專利名稱：一種右旋酮洛芬氨丁三醇雙層緩釋片的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種非留體抗炎藥物制劑范疇的新劑型藥物制劑,特別涉及一種右旋酮洛芬氨丁三醇雙層緩釋片的制備方法，其特征在于是由速釋層和緩釋層共同壓制成的雙層片，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
雙層緩釋片，是將一種或兩種藥物制成由速釋層與緩釋層兩部分共同組成的片劑劑型。速釋層和緩釋層可以為同種藥物，也可以為兩種具有協(xié)同作用的藥物。速釋層可以在短時(shí)間內(nèi)對(duì)疾病起到一個(gè)快速緩解或治療作用，減小疾病發(fā)作帶給病人的危害，緩釋層用于維持體內(nèi)的血藥濃度，對(duì)癥狀起到一個(gè)繼續(xù)維持療效的作用。這種制劑不僅可以減少服藥次數(shù)，還可以讓病人對(duì)某些藥物不會(huì)產(chǎn)生較大的依賴作用，且可減小藥物的峰谷差異，將速釋和緩釋效果完美的結(jié)合起來
酮洛芬屬于非留體抗炎藥，適用于解熱，減輕中度疼痛如關(guān)節(jié)炎，神經(jīng)痛，肌肉痛，頭痛，偏頭痛，牙痛，感冒及流感癥狀；臨床上常使用其消旋體治療各類型關(guān)節(jié)炎，術(shù)后疼痛、癌痛及急性痛風(fēng)等；但已有研究證明，左旋酮洛芬是酮洛芬的非活性左旋異構(gòu)體，無解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用，是外消旋KPF發(fā)生胃腸道反應(yīng)的主要原因；而右旋體為發(fā)揮治療作用的主要成分，其活性為外消旋體的2倍；但由于右旋酮洛芬為難溶性藥物，現(xiàn)已制備出其水溶性藥物，即右旋酮洛芬氨丁三醇，其在體內(nèi)能迅速吸收和分布，活性比游離酸高，其Cmax比游離酸高，Tmax比游離酸小，利于急性銳痛的治療，另外其對(duì)胃腸道的毒性比游離酸小，對(duì)患者有更好的耐受性，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。但臨床上現(xiàn)有的右旋酮洛芬氨丁三醇制劑半衰期短，普通劑型需日服三至四次，血藥濃度波動(dòng)較大，而其緩釋制劑釋藥緩慢，不能迅速釋放藥物活性成分，使最大血藥濃度較低；而我們研制的雙層緩釋制劑口服后速釋層中的右旋酮洛芬氨丁三醇快速溶出而迅速緩解癥狀，緩釋層則緩慢釋放，使鎮(zhèn)痛消炎作用維持12小時(shí)之久，減少服藥次數(shù)，提高患者的順應(yīng)性，并減輕了不良反應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種右旋酮洛芬氨丁三醇雙層緩釋片，其中速釋部分的釋放可較快地使藥物達(dá)到有效血藥濃度，緩釋部分緩緩釋放，發(fā)揮維持平穩(wěn)、均勻的有效血藥濃度。從而達(dá)到減少服藥次數(shù)，增加患者順應(yīng)性且療效穩(wěn)定、毒副作用小的效果。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供的技術(shù)方案是本發(fā)明提供的右旋酮洛芬氨丁三醇的雙層緩釋片包括緩釋層和速釋層，其特征在于所述緩釋層主要由右旋酮洛芬氨丁三醇、崩解劑、稀釋劑組成，粘合劑，潤(rùn)滑劑組成，所述緩釋層主要由右旋酮洛芬氨丁三醇、緩釋材料、稀釋劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑組成。所述的雙層緩釋片，右旋酮洛芬氨丁三醇的有效劑量為IOmg 120mg。所述的雙層緩釋片，其速釋層和緩釋層含主藥量的比例為I : (I 5)。
所述的雙層緩釋片，其特征在于所述緩釋材料可選用羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、醋酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素、十六醇、單硬脂酸甘油酯、巴西棕櫚蠟、羥甲基纖維素中的一種或一種以上，優(yōu)選羥丙甲基纖維素和乙基纖維素。所述的雙層緩釋片，其特征在于所述的崩解劑可選用交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮、羧甲基淀粉納、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素納的一種或一種以上，優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素納。