專(zhuān)利名稱(chēng)：一種治療骨質(zhì)疏松癥的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種原料為微粉化的米諾膦酸、具有治療骨質(zhì)疏松癥的藥物組合物。本發(fā)明所述微粉化是指包括但不限于機(jī)械研磨將原料粒徑達(dá)到75 μ m以下的方法。本發(fā)明所述原料粒徑是指至少80% (大于等于80%且小于100%)粒徑小于等于75ΜΠ1。
背景技術(shù)：
骨質(zhì)疏松(osteoporosis)是多種原因引起的一組骨病，骨組織有正常的鈣化，鈣鹽與基質(zhì)呈正常比例，以單位體積內(nèi)骨組織量減少為特點(diǎn)的代謝性骨病變。在多數(shù)骨質(zhì)疏松中，骨組織的減少主要由于骨質(zhì)吸收增多所致。發(fā)病多緩慢個(gè)別較快，以骨骼疼痛、易于骨折為特征，生化檢查基本正常。病理解剖可見(jiàn)骨皮質(zhì)菲薄，骨小梁稀疏萎縮類(lèi)骨質(zhì)層不厚。目前全世界約有2億人患骨質(zhì)疏松癥，其發(fā)病率已躍居常見(jiàn)病、多發(fā)病的第7位，目前我國(guó)已是世界上擁有骨質(zhì)疏松癥患者最多的國(guó)家，約有患者9000萬(wàn)，約占總?cè)丝诘? %。 國(guó)際骨質(zhì)疏松基金會(huì)中國(guó)會(huì)員單位提供的數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)每年因骨質(zhì)疏松癥而并發(fā)骨折的發(fā)病概率超過(guò)9 %，并有每年增高的趨勢(shì)。米諾膦酸(Minodronic acid)為第三代含氮芳雜環(huán)雙膦酸鹽，通過(guò)抑制破骨細(xì)胞內(nèi)焦磷酸法呢酯(FPP)合成酶活性，抑制破骨細(xì)胞的骨吸收，降低骨轉(zhuǎn)換，起到防治骨質(zhì)疏松的效果。本品由日本小野藥品工業(yè)株式會(huì)社和日本Astellas制藥株式會(huì)社共同開(kāi)發(fā)，于 2009年1月21日獲日本厚生省批準(zhǔn)在日本上市，商品名分別為Recalbon (小野藥品)和 Bonoteo (Astellas 制藥)。米諾膦酸在水、鹽酸溶液和磷酸鹽緩沖鹽(pH6. 8)中均為幾乎不溶，在37°C的水中幾乎不溶，而增加藥物溶出的方法有很多(固體分散體技術(shù)、納米技術(shù)、輔料加入表面活性劑方法、超微粉技術(shù)、微粉化技術(shù)等等)，因此，選擇合適的方法制備出溶出度合格的制劑，需要科研人員通過(guò)創(chuàng)造性的研究。專(zhuān)利W09400462A1說(shuō)明書(shū)中公開(kāi)了米諾膦酸制劑的處方，該處方加入乳糖、玉米淀粉、10%羥丙纖維素水溶液、硬脂酸鎂制備成片劑，但其溶出度不是很理想，因此，科研人員需要根據(jù)米諾膦酸的物理化學(xué)性質(zhì)，針對(duì)制劑進(jìn)行深入的研究才能獲得理想的藥物。

發(fā)明內(nèi)容
基于上述原因，本公司的科研人員對(duì)米諾膦酸物理化學(xué)性質(zhì)進(jìn)行深入研究的基礎(chǔ)上，意外的發(fā)現(xiàn)，將米諾膦酸微粉化，得到一定粒徑的米諾膦酸后，制備成制劑，具有質(zhì)量均一、溶出度好的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明通過(guò)下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。一種治療骨質(zhì)疏松癥的藥物組合物，該藥物組合物由原料米諾膦酸和輔料組成，原料米諾膦酸是微粉化的米諾膦酸。本發(fā)明所述微粉化是指包括但不限于機(jī)械研磨將原料粒徑達(dá)到75 μ m以下的方法。本發(fā)明所述原料粒徑是指至少80% (大于等于80%且小于100%)粒徑小于等于75ΜΠ1。本發(fā)明所述米諾膦酸是指[1-羥基-2-(咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)亞乙基] 雙膦酸一水合物。其結(jié)構(gòu)式為
分子式=C9H12N2O7P2 H20。分子量34 0. 16。其中優(yōu)選微粉化的米諾膦酸粒徑為1-40 μ m。所述原料粒徑是指至少80%粒徑小于等于40Mm。其中優(yōu)選微粉化的米諾膦酸粒徑為1-20 μ m。所述原料粒徑是指至少80%粒徑小于等于20Mm。其中優(yōu)選微粉化的米諾膦酸粒徑為1-10 μ m。所述原料粒徑是指至少80%粒徑小于等于10Mm。其中優(yōu)選微粉化方法為流能磨、膠體磨、氣流粉碎或超聲波粉碎。上述藥用輔料為填充劑、粘合劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑中的幾種。其中藥物組合物制備的片劑或膠囊劑。上述所述片劑中微粉化的米諾膦酸1重量份，填充劑80-120重量份，粘合劑8-12 重量份，崩解劑0. 8-2重量份，潤(rùn)滑劑0. 3-0. 8重量份。上述所述填充劑為乳糖、淀粉、糊精、糖粉、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、磷酸氧鈣、硫酸鈣中的一種或幾種；粘合劑為羥丙基纖維素、聚維酮K-30、羥丙甲纖維素中一種或幾種；崩解劑低取代羥丙基纖維素、羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、甲殼素中的一種或幾種；潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、聚乙二醇中的一種或幾種。1、溶出度測(cè)定方法
