯并二氫吡喃基，其被0-2個(gè)選自-(C1-C6)烷基，羥基和鹵素的取代基取代；和被下面基團(tuán)取代(i)一個(gè)或兩個(gè)選自-O(CH2)tR6，
和-(C1-C6烷基)R6的取代基；或者(ii)兩個(gè)取代基，它們可一起和它們所連接的碳原子形成吡啶基或四氫吡啶基環(huán)；條件是當(dāng)存在取代基模式(i)時(shí)，Ar的苯基或吡啶基可以另外被兩個(gè)取代基取代，這兩個(gè)取代基可一起和它們所連接的碳原子形成苯基環(huán)；其中R6是-NR7R8，嗎啉-1-基，咪唑-1-基，4，5-二氫-1H-咪唑-2-基，硫代嗎啉-1-基，哌嗪-1-基或被-(C1-C4)烷基或
取代的哌嗪-1-基；且R7和R8各自獨(dú)立地是氫，-(C1-C6)烷基-(CH2)pOH，
-(CH2)p-哌啶基-(CH2)pS(C1-C6)烷基，-(CH2)pO(C1-C6)烷基
烷基；其中R9是(C1-C6)烷基；
代表雙鍵或單鍵；X是-O-或-S-；Y是CR5′R5-，-O-或-S-，其中R5′是H和R5是-H或-OH或者R5′和R5一起是＝O；Z是-CH2-或-N-；R是H或者-(C1-C6)烷基；R1和R2各自獨(dú)立地是-(C1-C6)烷基，-(C1-C6)烷氧基或苯基；R3是H或-(C1-C6)烷基或者R3和R4與它們所連接的環(huán)一起形成苯基；R4是H或-OH，或者當(dāng)Y是-CHR5時(shí)，R4和R5各自獨(dú)立地是H或者可一起形成一個(gè)鍵；m是0-2的整數(shù)，包括0和2；q是0或1；n是0-4的整數(shù)，包括0和4；p是1-6的整數(shù)，包括1和6；和t是1-4的整數(shù)，包括1和4；或者其藥學(xué)可接受鹽，水合物或旋光異構(gòu)體。
2.式(II)的化合物
其中Ar是苯基，吡啶基，或四氫化萘基，其被0-2個(gè)選自-(C1-C6)烷基，羥基和鹵素的取代基取代；和被下面基團(tuán)取代(i)一個(gè)或兩個(gè)選自-O(CH2)tR6，
和-(C1-C6烷基)R6的取代基；或者(ii)兩個(gè)取代基，它們可一起和它們所連接的碳原子形成吡啶基或四氫吡啶基環(huán)；條件是當(dāng)存在取代基模式(i)時(shí)，Ar的苯基或吡啶基可以另外被兩個(gè)取代基取代，這兩個(gè)取代基可一起和它們所連接的碳原子形成苯基環(huán)；其中R6是-NR7R8，嗎啉-1-基，咪唑-1-基，4，5-二氫-1H-咪唑-2-基，硫代嗎啉-1-基，哌嗪-1-基或被-(C1-C4)烷基或
取代的哌嗪-1-基；且R7和R8各自獨(dú)立地是氫，-(C1-C6)烷基，-(CH2)pOH，-(CH2)p-哌啶基，-(CH2)pS(C1-C6)烷基或
烷基；
代表雙鍵或單鍵；X是-O-或-S-；Y是CHR5-，-O-或-S-，Z是-CH-或-N-；R是H或者-(C1-C6)烷基；R1和R2各自獨(dú)立地是-(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷氧基；R3是H或-(C1-C6)烷基或者R3和R4與它們所連接的環(huán)一起形成苯基；R4是H，或者當(dāng)Y是-CHR5時(shí)，R4和R5各自獨(dú)立地是H或者可一起形成一個(gè)鍵；m是0-2的整數(shù)，包括0和2；q是0或1；n是0-4的整數(shù)，包括0和4；p是1-6的整數(shù)，包括1和6；和t是1-4的整數(shù)，包括1和4；或者其藥學(xué)可接受鹽，水合物或旋光異構(gòu)體。
3.式(I)的化合物
其中Ar是苯基或吡啶基，其被0-2個(gè)選自-(C1-C6)烷基，羥基和鹵素的取代基取代；和被下面基團(tuán)取代(i)一個(gè)或兩個(gè)選自
和-(C1-C6烷基)R6的取代基；或者(ii)兩個(gè)取代基，它們可一起和它們所連接的碳原子形成吡啶基或四氫吡啶基環(huán)；條件是當(dāng)存在取代基模式(i)時(shí)，Ar的苯基或吡啶基可以另外被兩個(gè)取代基取代，運(yùn)兩個(gè)取代基可一起和它們所連接的碳原子形成苯基環(huán)；其中R6是-NR7R8，嗎啉-1-基，咪唑-1-基，4，5-二氫-1H-咪唑-2-基，硫代嗎啉-1-基，哌嗪-1-基或被-(C1-C4)烷基或
取代的哌嗪-1-基；且R7和R8各自獨(dú)立地是氫，-(C1-C6)烷基，-(CH2)pOH或-(CH2)p-哌啶基；X是-O-或-S-；Y是CHR5-，-O-或-S-，R是H或者-(C1-C6)烷基；R1和R2各自獨(dú)立地是-(C1-C6)烷基；R3是H或-(C1-C6)烷基；R4是H，或者當(dāng)Y是-CHR5時(shí)，R4和R5各自獨(dú)立地是H或者可一起形成一個(gè)鍵；m是0或1；n是0-4的整數(shù)，包括0和4；p是1-6的整數(shù)，包括1和6；或者其藥學(xué)可接受鹽，水合物或旋光異構(gòu)體。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中Ar是苯基，其被一個(gè)或兩個(gè)選自-(CH2)nR6，