所述的雙層緩釋片，其特征在于所述的稀釋劑可選用乳糖、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、甘露醇、低取代羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚鄰苯二甲酸乙酸乙酯、聚乙二醇、乙醇中的一種或兩種以上，優(yōu)選乳糖、微晶纖維素。所述的雙層緩釋片，其特征在于所述的粘合劑可選用水、乙醇、無水乙醇、淀 粉漿、聚維酮、交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮、羥丙甲基纖維素和/或其他纖維素類中的一種或一種以上，優(yōu)選交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮。所述的雙層緩釋片，其特征在于所述的潤(rùn)滑劑可選用硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類、月桂醇硫酸鈉中的一種或一種以上，優(yōu)選硬脂酸鎂。所述的雙層緩釋片，其特征在于按重量百分比計(jì)算，其組成為速釋層
右旋酮洛芬氨丁三醇10% 90%
稀釋劑5% 90%
崩解劑0% 30%
粘合劑0% 20%
潤(rùn)滑劑0% 5%緩釋層
右旋酮洛芬氨丁三醇10% 90%
稀釋劑0% 40%
緩釋材料0% 30%
粘合劑0% 20%
潤(rùn)滑劑0%~5%
本發(fā)明還提供了右旋酮洛芬氨丁三醇雙層緩釋片的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟I、速釋顆粒制備稱取處方量的各組分分別過100目篩，然后將原料藥、稀釋劑、崩解劑混合均勻，以粘合劑制軟材，20目篩制濕顆粒，60°C鼓風(fēng)干燥，20目篩整粒，加入潤(rùn)滑劑混勻，得速釋
層顆粒。2、緩釋顆粒制備稱取處方量的各組分分別過100目篩，然后將原料藥、緩釋材料、稀釋劑、混合均勻，以粘合劑制軟材，20目篩制濕顆粒，60°C鼓風(fēng)干燥，20目篩整粒，加入潤(rùn)滑劑混勻，得緩釋層顆粒。
3、壓片先輕壓速釋層顆粒成松散片，再加入緩釋層顆粒加壓成型，即得雙層片。所述的雙層緩釋片，其特征在于，所述雙層緩釋片按照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2010版二部附錄XC第二法)的裝置，以蒸餾水(pH7)900mL為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，溫度為37°C,依法操作，，分別于O. 5、I· O、2. O、4. O、6. O、8. O、12. Oh取樣，每次5mL，，以孔徑O. 45 μ m的微孔濾膜過濾，并及時(shí)在操作容器中補(bǔ)充同體積的上述溶劑；并配制成一定濃度，作為供試品溶液；另精密稱取右旋酮洛芬氨丁三醇對(duì)照品適量，用上述溶劑配制適宜濃度溶液，作為對(duì)照品溶液，照分光光度法，在260nm的波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸收度，分別計(jì)算出每片在不伺時(shí)間的釋放量。本發(fā)明制備的緩釋片在30min累計(jì)釋放15% 30%，6h累積釋放60% 75%，12h累積釋放90%以上。
具體實(shí)施例下面結(jié)合實(shí)施例以及處方研究、驗(yàn)證的數(shù)據(jù)進(jìn)一步闡述本發(fā)明的技術(shù)方案實(shí)施例I處方(按1000片計(jì))速釋層
右旋酮洛芬氨丁三醇15g
乳糖60g
微晶纖維素60g
羧甲基淀粉鈉IOg
10%PVPK3Q溶液適量硬脂酸鎂1.5g緩釋層
右旋酮洛芬氨丁三醇35g
乳糖50g
微晶纖維素50g
HPMC K100MIOOg
乙基纖維素40g
10%PVPK3Q溶液適量 硬脂酸鎂2.5g制備工藝I. I速釋層顆粒的制備將處方中各組分分別過100目篩，將處方量的乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉充分混勻，再與右旋酮洛芬氨丁三醇充分混勻，并以適量的10% PVP K30溶液為粘合劑制軟材，20目篩制粒，60°C鼓風(fēng)干燥，20目篩整粒，再加硬脂酸鎂混勻；I. 2緩釋層顆粒的制備將處方中各組分分別過100目篩，然后將處方量的HPMC K100M、乙基纖維素、乳糖、微晶纖維素充分混勻，再與右旋酮洛芬氨丁三醇充分混勻，并以適量的10% PVP K30溶液為粘合劑制軟材，20目篩制粒，60°C鼓風(fēng)干燥，20目篩整粒，再加硬脂酸鎂混勻；I. 3 壓片先輕壓速釋層顆粒成松散片，再加入緩釋層顆粒加壓成型。實(shí)施例2處方(按1000片計(jì))速釋層
右旋酮洛芬氨丁三醇15g
乳糖70g
微晶纖維素50g
羧甲基淀粉鈉IOg
10%PVPK3o溶液適量
硬脂酸鎂1.5g
緩釋層