取樣品，照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄X C第二法)，以水900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，在5分鐘、10分鐘、20分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘時(shí)，取溶液適量，濾過(guò)，取續(xù)濾液，照下述色譜條件，精密量取續(xù)濾液50μ1注入液相色譜儀， 記錄色譜圖；另精密稱(chēng)取米諾膦酸對(duì)照品約10mg，置IOOml量瓶中，加0. lmol/L氫氧化鈉溶液5ml超聲5分鐘使米諾膦酸溶解后，用水稀釋至刻度，搖勻，精密量取Iml置于IOOml 量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液，同法測(cè)定；按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算每片中米諾膦酸的溶出量。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以IOmM (毫摩爾)焦磷酸鈉的0. 075%四丁基氫氧化銨溶液(磷酸調(diào)節(jié)pH7. 0)-乙腈(95:5)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為218nm。理論板數(shù)按米諾膦酸峰計(jì)算應(yīng)不低于3000。
2、對(duì)米諾膦酸粒徑的研究表1制劑處方
權(quán)利要求
1.一種治療骨質(zhì)疏松癥的藥物組合物，該藥物組合物由原料米諾膦酸和輔料組成，其特征在于原料米諾膦酸是微粉化的米諾膦酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療骨質(zhì)疏松癥的藥物組合物，其中微粉化的米諾膦酸粒徑為1-20 μ m。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療骨質(zhì)疏松癥的藥物組合物，其中微粉化的米諾膦酸粒徑為1-10 μ m。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的一種治療骨質(zhì)疏松癥的藥物組合物，其中微粉化方法為流能磨、膠體磨、氣流粉碎或超聲波粉碎。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療骨質(zhì)疏松癥的藥物組合物，其中藥用輔料為填充劑、粘合劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑中的幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1_3、5任一項(xiàng)所述的一種治療骨質(zhì)疏松癥的藥物組合物，其中藥物組合物制備的片劑或膠囊劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種治療骨質(zhì)疏松癥的藥物組合物，其中片劑中米諾膦酸1 重量份，填充劑80-120重量份，粘合劑8-12重量份，崩解劑0. 8-2重量份，潤(rùn)滑劑0. 3-0. 8 重量份。
8.根據(jù)權(quán)利要求5或7所述的一種治療骨質(zhì)疏松癥的藥物組合物，其中填充劑為乳糖、 淀粉、糊精、糖粉、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣中的一種或幾種；粘合劑為羥丙基纖維素、聚維酮K-30、羥丙甲纖維素中一種或幾種；崩解劑為低取代羥丙基纖維素、羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、甲殼素中的一種或幾種；潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、聚乙二醇中的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，本發(fā)明公開(kāi)了一種治療骨質(zhì)疏松癥的藥物組合物，該藥物組合物由原料米諾膦酸和輔料組成，原料米諾膦酸是微粉化的米諾膦酸。本公司的科研人員對(duì)米諾膦酸物理化學(xué)性質(zhì)進(jìn)行深入研究的基礎(chǔ)上，意外的發(fā)現(xiàn)，將米諾膦酸微粉化，得到一定粒徑的米諾膦酸后，制備成制劑，具有質(zhì)量均一、溶出度好的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/48GK102204923SQ20111017164
公開(kāi)日2011年10月5日 申請(qǐng)日期2011年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月30日
發(fā)明者吳勁松, 安鵬程 申請(qǐng)人:北京美迪康信醫(yī)藥科技有限公司