和-(C1-C6烷基)R6的取代基取代，其中R6是-NR7R8，且R7和R8各自獨(dú)立地是氫或-(C1-C6)烷基；和被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基選自氫，-(C1-C6)烷基和羥基；或者兩個(gè)取代基可一起與它們所連接的碳原子形成苯基環(huán)。R1和R2是-(C1-C6)烷基；R，R3和R4是氫；X是-O-；Y是-O-或-S-。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R1和R2是1，1-二甲基乙基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中Ar是被一個(gè)或兩個(gè)選自-(CH2)nR6或-(C1-C6烷基)R6的取代基和一個(gè)或兩個(gè)選自氫和-(C1-C6)烷基的取代基取代的苯基。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中Ar是被-(CH2)nR6取代的苯基。
8.權(quán)利要求4的化合物，其是2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-甲基乙基氨基甲基-苯基氧基)乙基)噁唑；2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-((4-N-甲基-N-乙基氨基甲基)苯氧基甲基)噁唑鹽酸鹽；2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-((4-N-乙基-N-丙基氨基乙基苯氧基)甲基)噁唑鹽酸鹽或2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-乙基丙基氨基乙基苯氧基)乙基)噁唑。
9.治療需要這種治療的哺乳動(dòng)物中選自阿爾茨海默病，帕金森病，肌萎縮性側(cè)索硬化或大腦外傷的疾病的方法，包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
10.治療需要這種治療的哺乳動(dòng)物中選自阿爾茨海默病，帕金森病，肌萎縮性側(cè)索硬化或大腦外傷的疾病的方法，包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求2的化合物。
11.治療需要這種治療的哺乳動(dòng)物中選自阿爾茨海默病，帕金森病，肌萎縮性側(cè)索硬化或大腦外傷的疾病的方法，包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求3的化合物。
12.治療需要這種治療的哺乳動(dòng)物中選自阿爾茨海默病，帕金森病，肌萎縮性側(cè)索硬化或大腦外傷的疾病的方法，包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求8的化合物。
13.抑制需要這種抑制作用的哺乳動(dòng)物中脂質(zhì)過(guò)氧化作用的方法，包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
14.抑制需要這種抑制作用的哺乳動(dòng)物中脂質(zhì)過(guò)氧化作用的方法，包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求2的化合物。
15.抑制需要這種抑制作用的哺乳動(dòng)物中脂質(zhì)過(guò)氧化作用的方法，包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求3的化合物。
16.抑制需要這種抑制作用的哺乳動(dòng)物中脂質(zhì)過(guò)氧化作用的方法，包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求8的化合物。
17.通過(guò)對(duì)需要這種治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求1的化合物以防止哺乳動(dòng)物局部缺血引起的細(xì)胞損傷的方法。
18.通過(guò)對(duì)需要這種治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求2的化合物以防止哺乳動(dòng)物局部缺血引起的細(xì)胞損傷的方法。
19.通過(guò)對(duì)需要這種治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求3的化合物以防止哺乳動(dòng)物局部缺血引起的細(xì)胞損傷的方法。
20.通過(guò)對(duì)需要這種治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求8的化合物以防止哺乳動(dòng)物局部缺血引起的細(xì)胞損傷的方法。
21.含有權(quán)利要求1的化合物和一種或多種藥學(xué)可接受稀釋劑載體或其賦形劑的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及用作神經(jīng)保護(hù)劑的新的苯基噁唑，噻唑，噁唑啉，噁二唑和苯并噁唑類(lèi)化合物。
文檔編號(hào)A61P25/00GK1239889SQ97180378
公開(kāi)日1999年12月29日 申請(qǐng)日期1997年10月6日 優(yōu)先權(quán)日1996年10月7日
發(fā)明者L·J·海恩茲, J·A·帕內(nèi)塔, M·L·菲利普斯, J·K·沙德勒 申請(qǐng)人:伊萊利利公司