右旋酮洛芬氨丁三醇35g
乳糖60g
微晶纖維素40g
HPMC K100M90g
乙基纖維素50g
10%PVPK3Q溶液適量
硬脂酸鎂2.5g制備工藝I. I速釋層顆粒的制備將處方中各組分分別過100目篩，將處方量的乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉充分混勻，再與右旋酮洛芬氨丁三醇充分混勻，并以適量的10% PVP K30溶液為粘合劑制軟材，20目篩制粒，60°C鼓風(fēng)干燥，20目篩整粒，再加硬脂酸鎂混勻；I. 2緩釋層顆粒的制備將處方中各組分分別過100目篩，然后將處方量的HPMC K100M、乙基纖維素、乳糖、微晶纖維素充分混勻，再與右旋酮洛芬氨丁三醇充分混勻，并以適量的10% PVP K30溶液為粘合劑制軟材，20目篩制粒，60°C鼓風(fēng)干燥，20目篩整粒，再加硬脂酸鎂混勻；I. 3 壓片先輕壓速釋層顆粒成松散片，再加入緩釋層顆粒加壓成型。實(shí)施例3處方(按1000片計(jì))速釋層
右旋酮洛芬氨丁三醇15g
乳糖80g
微晶纖維素40g
竣甲基淀粉鈉IOg
10%PVPK3g溶液適量
硬脂酸鎂1.5g緩釋層
右旋酮洛芬氨丁三醇35g
乳糖70g
微晶纖維素30g
HPMC K100M80g
乙基纖維素60g
10 %PVPK3o溶液適量
硬脂酸鎂2.5g 制備工藝I. I速釋層顆粒的制備將處方中各組分分別過100目篩，將處方量的乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉充分混勻，再與右旋酮洛芬氨丁三醇充分混勻，并以適量的10% PVP K30溶液為粘合劑制軟材，20目篩制粒，60°C鼓風(fēng)干燥，20目篩整粒，再加硬脂酸鎂混勻；I. 2緩釋層顆粒的制備將處方中各組分分別過100目篩，然后將處方量的HPMC K100M、乙基纖維素、乳糖、微晶纖維素充分混勻，再與右旋酮洛芬氨丁三醇充分混勻，并以適量的10% PVP K30溶液為粘合劑制軟材，20目篩制粒，60°C鼓風(fēng)干燥，20目篩整粒，再加硬脂酸鎂混勻；I. 3 壓片先輕壓速釋層顆粒成松散片，再加入緩釋層顆粒加壓成型。三個(gè)實(shí)施例制備的一種右旋酮洛芬氨丁三醇的雙層緩釋片，釋放特征為
釋放度(％)
_t/h__實(shí)施例I實(shí)施例2實(shí)施例3
0.530.05 —31.2529.6
137.15 —36.5635.01 一
250.1848.01 —51.23 — 4 68.32 69.28 69.88 一 6 78.91 — 77.99 — 76.54
885.2686.0387.89 ~
1290.5890.8791.07三個(gè)實(shí)施例具體釋放曲線見圖I。按照實(shí)施例I采用不同規(guī)格的HPMC制備的雙層緩釋片，其釋放特征為
權(quán)利要求
1.一種右旋酮洛芬氨丁三醇雙層緩釋片，包括緩釋層和速釋層，其特征在于所述緩釋層主要由右旋酮洛芬氨丁三醇、崩解劑、稀釋劑組成，粘合劑，潤(rùn)滑劑組成，所述緩釋層主要由右旋酮洛芬氨丁三醇、緩釋材料、稀釋劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑組成。
2.如權(quán)利要求I所述的右旋酮洛芬氨丁三醇雙層緩釋片，其特征在于右旋酮洛芬氨丁三醇的有效劑量為IOmg 120mg，且速釋層和緩釋層含主藥量的比例為I : (I 5)。
3.如權(quán)利要求I所述的右旋酮洛芬氨丁三醇雙層緩釋片，其特征在于所述緩釋材料可選用羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、醋酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素、十六醇、單硬脂酸甘油酯、巴西棕櫚蠟、羥甲基纖維素中的一種或一種以上，優(yōu)選羥丙甲基纖維素和乙基纖維素。
4.如權(quán)利要求I所述的右旋酮洛芬氨丁三醇雙層緩釋片，其特征在于所述的崩解劑可選用交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮、羧甲基淀粉納、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素納的一種或一種以上，優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素納。
5.如權(quán)利要求I所述的右旋酮洛芬氨丁三醇雙層緩釋片，其特征在于所述的稀釋劑可選用乳糖、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、甘露醇、低取代羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚鄰苯二甲酸乙酸乙酯、聚乙二醇、乙醇中的一種或兩種以上，優(yōu)選乳糖、微晶纖維素。
6.如權(quán)利要求I所述的右旋酮洛芬氨丁三醇雙層緩釋片，其特征在于所述的粘合劑可選用水、乙醇、無水乙醇、淀粉漿、聚維酮、交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮、羥丙甲基纖維素和/或其他纖維素類中的一種或一種以上，優(yōu)選交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮。
7.如權(quán)利要求I所述的右旋酮洛芬氨丁三醇雙層緩釋片，所述的雙層緩釋片，其特征在于所述的潤(rùn)滑劑可選用硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類、月桂醇硫酸鈉中的一種或一種以上，優(yōu)選硬脂酸鎂。
8.如權(quán)利要求I 8任一權(quán)利要求所述的右旋酮洛芬氨丁三醇雙層緩釋片，其特征在于按重量百分比計(jì)算，其組成為 速釋層右旋酮洛芬氨丁三醇10% 90% 稀釋劑0%~50% 崩解劑0% 30%粘合劑0%~10%潤(rùn)滑劑0%~5% 緩釋層右旋酮洛芬氨丁三醇10%~90% 稀釋劑0% 40% 緩釋材料0%~30% 粘合劑0%~10% 潤(rùn)滑劑0% 5%
9.如權(quán)利要求I 8任一權(quán)利要求所述的右旋酮洛芬氨丁三醇雙層緩釋片，其特征在于包含如下制備步驟 速釋顆粒制備稱取處方量的各組分分別過100目篩，然后將原料藥、稀釋劑、崩解劑混合均勻，以粘合劑制軟材，20目篩制濕顆粒，60°C鼓風(fēng)干燥，20目篩整粒，加入潤(rùn)滑劑混勻，得速釋層顆粒。
緩釋顆粒制備稱取處方量的各組分分別過100目篩，然后將原料藥、緩釋材料、稀釋齊U、混合均勻，以粘合劑制軟材，20目篩制濕顆粒，60°C鼓風(fēng)干燥，20目篩整粒，加入潤(rùn)滑劑混勻，得緩釋層顆粒。
壓片先輕壓速釋層顆粒成松散片，再加入緩釋層顆粒加壓成型，即得雙層片。
10.如權(quán)利要求I 8任一權(quán)利要求所述的右旋酮洛芬氨丁三醇雙層緩釋片，其特征在于，所述雙層緩釋片按照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2010版二部附錄XC第二法)的裝置，以蒸餾水(pH7)900mL為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，溫度為37°C，依法操作，，分別于O. 5、I.0,2. 0,4. 0,6. 0,8. O、12. Oh取樣，每次5mL,，以孔徑O. 45 μ m的微孔濾膜過濾，并及時(shí)在操作容器中補(bǔ)充同體積的上述溶劑；并配制成一定濃度，作為供試品溶液；另精密稱取右旋酮洛芬氨丁三醇對(duì)照品適量，用上述溶劑配制適宜濃度溶液，作為對(duì)照品溶液，照分光光度法，在260nm的波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸收度，分別計(jì)算出每片在不同時(shí)間的釋放量。本發(fā)明制備的緩釋片在30min累計(jì)釋放15 % 30 %，6h累積釋放60 % 75 %，12h累積釋放90 %以上。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種右旋酮洛芬氨丁三醇雙層緩釋片及其制備方法，其特征在于雙層緩釋片是由速釋層和緩釋層共同壓制成的雙層片。而所述緩釋層主要由右旋酮洛芬氨丁三醇、崩解劑、稀釋劑組成，粘合劑，潤(rùn)滑劑組成，所述緩釋層主要由右旋酮洛芬氨丁三醇、緩釋材料、稀釋劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑組成，其中右旋酮洛芬氨丁三醇的有效劑量為10mg～120mg，其速釋層和緩釋層含主藥量的比例為1∶(1～5)，還提供了所述的右旋酮洛芬氨丁三醇雙層緩釋片的制備方法與釋放度檢查方法，本發(fā)明的右旋酮洛芬氨丁三醇雙層緩釋片中速釋部分的釋放可較快地使藥物達(dá)到有效血藥濃度，緩釋部分緩緩釋放，發(fā)揮維持平穩(wěn)、均勻的有效血藥濃度。從而達(dá)到減少服藥次數(shù)，增加患者順應(yīng)性且療效穩(wěn)定、毒副作用小的效果。
文檔編號(hào)A61K47/36GK102813638SQ20111015005
公開日2012年12月12日 申請(qǐng)日期2011年6月7日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月7日
發(fā)明者黃勇, 王永林, 鄭林, 蘭燕宇, 李勇軍, 石凌云, 何峰, 張治蓉, 陳慧 申請(qǐng)人:貴陽醫(yī)學(xué)院